توسط Cocer Peptides 
18 روز پیش
تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.
محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.
مروری بر آگونیست های سه گانه
در سالهای اخیر، با تعمیق تحقیقات در زمینه پاتوژنز بیماریهای متابولیک، توسعه داروهای آگونیست چند هدف که گیرندههای هورمونی متعدد را هدف قرار میدهند، به موضوعی داغ تبدیل شده است. GLP-3 آگونیست سه گانه جدیدی از گیرنده های پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP)، پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) و گلوکاگون (GC) است.
(1) مبنای فیزیولوژیکی عملکردهای گیرنده هورمون
گیرنده GIP: GIP یک هورمون ترشح کننده انسولین روده ای است که توسط سلول های K در روده کوچک ترشح می شود و به سرعت بعد از غذا ترشح می شود. پس از اتصال به گیرنده GIP، GIP ترشح انسولین را تحریک می کند و این اثر تحریکی وابسته به گلوکز است، به این معنی که با افزایش سطح گلوکز خون، GIP اثر ترشح انسولین خود را افزایش می دهد و به حفظ سطح گلوکز خون پایدار کمک می کند. علاوه بر این، GIP در تنظیم متابولیسم لیپیدها شرکت می کند و بر تمایز سلول های چربی و تجمع چربی تأثیر می گذارد.
شکل 1. درمان RETA یا SEMA وزن بدن را کاهش می دهد و گلوکز خون ناشتا را بهبود می بخشد. a درصد تغییرات وزن بدن نسبت به سطح پایه گزارش شده است. ب، وزن بافت چربی سفید اپیدیدیم در نقطه پایانی اندازه گیری شد. c گلوکز خون ناشتا در ابتدا و در طول مطالعه در مقاطع زمانی مشخص شده تا نقطه پایان اندازه گیری شد. d پیوند تومور یا 'گرفتن تومور' گزارش شده است.
گیرنده GLP-1: GLP-1 توسط سلول های L روده ترشح می شود و همچنین دارای اثر انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز است، سنتز و آزادسازی انسولین را افزایش می دهد، ترشح گلوکاگون را مهار می کند و برون ده گلوکز کبدی را کاهش می دهد. GLP-1 همچنین تخلیه معده را به تاخیر می اندازد، سیری را افزایش می دهد و در نتیجه مصرف غذا را کاهش می دهد. دارای اثرات محافظتی و تکثیری بر روی سلول های بتای پانکراس است و به حفظ عملکرد پانکراس کمک می کند.
3. گیرنده GC:
پس از اتصال به گیرنده GC، گلوکاگون در درجه اول با ترویج گلیکوژنولیز و گلوکونئوژنز بر روی کبد عمل می کند و در نتیجه سطح گلوکز خون را افزایش می دهد. در متابولیسم لیپید، لیپولیز را افزایش می دهد، آزادسازی و اکسیداسیون اسیدهای چرب را برای انرژی افزایش می دهد. در شرایط فیزیولوژیکی طبیعی، ترشح گلوکاگون زمانی که سطح گلوکز خون برای حفظ تعادل گلوکز افزایش مییابد، مهار میشود.
(2) مزایای عمل آگونیست سه گانه
به عنوان یک آگونیست سه گانه، GLP-3 می تواند به طور همزمان این سه گیرنده را فعال کند و اثرات هم افزایی را اعمال کند. با فعال کردن گیرندههای GIP و GLP-1، ترشح انسولین وابسته به گلوکز را افزایش میدهد و به طور موثرتری سطح گلوکز خون را کاهش میدهد. افزایش سیری و تاخیر در تخلیه معده ناشی از فعالسازی گیرنده GLP-1، همراه با لیپولیز که توسط فعالسازی گیرنده GC ترویج میشود، مجموعاً به مدیریت وزن کمک میکند. این مکانیسم عمل چند هدفه تنظیم جامع تری از فرآیندهای پاتوفیزیولوژیکی مختلف مرتبط با بیماری های متابولیک را فراهم می کند.
مکانیسم اثر GLP-3 در بیماری های متابولیک
بیماریهای متابولیک دستهای از شرایط ناشی از اختلال در فرآیندهای متابولیک در بدن هستند، از جمله بیماریهای رایج مانند متابولیسم، چاقی و بیماری کبد چرب غیر الکلی. GLP-3 اثرات خود را بر روی این بیماری های متابولیک از طریق خواص آگونیست سه گانه منحصر به فرد خود اعمال می کند.
(1) مکانیسم عمل در دیابت
تنظیم گلوکز: GLP-3 گیرنده های GIP و GLP-1 را فعال می کند و ترشح انسولین وابسته به گلوکز را افزایش می دهد. هنگامی که سطح گلوکز خون افزایش می یابد، سلول های بتای پانکراس را به طور موثرتری برای ترشح انسولین تحریک می کند و جذب و استفاده گلوکز را افزایش می دهد و در نتیجه سطح گلوکز خون را کاهش می دهد. با مهار ترشح گلوکاگون و کاهش برون ده گلوکز کبدی، سطح گلوکز خون را بیشتر تثبیت می کند. در آزمایشات بالینی شامل بیماران مبتلا به متابولیسم نوع 2، درمان GLP-3 منجر به کاهش قابل توجهی در سطح گلوکز خون ناشتا و پس از غذا شد.
محافظت از سلول های بتای پانکراس: فعال شدن گیرنده GLP-1 نه تنها باعث افزایش ترشح انسولین می شود، بلکه دارای اثر محافظتی و تکثیری بر روی سلول های بتای پانکراس است. GLP-3 ممکن است با فعال کردن مداوم گیرنده GLP-1، کاهش سرعت آپوپتوز سلول های بتا، افزایش تعداد و عملکرد آنها، در نتیجه بهبود ظرفیت ترشح انسولین و حفظ سطح قند خون در درازمدت پایدار، به این مهم دست یابد.
(2) مکانیسم عمل در چاقی
تنظیم انرژی دریافتی: GLP-3 گیرنده های GLP-1 را فعال می کند، تخلیه معده را به تاخیر می اندازد، زمان ماندگاری غذا در معده را طولانی می کند، سیری را افزایش می دهد و مصرف غذا را کاهش می دهد. این می تواند بر روی سیستم عصبی مرکزی برای تنظیم انتقال دهنده های عصبی مرتبط با اشتها، مانند مهار آزاد شدن اورکسین، کاهش بیشتر اشتها، و در نتیجه کنترل دریافت انرژی عمل کند.
افزایش مصرف انرژی: فعال شدن گیرنده GC باعث افزایش لیپولیز، افزایش آزادسازی و اکسیداسیون اسیدهای چرب برای تولید انرژی می شود. اکسیداسیون اسیدهای چرب انرژی را برای بدن تامین می کند، ذخیره چربی را کاهش می دهد و به کاهش وزن کمک می کند. فعال شدن گیرنده GIP همچنین در تنظیم متابولیسم انرژی شرکت می کند و باعث افزایش مصرف انرژی می شود.
شکل 2 درمان RETA وزن بدن و چاقی را کاهش می دهد، گلوکز خون ناشتا را بهبود می بخشد. a درصد تغییرات وزن بدن نسبت به سطح پایه گزارش شده است. b بافت چربی سفید اپیدیدیم در نقطه پایانی وزن شد و به وزن کل بدن نرمال شد. c گلوکز خون ناشتا در ابتدا و در طول مطالعه در مقاطع زمانی مشخص شده تا نقطه پایان اندازه گیری شد.
(3) مکانیسم اثر در بیماری کبد چرب غیر الکلی
بهبود متابولیسم لیپید کبدی: GLP-3 گیرنده GC را فعال میکند و باعث تجزیه و اکسیداسیون بتا چربی در کبد میشود و در نتیجه تجمع چربی در کبد را کاهش میدهد. فعالسازی گیرندههای GIP و GLP-1 ممکن است بیان ژنهای مرتبط با متابولیسم لیپید را در کبد تنظیم کند، بیان ناقلهای اسیدهای چرب و اکسیدازهای اسیدهای چرب را تنظیم کند، در نتیجه جذب اسیدهای چرب و اکسیداسیون را افزایش دهد و متابولیسم لیپید کبدی را بیشتر بهبود بخشد.
افزایش حساسیت به انسولین: در حالی که تنظیم گلوکز را بهبود می بخشد و ترشح انسولین را افزایش می دهد، GLP-3 می تواند حساسیت کبدی به انسولین را با فعال کردن گیرنده های GLP-1 افزایش دهد. افزایش حساسیت به انسولین پاسخ کبد به انسولین را افزایش میدهد، برون ده گلوکز کبدی را بهتر مهار میکند، سنتز اسیدهای چرب جدید را کاهش میدهد و در نتیجه استئاتوز کبدی را کاهش میدهد.
کاربردها و اثرات GLP-3 در بیماری های متابولیک
(1) کاربردها در دیابت
اثرات کنترل lycemic: GLP-3 اثرات کنترل قند خون قابل توجهی را در بیماران مبتلا به متابولیسم نوع 2 نشان می دهد. بر اساس داده ها، بیماران تحت درمان با GLP-3 کاهش قابل توجهی در سطح هموگلوبین A1c (HbA1c) نشان دادند. در یک کارآزمایی تصادفیسازی و کنترلشده شامل 353 بیمار مبتلا به متابولیسم نوع 2، سطح HbA1c در گروه درمان GLP-3 1.64 درصد نسبت به پایه کاهش یافت، در حالی که هیچ تغییر قابلتوجهی در گروه دارونما مشاهده نشد.
مقایسه با سایر داروها: در مقایسه با داروهای سنتی ضد دیابت مانند متفورمین یا آگونیست های گیرنده GLP-1، GLP-3 اثرات کنترل قند خون برتر را نشان می دهد.
(2) کاربرد در چاقی
اثرات کاهش وزن: GLP-3 اثربخشی قابل توجهی را در درمان چاقی نشان می دهد. در کارآزماییهای بالینی که بیماران چاق بزرگسال را هدف قرار داده بودند، کاهش وزن قابل توجهی پس از 48 هفته درمان با دوزهای مختلف GLP-3 مشاهده شد. در یک کارآزمایی، بیمارانی که با دوز 12 میلی گرمی GLP-3 تحت درمان قرار گرفتند، میانگین کاهش وزن 24.2 درصدی را پس از 48 هفته تجربه کردند، در حالی که این میزان در گروه دارونما تنها 2.1 درصد بود. علاوه بر این، 83 درصد از شرکت کنندگان در گروه با دوز بالا، 15 درصد یا بیشتر کاهش وزن داشتند که بسیار بیشتر از نرخ 2 درصدی در گروه دارونما بود.
اثرات طولانی مدت: GLP-3 اثرات کاهش وزن را به خوبی در طول دوره درمان حفظ می کند. این نشان می دهد که استفاده طولانی مدت ممکن است به حفظ وزن ثابت و جلوگیری از افزایش مجدد وزن کمک کند، که برای مدیریت طولانی مدت چاقی مفید است.
(3) کاربرد در بیماری کبد چرب غیر الکلی
کاهش چربی کبد: در بیماران مبتلا به بیماری کبد چرب مرتبط با اختلال متابولیک و محتوای چربی کبد ≥10٪، درمان GLP-3 منجر به کاهش قابل توجهی در محتوای چربی کبد شد. در یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما، در هفته 24، میزان چربی کبد در گروههای 8 میلیگرم و 12 میلیگرم به ترتیب 81.4 درصد و 82.4 درصد از سطح پایه کاهش یافت، در حالی که گروه دارونما تنها 0.3 درصد افزایش یافت.
مزایا و پتانسیل آگونیست سه گانه
GLP-3 به طور جامع مسیرهای پاتوفیزیولوژیک متعدد بیماری های متابولیک را با فعال کردن گیرنده های GIP، GLP-1 و GC به طور همزمان تنظیم می کند. از کنترل قند خون، مدیریت وزن گرفته تا بهبود متابولیسم لیپید کبدی، این مکانیسم عمل چند هدفمند از نظر تئوری اصلاح جامع تری از اختلالات متابولیک را در مقایسه با داروهای تک هدف ارائه می دهد و پتانسیل را برای رسیدگی به علت پیچیده بیماری های متابولیک نشان می دهد. داده های کارآزمایی بالینی موجود نشان می دهد که GLP-3 به اثرات قابل توجهی در درمان بیماری های متابولیک مانند متابولیسم، چاقی و بیماری کبد چرب غیر الکلی دست یافته است.
نتیجه گیری
به عنوان یک آگونیست سه گانه جدید، GLP-3 نویدبخش درمان بیماری های متابولیک است.
منابع
[1] Allard C، Cota D، Quarta C. فارماکوتراپی های پلی آگونیست برای بیماری های متابولیک: امیدها و چالش های جدید [J]. Drugs, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M، Misra S. مروری بر یک داروی تحقیقاتی GLP-3، یک عامل آگونیست سه گانه جدید برای درمان چاقی [J]. مجله اروپایی فارماکولوژی بالینی، 2024،80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC، Pajimna JT، Milan MD، و همکاران. 7792 اثربخشی GLP-3 برای کاهش وزن و اثرات متابولیک قلبی آن در میان بزرگسالان: مروری سیستماتیک و متاآنالیز [J]. مجله انجمن غدد درون ریز، 2024، 8 (ضمیمه_1): bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM، Kaplan LM، Frías JP، و همکاران. آگونیست گیرنده سه گانه هورمونی GLP-3 برای چاقی - آزمایش فاز 2 [J]. مجله پزشکی نیوانگلند، 2023،389 (6): 514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. آیا GLP-3 (LY3437943)، آگونیست گیرنده های GLP-1، GIP و گلوکاگون گامی رو به جلو در درمان متابولیسم و چاقی است؟[J]. نظر متخصص در مورد داروهای تحقیقاتی، 2023،32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
محصول فقط برای استفاده تحقیقاتی موجود است:
