Από την Cocer Peptides 
πριν από 18 ημέρες
ΟΛΑ ΤΑ ΑΡΘΡΑ ΚΑΙ ΟΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ ΠΟΥ ΠΑΡΕΧΟΝΤΑΙ ΣΕ ΑΥΤΗ ΤΗΝ ΙΣΤΟΣΕΛΙΔΑ ΕΙΝΑΙ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΑ ΓΙΑ ΔΙΑΔΟΣΗ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΩΝ ΚΑΙ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΥΣ ΣΚΟΠΟΥΣ.
Τα προϊόντα που παρέχονται σε αυτόν τον ιστότοπο προορίζονται αποκλειστικά για έρευνα in vitro. Έρευνα in vitro (λατινικά: *in glass*, που σημαίνει σε γυάλινα σκεύη) διεξάγεται έξω από το ανθρώπινο σώμα. Αυτά τα προϊόντα δεν είναι φαρμακευτικά προϊόντα, δεν έχουν εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για την πρόληψη, τη θεραπεία ή τη θεραπεία οποιασδήποτε ιατρικής πάθησης, ασθένειας ή πάθησης. Απαγορεύεται αυστηρά από το νόμο η εισαγωγή αυτών των προϊόντων στο σώμα του ανθρώπου ή του ζώου σε οποιαδήποτε μορφή.
Επισκόπηση Τριπλών Αγωνιστών
Τα τελευταία χρόνια, με την εμβάθυνση της έρευνας για την παθογένεια των μεταβολικών ασθενειών, η ανάπτυξη αγωνιστικών φαρμάκων πολλαπλών στόχων που στοχεύουν πολλαπλούς ορμονικούς υποδοχείς έχει γίνει ένα καυτό θέμα. Το GLP-3 είναι ένας νέος τριπλός αγωνιστής των υποδοχέων του εξαρτώμενου από τη γλυκόζη ινσουλινοτροπικού πολυπεπτιδίου (GIP), του πεπτιδίου-1 (GLP-1) και του γλυκαγόνου (GC).
(1) Φυσιολογική Βάση Λειτουργιών Ορμονικών Υποδοχέων
Υποδοχέας GIP: Η GIP είναι μια εντερική ορμόνη που εκκρίνει την ινσουλίνη που εκκρίνεται από κύτταρα Κ στο λεπτό έντερο και απελευθερώνεται γρήγορα μετά τα γεύματα. Κατά τη σύνδεση με τον υποδοχέα GIP, το GIP διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και αυτό το διεγερτικό αποτέλεσμα εξαρτάται από τη γλυκόζη, που σημαίνει ότι καθώς αυξάνονται τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, το GIP ενισχύει την έκκριση ινσουλίνης, βοηθώντας στη διατήρηση σταθερών επιπέδων γλυκόζης στο αίμα. Επιπλέον, η GIP συμμετέχει στη ρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδίων, επηρεάζοντας τη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων και τη συσσώρευση λιπιδίων.
Εικ. 1. Η θεραπεία με RETA ή SEMA μειώνει το σωματικό βάρος και βελτιώνει τη γλυκόζη αίματος νηστείας.a Αναφέρονται ποσοστιαίες αλλαγές στο σωματικό βάρος από την αρχική τιμή. β, το βάρος του λευκού λιπώδους ιστού της επιδιδυμίου προσδιορίστηκε ποσοτικά στο τελικό σημείο. γ Η γλυκόζη αίματος νηστείας μετρήθηκε ποσοτικά στην έναρξη και σε όλη τη μελέτη σε υποδεικνυόμενα χρονικά σημεία μέχρι το τελικό σημείο. δ Αναφέρεται εμφύτευση όγκου ή 'αποδοχή όγκου'.
Υποδοχέας GLP-1: Το GLP-1 εκκρίνεται από τα κύτταρα L του εντέρου και έχει επίσης ινσουλινοτροπικό αποτέλεσμα εξαρτώμενο από τη γλυκόζη, ενισχύοντας τη σύνθεση και απελευθέρωση ινσουλίνης, αναστέλλοντας την έκκριση γλυκαγόνης και μειώνοντας την ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Το GLP-1 καθυστερεί επίσης τη γαστρική κένωση, αυξάνει τον κορεσμό και ως εκ τούτου μειώνει την πρόσληψη τροφής. Έχει προστατευτική και πολλαπλασιαστική δράση στα βήτα κύτταρα του παγκρέατος, συμβάλλοντας στη διατήρηση της παγκρεατικής λειτουργίας.
3. Υποδοχέας GC:
Μετά τη σύνδεση με τον υποδοχέα GC, η γλυκαγόνη δρα κυρίως στο ήπαρ προάγοντας τη γλυκογονόλυση και τη γλυκονεογένεση, αυξάνοντας έτσι τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Στον μεταβολισμό των λιπιδίων, προάγει τη λιπόλυση, αυξάνοντας την απελευθέρωση και την οξείδωση των λιπαρών οξέων για ενέργεια. Υπό κανονικές φυσιολογικές συνθήκες, η έκκριση γλυκαγόνης αναστέλλεται όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα αυξάνονται για να διατηρηθεί η ισορροπία της γλυκόζης.
(2) Πλεονεκτήματα της Δράσης Τριπλού Αγωνιστή
Ως τριπλός αγωνιστής, το GLP-3 μπορεί να ενεργοποιήσει ταυτόχρονα αυτούς τους τρεις υποδοχείς, ασκώντας συνεργιστικά αποτελέσματα. Ενεργοποιώντας τους υποδοχείς GIP και GLP-1, ενισχύει την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης, μειώνοντας πιο αποτελεσματικά τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Ο αυξημένος κορεσμός και η καθυστερημένη γαστρική κένωση που προκαλείται από την ενεργοποίηση του υποδοχέα GLP-1, μαζί με τη λιπόλυση που προωθείται από την ενεργοποίηση του υποδοχέα GC, συμβάλλουν συλλογικά στη διαχείριση του βάρους. Αυτός ο μηχανισμός δράσης πολλαπλών στόχων παρέχει μια πιο ολοκληρωμένη ρύθμιση διαφόρων παθοφυσιολογικών διεργασιών που σχετίζονται με μεταβολικές ασθένειες.
Μηχανισμός Δράσης του GLP-3 σε Μεταβολικά Νοσήματα
Οι μεταβολικές ασθένειες είναι μια κατηγορία καταστάσεων που προκαλούνται από διαταραχές στις μεταβολικές διεργασίες στο σώμα, συμπεριλαμβανομένων κοινών καταστάσεων όπως ο μεταβολισμός, η παχυσαρκία και η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος. Το GLP-3 ασκεί τις επιδράσεις του σε αυτές τις μεταβολικές ασθένειες μέσω των μοναδικών τριπλών αγωνιστικών ιδιοτήτων του.
(1) Μηχανισμός Δράσης στον Διαβήτη
Ρύθμιση γλυκόζης: Το GLP-3 ενεργοποιεί τους υποδοχείς GIP και GLP-1, ενισχύοντας την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης. Όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα αυξάνονται, διεγείρει πιο αποτελεσματικά τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος να εκκρίνουν ινσουλίνη, προάγοντας την πρόσληψη και τη χρήση της γλυκόζης, μειώνοντας έτσι τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Αναστέλλοντας την έκκριση γλυκαγόνης και μειώνοντας την ηπατική παραγωγή γλυκόζης, σταθεροποιεί περαιτέρω τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Σε κλινικές δοκιμές που αφορούσαν ασθενείς με μεταβολισμό τύπου 2, η θεραπεία με GLP-3 οδήγησε σε σημαντικές μειώσεις στα επίπεδα γλυκόζης αίματος τόσο νηστείας όσο και μεταγευματικά.
Προστασία των παγκρεατικών βήτα κυττάρων: Η ενεργοποίηση του υποδοχέα GLP-1 όχι μόνο προάγει την έκκριση ινσουλίνης αλλά έχει επίσης προστατευτική και πολλαπλασιαστική δράση στα βήτα κύτταρα του παγκρέατος. Το GLP-3 μπορεί να το επιτύχει ενεργοποιώντας συνεχώς τον υποδοχέα GLP-1, επιβραδύνοντας την απόπτωση των βήτα κυττάρων, αυξάνοντας τον αριθμό και τη λειτουργία τους, βελτιώνοντας έτσι την ικανότητα έκκρισης ινσουλίνης και διατηρώντας σταθερά τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα μακροπρόθεσμα.
(2) Μηχανισμός δράσης στην παχυσαρκία
Ρύθμιση της ενεργειακής πρόσληψης: Το GLP-3 ενεργοποιεί τους υποδοχείς GLP-1, καθυστερώντας την γαστρική κένωση, παρατείνοντας το χρόνο κατακράτησης της τροφής στο στομάχι, αυξάνοντας τον κορεσμό και μειώνοντας την πρόσληψη τροφής. Μπορεί να δράσει στο κεντρικό νευρικό σύστημα για να ρυθμίσει τους νευροδιαβιβαστές που σχετίζονται με την όρεξη, όπως η αναστολή της απελευθέρωσης ορεξίνης, η περαιτέρω μείωση της όρεξης και ως εκ τούτου ο έλεγχος της πρόσληψης ενέργειας.
Αυξημένη ενεργειακή δαπάνη: Η ενεργοποίηση του υποδοχέα GC προάγει τη λιπόλυση, αυξάνοντας την απελευθέρωση και την οξείδωση των λιπαρών οξέων για παραγωγή ενέργειας. Η οξείδωση των λιπαρών οξέων παρέχει ενέργεια στο σώμα, μειώνει την αποθήκευση λίπους και βοηθά στην απώλεια βάρους. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα GIP συμμετέχει επίσης στη ρύθμιση του ενεργειακού μεταβολισμού, αυξάνοντας την ενεργειακή δαπάνη.
Εικόνα 2 Η θεραπεία RETA μειώνει το σωματικό βάρος και το λίπος, βελτιώνει τη γλυκόζη αίματος νηστείας. α Αναφέρονται ποσοστιαίες αλλαγές στο σωματικό βάρος από την αρχική τιμή. β Ο επιδιδυμικός λευκός λιπώδης ιστός ζυγίστηκε στο τελικό σημείο και κανονικοποιήθηκε στο συνολικό σωματικό βάρος. γ Η γλυκόζη αίματος νηστείας μετρήθηκε ποσοτικά στην έναρξη και σε όλη τη μελέτη σε υποδεικνυόμενα χρονικά σημεία μέχρι το τελικό σημείο.
(3) Μηχανισμός δράσης στη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος
Βελτιωμένος μεταβολισμός λιπιδίων στο ήπαρ: Το GLP-3 ενεργοποιεί τον υποδοχέα GC, προάγοντας τη διάσπαση και την β-οξείδωση του λίπους στο ήπαρ, μειώνοντας έτσι τη συσσώρευση λίπους στο ήπαρ. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων GIP και GLP-1 μπορεί να ρυθμίσει την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με το μεταβολισμό των λιπιδίων στο ήπαρ, ρυθμίζοντας προς τα πάνω την έκφραση μεταφορέων λιπαρών οξέων και οξειδασών λιπαρών οξέων, προάγοντας έτσι την πρόσληψη και οξείδωση λιπαρών οξέων και βελτιώνοντας περαιτέρω τον ηπατικό μεταβολισμό λιπιδίων.
Ενισχυμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη: Ενώ βελτιώνει τη ρύθμιση της γλυκόζης και αυξάνει την έκκριση ινσουλίνης, το GLP-3 μπορεί να ενισχύσει την ηπατική ευαισθησία στην ινσουλίνη ενεργοποιώντας τους υποδοχείς GLP-1. Η ενισχυμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη ενισχύει την ανταπόκριση του ήπατος στην ινσουλίνη, αναστέλλοντας καλύτερα την ηπατική παραγωγή γλυκόζης, μειώνοντας de novo τη σύνθεση λιπαρών οξέων και συνεπώς ανακουφίζοντας την ηπατική στεάτωση.
Εφαρμογές και Επιδράσεις του GLP-3 σε Μεταβολικά Νοσήματα
(1) Εφαρμογές στον Διαβήτη
Επιδράσεις λυκαιμικού ελέγχου: Το GLP-3 επιδεικνύει σημαντικές επιδράσεις γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με μεταβολισμό τύπου 2. Σύμφωνα με δεδομένα, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με GLP-3 εμφάνισαν σημαντική μείωση στα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης A1c (HbA1c). Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή στην οποία συμμετείχαν 353 ασθενείς με μεταβολισμό τύπου 2, τα επίπεδα HbA1c στην ομάδα θεραπείας με GLP-3 μειώθηκαν κατά 1,64% από την αρχική τιμή, ενώ δεν υπήρξε σημαντική αλλαγή στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Σύγκριση με άλλα φάρμακα: Σε σύγκριση με τα παραδοσιακά αντιδιαβητικά φάρμακα όπως η μετφορμίνη ή οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1, το GLP-3 επιδεικνύει ανώτερα αποτελέσματα ελέγχου της γλυκόζης του αίματος.
(2) Εφαρμογή στην παχυσαρκία
Επιδράσεις απώλειας βάρους: Το GLP-3 επιδεικνύει σημαντική αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της παχυσαρκίας. Σε κλινικές δοκιμές που στοχεύουν ενήλικες παχύσαρκους ασθενείς, παρατηρήθηκε σημαντική απώλεια βάρους μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας με διαφορετικές δόσεις GLP-3. Σε μια δοκιμή, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δόση 12 mg GLP-3 παρουσίασαν μέση απώλεια βάρους 24,2% μετά από 48 εβδομάδες, σε σύγκριση με μόνο 2,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Επιπλέον, το 83% των συμμετεχόντων στην ομάδα υψηλής δόσης πέτυχε απώλεια βάρους 15% ή περισσότερο, υπερβαίνοντας κατά πολύ το ποσοστό 2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Μακροπρόθεσμες επιδράσεις: Το GLP-3 διατηρεί καλά αποτελέσματα απώλειας βάρους καθ' όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Αυτό υποδηλώνει ότι η μακροχρόνια χρήση μπορεί να βοηθήσει στη διατήρηση σταθερού βάρους και στην πρόληψη της επανάκτησης βάρους, κάτι που είναι ευεργετικό για τη μακροπρόθεσμη διαχείριση της παχυσαρκίας.
(3) Εφαρμογή σε μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος
Μείωση ηπατικού λίπους: Σε ασθενείς με λιπώδη ηπατική νόσο που σχετίζεται με μεταβολική δυσλειτουργία και περιεκτικότητα σε ηπατικό λίπος ≥10%, η θεραπεία με GLP-3 οδήγησε σε σημαντική μείωση της περιεκτικότητας σε λίπος στο ήπαρ. Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, στις 24 εβδομάδες, η περιεκτικότητα σε ηπατικό λίπος μειώθηκε κατά 81,4% και 82,4% από την αρχική τιμή στις ομάδες δόσης 8 mg και 12 mg, αντίστοιχα, ενώ η ομάδα εικονικού φαρμάκου αυξήθηκε μόνο κατά 0,3%.
Πλεονεκτήματα και δυνατότητες του Τριπλού Αγωνιστή
Το GLP-3 ρυθμίζει συνολικά πολλαπλές παθοφυσιολογικές οδούς μεταβολικών ασθενειών ενεργοποιώντας ταυτόχρονα τους υποδοχείς GIP, GLP-1 και GC. Από τον έλεγχο της γλυκόζης στο αίμα, τη διαχείριση βάρους, έως τον βελτιωμένο ηπατικό μεταβολισμό των λιπιδίων, αυτός ο πολλαπλών στοχευόμενος μηχανισμός δράσης προσφέρει θεωρητικά μια πιο ολοκληρωμένη διόρθωση μεταβολικών διαταραχών σε σύγκριση με φάρμακα ενός στόχου, επιδεικνύοντας δυνατότητες αντιμετώπισης της πολύπλοκης αιτιολογίας μεταβολικών ασθενειών. Τα υπάρχοντα δεδομένα κλινικών δοκιμών δείχνουν ότι το GLP-3 έχει επιτύχει σημαντικά αποτελέσματα στη θεραπεία μεταβολικών ασθενειών όπως ο μεταβολισμός, η παχυσαρκία και η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος.
Σύναψη
Ως νέος τριπλός αγωνιστής, το GLP-3 υπόσχεται τη θεραπεία μεταβολικών ασθενειών.
Πηγές
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poly-Agonist Pharmacotherapies for Metabolic Diseases: Hopes and New Challenges[J]. Drugs, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Μια ανασκόπηση ενός ερευνητικού φαρμάκου GLP-3, ενός νέου παράγοντα τριπλού αγωνιστή για τη θεραπεία της παχυσαρκίας[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Αποτελεσματικότητα του GLP-3 για τη μείωση του βάρους και τα καρδιομεταβολικά του αποτελέσματα μεταξύ ενηλίκων: Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Αγωνιστής τριπλού ορμονικού υποδοχέα GLP-3 για την παχυσαρκία - Δοκιμή φάσης 2[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. Είναι το GLP-3 (LY3437943), ένας αγωνιστής υποδοχέα GLP-1, GIP και γλυκαγόνης ένα βήμα προς τα εμπρός στη θεραπεία του μεταβολισμού και της παχυσαρκίας;[J]. Expert Opinion On Investigational Drugs, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Προϊόν διαθέσιμο μόνο για ερευνητική χρήση:
