Autor: Cocer Peptides 
18 päeva tagasi
KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.
Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks või ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.
Kolmekordsete agonistide ülevaade
Viimastel aastatel on metaboolsete haiguste patogeneesi uurimise süvenedes muutunud kuumaks teemaks mitme sihtmärgiga agonistravimite väljatöötamine, mis on suunatud mitmele hormooni retseptorile. GLP-3 on glükoosist sõltuva insulinotroopse polüpeptiidi (GIP), glükagoonilaadse peptiid-1 (GLP-1) ja glükagooni (GC) retseptorite uus kolmikagonist.
(1) Hormoonretseptori funktsioonide füsioloogiline alus
GIP-retseptor: GIP on soolestiku insuliini sekreteeriv hormoon, mida sekreteerivad peensoole K-rakud ja mis vabaneb kiiresti pärast sööki. Seondudes GIP retseptoriga stimuleerib GIP insuliini sekretsiooni ja see stimuleeriv toime on glükoosist sõltuv, mis tähendab, et kui veresuhkru tase tõuseb, suurendab GIP oma insuliini sekreteerivat toimet, aidates säilitada stabiilset vere glükoosisisaldust. Lisaks osaleb GIP lipiidide metabolismi reguleerimises, mõjutades adipotsüütide diferentseerumist ja lipiidide akumulatsiooni.
Joonis 1. RETA- või SEMA-ravi vähendab kehakaalu ja parandab tühja kõhuga veresuhkru taset.a Teatatud on kehakaalu muutustest protsentides algtasemest. b, Epididümaalse valge rasvkoe kaal määrati lõpp-punktis. c Tühja kõhu veresuhkru taset kvantifitseeriti algtasemel ja kogu uuringu jooksul näidatud ajahetkedel kuni lõpp-punktini. d Teatatud on kasvaja siirdamisest või 'kasvaja võtmisest'.
GLP-1 retseptor: GLP-1 sekreteerivad soolestiku L-rakud ja sellel on ka glükoosist sõltuv insulinotroopne toime, mis suurendab insuliini sünteesi ja vabanemist, inhibeerib glükagooni sekretsiooni ja vähendab maksa glükoositoodangut. GLP-1 aeglustab ka mao tühjenemist, suurendab küllastumist ja vähendab seeläbi toidutarbimist. Sellel on kaitsev ja proliferatiivne toime pankrease beetarakkudele, aidates säilitada pankrease funktsiooni.
3. GC retseptor:
Pärast GC retseptoriga seondumist toimib glükagoon peamiselt maksas, soodustades glükogenolüüsi ja glükoneogeneesi, tõstes seeläbi vere glükoosisisaldust. Lipiidide ainevahetuses soodustab see lipolüüsi, suurendades rasvhapete vabanemist ja oksüdatsiooni energia saamiseks. Normaalsetes füsioloogilistes tingimustes inhibeeritakse glükagooni sekretsiooni, kui vere glükoosisisaldus tõuseb, et säilitada glükoosi tasakaalu.
(2) Kolmikagonisti toime eelised
Kolmikagonistina võib GLP-3 neid kolme retseptorit samaaegselt aktiveerida, avaldades sünergistlikku toimet. Aktiveerides GIP ja GLP-1 retseptoreid, suurendab see glükoosist sõltuvat insuliini sekretsiooni, alandades tõhusamalt vere glükoosisisaldust. GLP-1 retseptori aktiveerimisest põhjustatud suurenenud küllastustunne ja mao tühjenemise aeglustumine koos GC retseptori aktiveerimisega soodustatud lipolüüsiga aitavad ühiselt kaasa kaalujälgimisele. See mitmesuunaline toimemehhanism tagab metaboolsete haigustega seotud erinevate patofüsioloogiliste protsesside põhjalikuma reguleerimise.
GLP-3 toimemehhanism metaboolsete haiguste korral
Ainevahetushaigused on haigusseisundite klass, mis on põhjustatud keha ainevahetusprotsesside häiretest, sealhulgas tavalised seisundid, nagu ainevahetus, rasvumine ja mittealkohoolne rasvmaksahaigus. GLP-3 avaldab oma mõju nendele metaboolsetele haigustele oma ainulaadsete kolmikagonistlike omaduste kaudu.
(1) Toimemehhanism diabeedi korral
Glükoosiregulatsioon: GLP-3 aktiveerib GIP ja GLP-1 retseptoreid, suurendades glükoosist sõltuvat insuliini sekretsiooni. Kui veresuhkru tase tõuseb, stimuleerib see pankrease beetarakke tõhusamalt insuliini sekreteerima, soodustades glükoosi omastamist ja kasutamist, alandades seeläbi vere glükoosisisaldust. Inhibeerides glükagooni sekretsiooni ja vähendades maksa glükoositoodangut, stabiliseerib see veelgi vere glükoosisisaldust. Kliinilistes uuringutes, milles osalesid 2. tüüpi metabolismiga patsiendid, vähendas GLP-3 ravi nii tühja kõhuga kui ka pärast sööki oluliselt vere glükoosisisaldust.
Pankrease beetarakkude kaitse: GLP-1 retseptori aktiveerimine mitte ainult ei soodusta insuliini sekretsiooni, vaid sellel on ka pankrease beetarakkudele kaitsev ja proliferatiivne toime. GLP-3 võib seda saavutada, aktiveerides pidevalt GLP-1 retseptorit, aeglustades beetarakkude apoptoosi, suurendades nende arvu ja funktsiooni, parandades seeläbi insuliini sekretsioonivõimet ja säilitades stabiilse vere glükoositaseme pikaajaliselt.
(2) Toimemehhanism rasvumise korral
Energiatarbimise reguleerimine: GLP-3 aktiveerib GLP-1 retseptoreid, aeglustab mao tühjenemist, pikendab toidu peetumisaega maos, suurendab täiskõhutunnet ja vähendab toidutarbimist. See võib toimida kesknärvisüsteemile, et reguleerida isuga seotud neurotransmittereid, näiteks inhibeerida oreksiini vabanemist, veelgi vähendada söögiisu ja seeläbi kontrollida energiatarbimist.
Suurenenud energiakulu: GC retseptori aktiveerimine soodustab lipolüüsi, suurendades rasvhapete vabanemist ja oksüdatsiooni energia tootmiseks. Rasvhapete oksüdeerimine annab kehale energiat, vähendab rasva ladestumist ja aitab kaalust alla võtta. GIP retseptori aktiveerimine osaleb ka energia metabolismi reguleerimises, suurendades energiakulu.
Joonis 2 RETA-ravi vähendab kehakaalu ja rasvumist, parandab tühja kõhuga veresuhkrut. a Teatatud on kehakaalu muutustest protsentides algtasemest. b Epididümaalne valge rasvkude kaaluti lõpp-punktis ja normaliseeriti kogu kehamassile. c Tühja kõhu veresuhkru taset kvantifitseeriti algtasemel ja kogu uuringu jooksul näidatud ajahetkedel kuni lõpp-punktini.
(3) Toimemehhanism mittealkohoolse rasvmaksahaiguse korral
Maksa lipiidide metabolismi paranemine: GLP-3 aktiveerib GC retseptori, soodustades rasvade lagunemist ja β-oksüdatsiooni maksas, vähendades seeläbi rasva kogunemist maksas. GIP ja GLP-1 retseptorite aktiveerimine võib reguleerida lipiidide metabolismiga seotud geenide ekspressiooni maksas, suurendades rasvhapete transporterite ja rasvhapete oksüdaaside ekspressiooni, soodustades seeläbi rasvhapete omastamist ja oksüdatsiooni ning parandades veelgi maksa lipiidide metabolismi.
Suurenenud insuliinitundlikkus: parandades glükoosi regulatsiooni ja suurendades insuliini sekretsiooni, võib GLP-3 suurendada maksa insuliinitundlikkust, aktiveerides GLP-1 retseptoreid. Suurenenud insuliinitundlikkus suurendab maksa reaktsiooni insuliinile, pärssides paremini maksa glükoosi tootmist, vähendades de novo rasvhapete sünteesi ja leevendades seeläbi maksa steatoosi.
GLP-3 rakendused ja toimed metaboolsete haiguste korral
(1) Rakendused diabeedi korral
Lükeemilised kontrolliefektid: GLP-3 omab märkimisväärset glükeemilist kontrolli 2. tüüpi metabolismiga patsientidel. Vastavalt andmetele vähenes GLP-3-ga ravitud patsientidel hemoglobiini A1c (HbA1c) tase oluliselt. Randomiseeritud kontrollitud uuringus, milles osales 353 2. tüüpi metabolismiga patsienti, langes GLP-3 ravirühmas HbA1c tase algtasemest 1,64%, samas kui platseeborühmas olulisi muutusi ei toimunud.
Võrdlus teiste ravimitega: võrreldes traditsiooniliste diabeedivastaste ravimitega, nagu metformiin või GLP-1 retseptori agonistid, näitab GLP-3 paremat vere glükoosisisaldust kontrollivat toimet.
(2) Kasutamine rasvumise korral
Kaalulangus: GLP-3 on ülekaalulisuse ravis tõhus. Täiskasvanud rasvunud patsientidele suunatud kliinilistes uuringutes täheldati pärast 48-nädalast ravi erinevate GLP-3 annustega märkimisväärset kehakaalu langust. Ühes uuringus langes 12 mg GLP-3 annusega ravitud patsientide keskmine kaalulangus 48 nädala pärast 24,2%, platseeborühmas aga ainult 2,1%. Lisaks saavutas 83% suurte annustega rühmas osalejatest kaalulanguse 15% või rohkem, mis ületas tunduvalt platseeborühma 2% määra.
Pikaajaline toime: GLP-3 säilitab kaalulangusefektid hästi kogu raviperioodi vältel. See viitab sellele, et pikaajaline kasutamine võib aidata säilitada stabiilset kaalu ja vältida kehakaalu taastumist, mis on kasulik rasvumise pikaajaliseks raviks.
(3) Kasutamine mittealkohoolse rasvmaksahaiguse korral
Maksa rasvasisalduse vähendamine: patsientidel, kellel oli metaboolse düsfunktsiooniga seotud rasvmaksahaigus ja maksa rasvasisaldus ≥10%, vähendas ravi GLP-3 oluliselt maksa rasvasisaldust. Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus vähenes maksa rasvasisaldus 24. nädalal 8 mg ja 12 mg annuste rühmades vastavalt algväärtusest 81,4% ja 82,4%, platseeborühmas aga ainult 0,3%.
Kolmikagonisti eelised ja potentsiaal
GLP-3 reguleerib põhjalikult metaboolsete haiguste mitmeid patofüsioloogilisi teid, aktiveerides samaaegselt GIP, GLP-1 ja GC retseptoreid. Alates veresuhkru kontrollist, kehakaalu reguleerimisest kuni maksa lipiidide metabolismi paranemiseni pakub see mitmesuunaline toimemehhanism teoreetiliselt metaboolsete häirete põhjalikumat korrigeerimist võrreldes ühe sihtmärgiga ravimitega, näidates potentsiaali metaboolsete haiguste keerulise etioloogiaga tegelemiseks. Olemasolevad kliiniliste uuringute andmed näitavad, et GLP-3 on saavutanud märkimisväärset mõju metaboolsete haiguste, nagu ainevahetus, rasvumine ja mittealkohoolne rasvmaksahaigus, ravis.
Järeldus
Uue kolmikagonistina on GLP-3 metaboolsete haiguste ravis paljutõotav.
Allikad
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Polüagonistide farmakoteraapiad metaboolsete haiguste korral: lootused ja uued väljakutsed[J]. Drugs, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Ülevaade uuritavast ravimist GLP-3, mis on uudne kolmikagonistlik aine rasvumise raviks [J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milano MD jt. 7792 GLP-3 tõhusus kehakaalu langetamisel ja selle kardiometaboolsed mõjud täiskasvanutel: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs[J]. Journal of the Endokrine Society, 2024,8(lisa_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP jt. Kolmikhormooni retseptori agonist GLP-3 rasvumise jaoks – 2. faasi katse[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. Kas GLP-3 (LY3437943), GLP-1, GIP ja glükagooni retseptori agonist on samm edasi ainevahetuse ja rasvumise ravis?[J]. Eksperdiarvamus uuritavate uimastite kohta, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Toode on saadaval ainult uurimistööks:
