Door Cocer Peptides 
18 dagen geleden
ALLE ARTIKELEN EN PRODUCTINFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND VOOR DE VERSPREIDING VAN INFORMATIE EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.
De op deze website aangeboden producten zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro onderzoek. In vitro onderzoek (Latijn: *in glas*, wat in glaswerk betekent) vindt plaats buiten het menselijk lichaam. Deze producten zijn geen farmaceutische producten, zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en mogen niet worden gebruikt om een medische aandoening, ziekte of kwaal te voorkomen, behandelen of genezen. Het is bij wet ten strengste verboden om deze producten in welke vorm dan ook in het menselijk of dierlijk lichaam te introduceren.
Overzicht van drievoudige agonisten
Met de verdieping van het onderzoek naar de pathogenese van stofwisselingsziekten is de afgelopen jaren de ontwikkeling van multi-target agonistmedicijnen die zich richten op meerdere hormoonreceptoren een hot topic geworden. GLP-3 is een nieuwe drievoudige agonist van de glucose-afhankelijke insulinetropische polypeptide (GIP), glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1) en glucagon (GC)-receptoren.
(1) Fysiologische basis van hormoonreceptorfuncties
GIP-receptor: GIP is een intestinaal insuline-afscheidend hormoon dat wordt uitgescheiden door K-cellen in de dunne darm en snel vrijkomt na de maaltijd. Door binding aan de GIP-receptor stimuleert GIP de insulinesecretie, en dit stimulerende effect is glucose-afhankelijk, wat betekent dat naarmate de bloedglucosewaarden stijgen, GIP het insuline-uitscheidende effect versterkt, waardoor stabiele bloedglucosewaarden worden gehandhaafd. Bovendien neemt GIP deel aan de regulatie van het lipidenmetabolisme, waardoor de differentiatie van adipocyten en de accumulatie van lipiden worden beïnvloed.
Fig. 1. Behandeling met RETA of SEMA vermindert het lichaamsgewicht en verbetert de nuchtere bloedglucose.a Percentage veranderingen in lichaamsgewicht ten opzichte van de uitgangswaarde worden gerapporteerd. b Het gewicht van het epididymale witte vetweefsel werd op het eindpunt gekwantificeerd. c De nuchtere bloedglucose werd gekwantificeerd bij aanvang en gedurende het hele onderzoek op aangegeven tijdstippen tot aan het eindpunt. d Er wordt melding gemaakt van tumortransplantatie of 'tumoropname'.
GLP-1-receptor: GLP-1 wordt uitgescheiden door L-cellen in de darmen en heeft ook een glucose-afhankelijk insulinetroop effect, waardoor de synthese en afgifte van insuline wordt verbeterd, de secretie van glucagon wordt geremd en de glucoseproductie in de lever wordt verminderd. GLP-1 vertraagt ook de maaglediging, verhoogt het verzadigingsgevoel en vermindert daardoor de voedselinname. Het heeft beschermende en proliferatieve effecten op de bètacellen van de pancreas, waardoor de pancreasfunctie behouden blijft.
3. GC-receptor:
Na binding aan de GC-receptor werkt glucagon voornamelijk op de lever door de glycogenolyse en gluconeogenese te bevorderen, waardoor de bloedsuikerspiegel stijgt. Bij het lipidenmetabolisme bevordert het de lipolyse, waardoor de afgifte en oxidatie van vetzuren voor energie toeneemt. Onder normale fysiologische omstandigheden wordt de glucagonsecretie geremd wanneer de bloedsuikerspiegel stijgt om de glucosebalans te handhaven.
(2) Voordelen van drievoudige agonistische actie
Als drievoudige agonist kan GLP-3 deze drie receptoren tegelijkertijd activeren, waardoor synergetische effecten worden uitgeoefend. Door GIP- en GLP-1-receptoren te activeren, verbetert het de glucose-afhankelijke insulinesecretie, waardoor de bloedsuikerspiegel effectiever wordt verlaagd. De verhoogde verzadiging en vertraagde maaglediging veroorzaakt door activering van de GLP-1-receptor, samen met de lipolyse die wordt bevorderd door activering van de GC-receptor, dragen gezamenlijk bij aan gewichtsbeheersing. Dit multigerichte werkingsmechanisme zorgt voor een uitgebreidere regulatie van verschillende pathofysiologische processen die verband houden met stofwisselingsziekten.
Werkingsmechanisme van GLP-3 bij stofwisselingsziekten
Metabolische ziekten zijn een klasse van aandoeningen die worden veroorzaakt door verstoringen van metabolische processen in het lichaam, waaronder veel voorkomende aandoeningen zoals metabolisme, zwaarlijvigheid en niet-alcoholische leververvetting. GLP-3 oefent zijn effecten uit op deze stofwisselingsziekten via zijn unieke drievoudige agonistische eigenschappen.
(1) Werkingsmechanisme bij diabetes
Glucoseregulatie: GLP-3 activeert GIP- en GLP-1-receptoren, waardoor de glucose-afhankelijke insulinesecretie wordt verbeterd. Wanneer de bloedsuikerspiegel stijgt, worden de bètacellen van de alvleesklier effectiever gestimuleerd om insuline af te scheiden, waardoor de opname en het gebruik van glucose wordt bevorderd, waardoor de bloedsuikerspiegel wordt verlaagd. Door de glucagonsecretie te remmen en de glucoseproductie in de lever te verminderen, stabiliseert het de bloedsuikerspiegel verder. In klinische onderzoeken met patiënten met type 2-metabolisme resulteerde behandeling met GLP-3 in significante verlagingen van zowel nuchtere als postprandiale bloedglucosewaarden.
Bescherming van bètacellen van de pancreas: Activering van de GLP-1-receptor bevordert niet alleen de insulinesecretie, maar heeft ook een beschermend en proliferatief effect op bètacellen van de pancreas. GLP-3 kan dit bereiken door de GLP-1-receptor continu te activeren, de apoptose van bètacellen te vertragen, hun aantal en functie te vergroten, waardoor de insulinesecretiecapaciteit wordt verbeterd en stabiele bloedglucosewaarden op de lange termijn worden gehandhaafd.
(2) Werkingsmechanisme bij obesitas
Regulering van de energie-inname: GLP-3 activeert GLP-1-receptoren, vertraagt de maaglediging, verlengt de retentietijd van voedsel in de maag, verhoogt de verzadiging en vermindert de voedselinname. Het kan inwerken op het centrale zenuwstelsel om eetlustgerelateerde neurotransmitters te reguleren, zoals het remmen van de afgifte van orexine, het verder verminderen van de eetlust en daardoor het beheersen van de energie-inname.
Verhoogd energieverbruik: Activering van de GC-receptor bevordert de lipolyse, waardoor de afgifte en oxidatie van vetzuren voor energieproductie toeneemt. De oxidatie van vetzuren levert energie aan het lichaam, vermindert de vetopslag en helpt bij het afvallen. Activering van de GIP-receptor neemt ook deel aan de regulering van het energiemetabolisme, waardoor het energieverbruik toeneemt.
Figuur 2 RETA-behandeling vermindert het lichaamsgewicht en de vetmassa, verbetert de nuchtere bloedglucose. a Percentage veranderingen in lichaamsgewicht ten opzichte van de uitgangswaarde worden gerapporteerd. b Epididymaal wit vetweefsel werd op het eindpunt gewogen en genormaliseerd naar het totale lichaamsgewicht. c De nuchtere bloedglucose werd gekwantificeerd bij aanvang en gedurende het hele onderzoek op aangegeven tijdstippen tot aan het eindpunt.
(3) Werkingsmechanisme bij niet-alcoholische leververvetting
Verbeterd vetmetabolisme in de lever: GLP-3 activeert de GC-receptor en bevordert de afbraak en β-oxidatie van vet in de lever, waardoor de vetophoping in de lever wordt verminderd. Activering van de GIP- en GLP-1-receptoren kan de expressie reguleren van genen die verband houden met het lipidenmetabolisme in de lever, waardoor de expressie van vetzuurtransporters en vetzuuroxidasen wordt verhoogd, waardoor de opname en oxidatie van vetzuren wordt bevorderd en het lipidenmetabolisme in de lever verder wordt verbeterd.
Verbeterde insulinegevoeligheid: Terwijl GLP-3 de glucoseregulatie verbetert en de insulinesecretie verhoogt, kan GLP-3 de insulinegevoeligheid in de lever verbeteren door GLP-1-receptoren te activeren. Verbeterde insulinegevoeligheid verbetert de reactie van de lever op insuline, waardoor de glucoseproductie in de lever beter wordt geremd, de de novo vetzuursynthese wordt verminderd en daardoor hepatische steatose wordt verlicht.
Toepassingen en effecten van GLP-3 bij stofwisselingsziekten
(1) Toepassingen bij diabetes
Lycemische controle-effecten: GLP-3 vertoont significante glykemische controle-effecten bij patiënten met type 2-metabolisme. Volgens gegevens vertoonden patiënten behandeld met GLP-3 een significante verlaging van de hemoglobine A1c (HbA1c) niveaus. In een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek met 353 patiënten met type 2-metabolisme daalden de HbA1c-waarden in de GLP-3-behandelingsgroep met 1,64% ten opzichte van de uitgangswaarde, terwijl er geen significante verandering was in de placebogroep.
Vergelijking met andere geneesmiddelen: Vergeleken met traditionele antidiabetica zoals metformine of GLP-1-receptoragonisten, vertoont GLP-3 superieure bloedglucoseregulatie-effecten.
(2) Toepassing bij obesitas
Effecten op gewichtsverlies: GLP-3 vertoont een significante werkzaamheid bij de behandeling van obesitas. In klinische onderzoeken gericht op volwassen zwaarlijvige patiënten werd significant gewichtsverlies waargenomen na 48 weken behandeling met verschillende doses GLP-3. In één onderzoek ervoeren patiënten die werden behandeld met een dosis van 12 mg GLP-3 na 48 weken een gemiddeld gewichtsverlies van 24,2%, vergeleken met slechts 2,1% in de placebogroep. Bovendien bereikte 83% van de deelnemers in de groep met de hoge dosis een gewichtsverlies van 15% of meer, wat veel hoger was dan het percentage van 2% in de placebogroep.
Langetermijneffecten: GLP-3 handhaaft de gewichtsverlieseffecten goed gedurende de behandelingsperiode. Dit suggereert dat langdurig gebruik kan helpen een stabiel gewicht te behouden en gewichtstoename te voorkomen, wat gunstig is voor de langetermijnbeheersing van obesitas.
(3) Toepassing bij niet-alcoholische leververvetting
Vermindering van levervet: Bij patiënten met metabole dysfunctie-geassocieerde leververvetting en een levervetgehalte van ≥10% resulteerde behandeling met GLP-3 in een significante vermindering van het levervetgehalte. In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie daalde het levervetgehalte na 24 weken met 81,4% en 82,4% ten opzichte van de uitgangswaarde in respectievelijk de dosisgroepen van 8 mg en 12 mg, terwijl de placebogroep met slechts 0,3% toenam.
Voordelen en potentieel van de drievoudige agonist
GLP-3 reguleert op uitgebreide wijze meerdere pathofysiologische routes van metabolische ziekten door gelijktijdig GIP-, GLP-1- en GC-receptoren te activeren. Van de controle van de bloedglucose, gewichtsbeheersing tot een verbeterd vetmetabolisme in de lever: dit multi-gerichte werkingsmechanisme biedt theoretisch een uitgebreidere correctie van metabolische stoornissen vergeleken met geneesmiddelen met één doel, wat het potentieel aantoont om de complexe etiologie van metabolische ziekten aan te pakken. Uit bestaande gegevens uit klinische onderzoeken blijkt dat GLP-3 significante effecten heeft bereikt bij de behandeling van stofwisselingsziekten zoals metabolisme, obesitas en niet-alcoholische leververvetting.
Conclusie
Als nieuwe drievoudige agonist is GLP-3 veelbelovend voor de behandeling van stofwisselingsziekten.
Bronnen
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poly-agonistische farmacotherapieën voor stofwisselingsziekten: hoop en nieuwe uitdagingen [J]. Geneesmiddelen, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Een overzicht van een onderzoeksgeneesmiddel GLP-3, een nieuw drievoudig agonistmiddel voor de behandeling van obesitas [J]. Europees tijdschrift voor klinische farmacologie, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Werkzaamheid van GLP-3 voor gewichtsvermindering en de cardiometabolische effecten ervan bij volwassenen: een systematische review en meta-analyse [J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Drievoudige hormoonreceptoragonist GLP-3 voor obesitas - een fase 2-onderzoek[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. Is GLP-3 (LY3437943), een GLP-1-, GIP- en glucagonreceptoragonist een stap voorwaarts in de behandeling van metabolisme en obesitas? [J]. Deskundig advies over onderzoeksgeneesmiddelen, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Product alleen beschikbaar voor onderzoeksgebruik:
