Av Cocer Peptides 
for 18 dager siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMASJON GITT PÅ DETTE NETTSTEDET ER KUN FOR INFORMASJONSSPREDNING OG UTDANNINGSFORMÅL.
Produktene som tilbys på denne nettsiden er utelukkende ment for in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glass*, som betyr i glass) utføres utenfor menneskekroppen. Disse produktene er ikke farmasøytiske produkter, er ikke godkjent av US Food and Drug Administration (FDA), og må ikke brukes til å forebygge, behandle eller kurere noen medisinsk tilstand, sykdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov å introdusere disse produktene i menneske- eller dyrekroppen i noen form.
Oversikt over trippelagonister
De siste årene, med utdypingen av forskningen på patogenesen av metabolske sykdommer, har utviklingen av multi-target agonist-medisiner rettet mot flere hormonreseptorer blitt et hett tema. GLP-3 er en ny trippel agonist av det glukoseavhengige insulinotropiske polypeptidet (GIP), glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og glukagon (GC) reseptorer.
(1) Fysiologisk grunnlag for hormonreseptorfunksjoner
GIP-reseptor: GIP er et intestinalt insulin-utskillende hormon som skilles ut av K-celler i tynntarmen, frigjøres raskt etter måltider. Ved binding til GIP-reseptoren stimulerer GIP insulinsekresjon, og denne stimulerende effekten er glukoseavhengig, noe som betyr at når blodsukkernivået øker, forsterker GIP dens insulinutskillende effekt, og bidrar til å opprettholde stabile blodsukkernivåer. I tillegg deltar GIP i reguleringen av lipidmetabolismen, og påvirker adipocyttdifferensiering og lipidakkumulering.
Fig. 1. RETA- eller SEMA-behandling reduserer kroppsvekten og forbedrer fastende blodsukker.a Prosentvise endringer i kroppsvekt fra baseline er rapportert. b, vekten av epididymal hvitt fettvev ble kvantifisert ved endepunktet. c Fastende blodsukker ble kvantifisert ved baseline og gjennom hele studien til angitte tidspunkter frem til endepunktet. d Tumorengraftment eller 'tumor take' er rapportert.
GLP-1-reseptor: GLP-1 skilles ut av tarm-L-celler og har også en glukoseavhengig insulinotropisk effekt, som øker insulinsyntese og frigjøring, hemmer glukagonsekresjon og reduserer hepatisk glukoseproduksjon. GLP-1 forsinker også magetømming, øker metthetsfølelsen og reduserer dermed matinntaket. Det har beskyttende og proliferative effekter på betaceller i bukspyttkjertelen, og bidrar til å opprettholde bukspyttkjertelens funksjon.
3. GC-reseptor:
Etter binding til GC-reseptoren virker glukagon først og fremst på leveren ved å fremme glykogenolyse og glukoneogenese, og øker dermed blodsukkernivået. I lipidmetabolismen fremmer det lipolyse, og øker frigjøringen og oksidasjonen av fettsyrer for energi. Under normale fysiologiske forhold hemmes glukagonsekresjonen når blodsukkernivået øker for å opprettholde glukosebalansen.
(2) Fordeler med Triple Agonist Action
Som en trippel agonist kan GLP-3 samtidig aktivere disse tre reseptorene, og utøve synergistiske effekter. Ved å aktivere GIP- og GLP-1-reseptorer øker den glukoseavhengig insulinsekresjon, og senker blodsukkernivået mer effektivt. Den økte mettheten og forsinkede magetømmingen indusert av GLP-1-reseptoraktivering, sammen med lipolysen fremmet av GC-reseptoraktivering, bidrar samlet til vektkontroll. Denne multi-målrettede virkningsmekanismen gir en mer omfattende regulering av ulike patofysiologiske prosesser assosiert med metabolske sykdommer.
Virkningsmekanisme for GLP-3 ved metabolske sykdommer
Metabolske sykdommer er en klasse av tilstander forårsaket av forstyrrelser i metabolske prosesser i kroppen, inkludert vanlige tilstander som metabolisme, fedme og ikke-alkoholisk fettleversykdom. GLP-3 utøver sin effekt på disse metabolske sykdommene gjennom sine unike trippelagonistegenskaper.
(1) Virkningsmekanisme ved diabetes
Glukoseregulering: GLP-3 aktiverer GIP- og GLP-1-reseptorer, og øker glukoseavhengig insulinsekresjon. Når blodsukkernivået øker, stimulerer det mer effektivt bukspyttkjertelens betaceller til å skille ut insulin, fremmer glukoseopptak og -utnyttelse, og senker dermed blodsukkernivået. Ved å hemme glukagonsekresjon og redusere hepatisk glukoseproduksjon, stabiliserer det blodsukkernivået ytterligere. I kliniske studier som involverte pasienter med type 2-metabolisme, resulterte GLP-3-behandling i betydelige reduksjoner i både fastende og postprandiale blodsukkernivåer.
Beskyttelse av betaceller i bukspyttkjertelen: Aktivering av GLP-1-reseptoren fremmer ikke bare insulinsekresjon, men har også en beskyttende og proliferativ effekt på betaceller i bukspyttkjertelen. GLP-3 kan oppnå dette ved kontinuerlig å aktivere GLP-1-reseptoren, bremse betacelleapoptose, øke antall og funksjon, og dermed forbedre insulinsekresjonskapasiteten og opprettholde stabile blodsukkernivåer over lang sikt.
(2) Virkningsmekanisme ved fedme
Regulering av energiinntak: GLP-3 aktiverer GLP-1-reseptorer, forsinker magetømming, forlenger retensjonstiden for mat i magen, øker metthetsfølelsen og reduserer matinntaket. Det kan virke på sentralnervesystemet for å regulere appetittrelaterte nevrotransmittere, som å hemme frigjøringen av orexin, redusere appetitten ytterligere og dermed kontrollere energiinntaket.
Økt energiforbruk: Aktivering av GC-reseptoren fremmer lipolyse, øker frigjøringen og oksidasjonen av fettsyrer for energiproduksjon. Oksydasjonen av fettsyrer gir energi til kroppen, reduserer fettlagring og hjelper til med vekttap. Aktivering av GIP-reseptoren deltar også i energimetabolismens regulering, og øker energiforbruket.
Figur 2 RETA-behandling reduserer kroppsvekt og fett, forbedrer fastende blodsukker. a Prosentvise endringer i kroppsvekt fra baseline er rapportert. b Epididymalt hvitt fettvev ble veid ved endepunktet og normalisert til total kroppsvekt. c Fastende blodsukker ble kvantifisert ved baseline og gjennom hele studien til angitte tidspunkter frem til endepunktet.
(3) Virkningsmekanisme ved ikke-alkoholisk fettleversykdom
Forbedret lipidmetabolisme i leveren: GLP-3 aktiverer GC-reseptoren, fremmer nedbrytning og β-oksidasjon av fett i leveren, og reduserer derved fettakkumulering i leveren. Aktivering av GIP- og GLP-1-reseptorene kan regulere uttrykket av gener relatert til lipidmetabolisme i leveren, oppregulere ekspresjonen av fettsyretransportører og fettsyreoksidaser, og derved fremme fettsyreopptak og oksidasjon, og ytterligere forbedre leverlipidmetabolismen.
Forbedret insulinfølsomhet: Mens den forbedrer glukosereguleringen og øker insulinsekresjonen, kan GLP-3 øke insulinfølsomheten i leveren ved å aktivere GLP-1-reseptorer. Forbedret insulinfølsomhet forbedrer leverens respons på insulin, hemmer bedre leverglukoseproduksjon, reduserer de novo fettsyresyntesen og lindrer derved leversteatose.
Anvendelser og effekter av GLP-3 i metabolske sykdommer
(1) Applikasjoner i diabetes
lykemisk kontrolleffekter: GLP-3 viser signifikante glykemiske kontrolleffekter hos pasienter med type 2-metabolisme. I følge data viste pasienter behandlet med GLP-3 en betydelig reduksjon i hemoglobin A1c (HbA1c) nivåer. I en randomisert kontrollert studie som involverte 353 pasienter med type 2-metabolisme, sank HbA1c-nivåene i GLP-3-behandlingsgruppen med 1,64 % fra baseline, mens det ikke var noen signifikant endring i placebogruppen.
Sammenligning med andre legemidler: Sammenlignet med tradisjonelle antidiabetiske legemidler som metformin eller GLP-1-reseptoragonister, viser GLP-3 overlegne blodsukkerkontrolleffekter.
(2) Bruk ved fedme
Vekttapeffekter: GLP-3 viser betydelig effekt i behandlingen av fedme. I kliniske studier rettet mot voksne overvektige pasienter, ble betydelig vekttap observert etter 48 ukers behandling med forskjellige doser av GLP-3. I en studie opplevde pasienter behandlet med en dose på 12 mg GLP-3 et gjennomsnittlig vekttap på 24,2 % etter 48 uker, sammenlignet med bare 2,1 % i placebogruppen. I tillegg oppnådde 83 % av deltakerne i høydosegruppen vekttap på 15 % eller mer, langt over 2 % i placebogruppen.
Langtidseffekter: GLP-3 opprettholder vekttapseffekter godt gjennom hele behandlingsperioden. Dette antyder at langvarig bruk kan bidra til å opprettholde stabil vekt og forhindre vektnedgang, noe som er gunstig for langsiktig behandling av fedme.
(3) Bruk ved ikke-alkoholholdig fettleversykdom
Leverfettreduksjon: Hos pasienter med metabolsk dysfunksjon-assosiert fettleversykdom og leverfettinnhold ≥10 %, resulterte GLP-3-behandling i en signifikant reduksjon i leverens fettinnhold. I en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie, ved 24 uker, sank leverfettinnholdet med 81,4 % og 82,4 % fra baseline i henholdsvis 8 mg og 12 mg dosegruppene, mens placebogruppen økte med bare 0,3 %.
Fordeler og potensiale til trippelagonisten
GLP-3 regulerer omfattende flere patofysiologiske veier for metabolske sykdommer ved samtidig å aktivere GIP-, GLP-1- og GC-reseptorer. Fra blodsukkerkontroll, vektkontroll, til forbedret lipidmetabolisme i leveren, tilbyr denne multi-målrettede virkningsmekanismen teoretisk en mer omfattende korreksjon av metabolske forstyrrelser sammenlignet med enkeltmålmedisiner, og demonstrerer potensial til å adressere den komplekse etiologien til metabolske sykdommer. Eksisterende data fra kliniske studier viser at GLP-3 har oppnådd betydelige effekter i behandlingen av metabolske sykdommer som metabolisme, fedme og ikke-alkoholisk fettleversykdom.
Konklusjon
Som en ny trippel agonist holder GLP-3 et løfte for behandling av metabolske sykdommer.
Kilder
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poly-Agonist Pharmacotherapies for Metabolic Diseases: Hopes and New Challenges[J]. Drugs, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. En gjennomgang av et undersøkelsesmiddel GLP-3, et nytt trippelagonistmiddel for behandling av fedme[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Effekten av GLP-3 for vektreduksjon og dens kardiometabolske effekter blant voksne: En systematisk gjennomgang og metaanalyse[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Trippel-hormonreseptoragonist GLP-3 for fedme - En fase 2-forsøk[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell SA. Er GLP-3 (LY3437943), en GLP-1-, GIP- og glukagonreseptoragonist et skritt fremover i behandlingen av metabolisme og fedme?[J]. Expert Opinion On Investigational Drugs, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Produktet er kun tilgjengelig for forskningsbruk:
