Írta: Cocer Peptides 
18 nappal ezelőtt
AZ EZEN WEBOLDALON NYÚJTOTT MINDEN CIKK ÉS TERMÉKINFORMÁCIÓ KIZÁRÓLAG INFORMÁCIÓTERJESZTÉS ÉS OKTATÁS CÉLJÁT SZOLGÁLJA.
Az ezen a weboldalon található termékek kizárólag in vitro kutatásra szolgálnak. Az in vitro kutatást (latinul: *üvegben*, jelentése üvegedényben) az emberi testen kívül végzik. Ezek a termékek nem gyógyszerek, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) nem hagyta jóvá, és nem használhatók bármilyen egészségügyi állapot, betegség vagy betegség megelőzésére, kezelésére vagy gyógyítására. A törvény szigorúan tilos ezeknek a termékeknek az emberi vagy állati szervezetbe bármilyen formában történő bejuttatását.
A hármas agonisták áttekintése
Az utóbbi években az anyagcsere-betegségek patogenezisével kapcsolatos kutatások elmélyülésével felkapott téma lett a több hormonreceptort megcélzó multi-target agonista gyógyszerek kifejlesztése. A GLP-3 a glükózfüggő inzulinotróp polipeptid (GIP), a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) és a glukagon (GC) receptorok új hármas agonistája.
(1) A hormonreceptor-funkciók élettani alapjai
GIP-receptor: A GIP a vékonybélben lévő K-sejtek által termelt inzulin-kiválasztó hormon, amely étkezés után gyorsan felszabadul. A GIP receptorhoz kötődve a GIP serkenti az inzulinszekréciót, és ez a stimuláló hatás glükózfüggő, vagyis a vércukorszint emelkedésével a GIP fokozza inzulinkiválasztó hatását, segítve a stabil vércukorszint fenntartását. Ezenkívül a GIP részt vesz a lipid metabolizmus szabályozásában, befolyásolja a zsírsejtek differenciálódását és a lipid felhalmozódást.
1. ábra: A RETA vagy SEMA kezelés csökkenti a testsúlyt és javítja az éhgyomri vércukorszintet.a A testtömeg százalékos változását jelentették az alapvonalhoz képest. b, Az epididimális fehér zsírszövet tömegét a végponton számszerűsítettük. c Az éhgyomri vércukorszintet a kiinduláskor és a vizsgálat során a jelzett időpontokban a végpontig mérték. d Tumor beültetést vagy 'tumor take'-t jelentettek.
GLP-1 receptor: A GLP-1-et a bél L-sejtjei választják ki, emellett glükózfüggő inzulinotróp hatása is van, fokozza az inzulin szintézist és felszabadulását, gátolja a glukagon szekréciót és csökkenti a máj glükóztermelését. A GLP-1 késlelteti a gyomor kiürülését, növeli a jóllakottságot, és ezáltal csökkenti a táplálékfelvételt. Védő és proliferatív hatást fejt ki a hasnyálmirigy béta sejtjein, segít fenntartani a hasnyálmirigy működését.
3. GC receptor:
A GC-receptorhoz való kötődés után a glukagon elsősorban a májra fejti ki hatását azáltal, hogy elősegíti a glikogenolízist és a glükoneogenezist, ezáltal megemeli a vércukorszintet. A lipid anyagcserében elősegíti a lipolízist, fokozza a zsírsavak felszabadulását és oxidációját, hogy energiát nyerjen. Normál élettani körülmények között a glukagon szekréció gátolt, ha a vércukorszint megemelkedik a glükóz egyensúly fenntartása érdekében.
(2) A hármas agonista hatás előnyei
Háromszoros agonistaként a GLP-3 egyidejűleg képes aktiválni ezt a három receptort, szinergikus hatásokat fejt ki. A GIP és GLP-1 receptorok aktiválásával fokozza a glükózfüggő inzulin szekréciót, hatékonyabban csökkenti a vércukorszintet. A GLP-1 receptor aktiváció által kiváltott fokozott jóllakottság és késleltetett gyomorürülés, valamint a GC receptor aktiváció által előidézett lipolízis együttesen hozzájárulnak a testsúly szabályozásához. Ez a többcélú hatásmechanizmus átfogóbb szabályozást biztosít az anyagcsere-betegségekkel összefüggő különféle kórélettani folyamatokban.
A GLP-3 hatásmechanizmusa metabolikus betegségekben
Az anyagcsere-betegségek olyan állapotok egy csoportját jelentik, amelyeket a szervezeten belüli anyagcsere-folyamatok zavarai okoznak, beleértve az olyan gyakori állapotokat, mint az anyagcsere, az elhízás és az alkoholmentes zsírmájbetegség. A GLP-3 egyedülálló tripla agonista tulajdonságai révén fejti ki hatását ezekre az anyagcsere-betegségekre.
(1) Hatásmechanizmus cukorbetegségben
Glükózszabályozás: A GLP-3 aktiválja a GIP és GLP-1 receptorokat, fokozva a glükózfüggő inzulin szekréciót. Amikor a vércukorszint emelkedik, hatékonyabban serkenti a hasnyálmirigy béta-sejtjeit az inzulin kiválasztására, elősegítve a glükóz felvételét és felhasználását, ezáltal csökkentve a vércukorszintet. A glukagon szekréció gátlásával és a máj glükóztermelésének csökkentésével tovább stabilizálja a vércukorszintet. A 2-es típusú metabolizmusban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során a GLP-3 kezelés jelentős csökkenést eredményezett mind az éhomi, mind az étkezés utáni vércukorszintben.
A hasnyálmirigy béta-sejtek védelme: A GLP-1 receptor aktiválása nem csak az inzulin szekréciót segíti elő, hanem védő és proliferatív hatást is fejt ki a hasnyálmirigy béta sejtjeire. A GLP-3 ezt a GLP-1 receptor folyamatos aktiválásával, a béta-sejtek apoptózisának lelassításával, számuk és funkciójuk növelésével érheti el, ezáltal javítja az inzulin szekréciós kapacitást és hosszú távon stabil vércukorszintet tart fenn.
(2) Hatásmechanizmus elhízás esetén
Az energiabevitel szabályozása: A GLP-3 aktiválja a GLP-1 receptorokat, késlelteti a gyomor kiürülését, meghosszabbítja a táplálék retenciós idejét a gyomorban, növeli a jóllakottságot és csökkenti a táplálékfelvételt. A központi idegrendszerre hatva szabályozhatja az étvágyhoz kapcsolódó neurotranszmittereket, például gátolja az orexin felszabadulását, tovább csökkenti az étvágyat, és ezáltal szabályozza az energiabevitelt.
Megnövekedett energiakiadás: A GC receptor aktiválása elősegíti a lipolízist, fokozza a zsírsavak felszabadulását és oxidációját az energiatermeléshez. A zsírsavak oxidációja energiával látja el a szervezetet, csökkenti a zsírraktározást és segíti a fogyást. A GIP receptor aktiválása az energia-anyagcsere szabályozásában is részt vesz, növelve az energiafelhasználást.
2. ábra A RETA kezelés csökkenti a testsúlyt és a zsírosodást, javítja az éhomi vércukorszintet. a Testtömeg százalékos változását jelentették az alapvonalhoz képest. b Az epididimális fehér zsírszövetet a végponton lemértük, és a teljes testtömegre normalizáltuk. c Az éhgyomri vércukorszintet a kiinduláskor és a vizsgálat során a jelzett időpontokban a végpontig mérték.
(3) Hatásmechanizmus nem alkoholos zsírmájbetegségben
Javult a máj lipidanyagcseréje: A GLP-3 aktiválja a GC receptort, elősegítve a zsír lebontását és β-oxidációját a májban, ezáltal csökkentve a zsír felhalmozódását a májban. A GIP és GLP-1 receptorok aktiválása szabályozhatja a lipidanyagcserével kapcsolatos gének expresszióját a májban, fokozva a zsírsavtranszporterek és a zsírsav-oxidázok expresszióját, ezáltal elősegítve a zsírsavfelvételt és az oxidációt, valamint tovább javítva a máj lipidanyagcseréjét.
Fokozott inzulinérzékenység: Miközben javítja a glükóz szabályozását és növeli az inzulinszekréciót, a GLP-3 fokozhatja a máj inzulinérzékenységét a GLP-1 receptorok aktiválásával. A fokozott inzulinérzékenység fokozza a máj inzulinra adott válaszát, jobban gátolja a máj glükóztermelését, csökkenti a de novo zsírsavszintézist, és ezáltal enyhíti a máj steatosist.
A GLP-3 alkalmazásai és hatásai anyagcsere-betegségekben
(1) Alkalmazások cukorbetegségben
Lycémiás kontroll hatások: A GLP-3 jelentős glikémiás kontroll hatást mutat a 2-es típusú metabolizmusban szenvedő betegeknél. Az adatok szerint a GLP-3-mal kezelt betegek hemoglobin A1c (HbA1c) szintje jelentős csökkenést mutatott. Egy randomizált, kontrollos vizsgálatban 353, 2-es típusú metabolizmusban szenvedő beteg bevonásával a HbA1c-szint a GLP-3-mal kezelt csoportban 1,64%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest, míg a placebo-csoportban nem volt jelentős változás.
Összehasonlítás más gyógyszerekkel: A hagyományos antidiabetikus gyógyszerekkel, mint például a metformin vagy a GLP-1 receptor agonisták, a GLP-3 kiváló vércukorszint-szabályozó hatást mutat.
(2) Alkalmazás elhízás esetén
Testsúlycsökkentő hatások: A GLP-3 jelentős hatékonyságot mutat az elhízás kezelésében. Felnőtt elhízott betegeket célzó klinikai vizsgálatokban jelentős súlycsökkenést figyeltek meg 48 hetes, különböző dózisú GLP-3 kezelést követően. Egy vizsgálatban a 12 mg-os GLP-3 adaggal kezelt betegek átlagosan 24,2%-os súlycsökkenést tapasztaltak 48 hét után, szemben a placebocsoportban mért 2,1%-kal. Ezenkívül a nagy dózisú csoportban résztvevők 83%-a elérte a 15%-os vagy nagyobb súlycsökkenést, ami jóval meghaladja a placebo csoport 2%-os arányát.
Hosszú távú hatások: A GLP-3 jól fenntartja a fogyás hatását a kezelés teljes időtartama alatt. Ez arra utal, hogy a hosszú távú használat segíthet a stabil testsúly fenntartásában és megakadályozhatja a súlygyarapodást, ami előnyös az elhízás hosszú távú kezelésében.
(3) Alkalmazás alkoholmentes zsírmájbetegségben
Májzsírcsökkentés: Azoknál a betegeknél, akiknél metabolikus diszfunkcióval összefüggő zsírmájbetegségben szenvedtek, és a máj zsírtartalma ≥10%, a GLP-3 kezelés a májzsírtartalom jelentős csökkenését eredményezte. Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a 24. héten a májzsírtartalom 81,4%-kal, illetve 82,4%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest a 8 mg-os és 12 mg-os dóziscsoportokban, míg a placebo-csoportban csak 0,3%-kal nőtt.
A hármas agonista előnyei és lehetőségei
A GLP-3 átfogóan szabályozza az anyagcsere-betegségek több patofiziológiai útját a GIP, GLP-1 és GC receptorok egyidejű aktiválásával. Ez a többcélú hatásmechanizmus elméletileg átfogóbb korrekciót kínál az anyagcsere-rendellenességeknek a vércukorszint-szabályozástól, a testtömeg-szabályozástól a máj lipidanyagcseréjéig, mint az egycélú gyógyszerek, bizonyítva az anyagcsere-betegségek összetett etiológiájának kezelését. A meglévő klinikai vizsgálati adatok azt mutatják, hogy a GLP-3 jelentős hatásokat ért el az olyan anyagcsere-betegségek kezelésében, mint az anyagcsere, az elhízás és az alkoholmentes zsírmájbetegség.
Következtetés
Új hármas agonistaként a GLP-3 ígéretes az anyagcsere-betegségek kezelésében.
Források
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poly-Agonist Pharmacotherapies for Metabolic Diseases: Hopes and New Challenges [J]. Drugs, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Egy vizsgálati gyógyszer, a GLP-3 áttekintése, egy új hármas agonista szer az elhízás kezelésére[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 A GLP-3 hatékonysága a súlycsökkentésben és kardiometabolikus hatásai felnőttek körében: Szisztematikus áttekintés és meta-analízis[J]. Journal of the Endokrine Society, 2024,8(1. kiegészítés):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Háromszoros hormon-receptor agonista GLP-3 elhízás kezelésére – 2. fázisú próba[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. A GLP-3 (LY3437943), egy GLP-1, GIP és glukagonreceptor agonista előrelépést jelent az anyagcsere és az elhízás kezelésében?[J]. Szakértői vélemény a nyomozó kábítószerekről, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
A termék csak kutatási célra használható:
