Sa pamamagitan ng Cocer Peptides 
18 araw ang nakalipas
LAHAT NG ARTIKULO AT IMPORMASYON NG PRODUKTO NA IBINIGAY SA WEBSITE NA ITO AY PARA LAMANG SA PAGPAPALALAG NG IMPORMASYON AT MGA LAYUNIN NG EDUKASYON.
Ang mga produktong ibinigay sa website na ito ay inilaan lamang para sa in vitro na pananaliksik. Ang in vitro research (Latin: *in glass*, meaning in glassware) ay isinasagawa sa labas ng katawan ng tao. Ang mga produktong ito ay hindi mga pharmaceutical, hindi inaprubahan ng US Food and Drug Administration (FDA), at hindi dapat gamitin para maiwasan, gamutin, o pagalingin ang anumang kondisyong medikal, sakit, o karamdaman. Mahigpit na ipinagbabawal ng batas na ipasok ang mga produktong ito sa katawan ng tao o hayop sa anumang anyo.
Pangkalahatang-ideya ng Triple Agonists
Sa mga nagdaang taon, sa pagpapalalim ng pananaliksik sa pathogenesis ng mga metabolic na sakit, ang pagbuo ng mga multi-target na agonist na gamot na nagta-target ng maraming mga receptor ng hormone ay naging mainit na paksa. Ang GLP-3 ay isang nobelang triple agonist ng glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), glucagon-like peptide-1 (GLP-1), at glucagon (GC) receptors.
(1) Physiological na Batayan ng Mga Function ng Hormone Receptor
GIP Receptor: Ang GIP ay isang intestinal insulin-secreting hormone na itinago ng mga K cells sa maliit na bituka, na mabilis na inilabas pagkatapos kumain. Sa pag-binding sa GIP receptor, pinasisigla ng GIP ang pagtatago ng insulin, at ang stimulatory effect na ito ay glucose-dependent, ibig sabihin, habang tumataas ang mga antas ng glucose sa dugo, pinapahusay ng GIP ang epekto nito sa pagtatago ng insulin, na tumutulong na mapanatili ang matatag na antas ng glucose sa dugo. Bilang karagdagan, ang GIP ay nakikilahok sa regulasyon ng metabolismo ng lipid, na nakakaimpluwensya sa pagkita ng adipocyte at akumulasyon ng lipid.
Fig. 1. Ang paggamot sa RETA o SEMA ay binabawasan ang timbang ng katawan at pinapabuti ang glucose ng dugo sa pag-aayuno.a Iniulat ang porsyento ng mga pagbabago sa timbang ng katawan mula sa baseline. b, ang bigat ng epididymal white adipose tissue ay binibilang sa endpoint. c Ang glucose sa dugo ng pag-aayuno ay binibilang sa baseline at sa buong pag-aaral sa mga ipinahiwatig na mga punto ng oras hanggang sa endpoint. d Iniuulat ang tumor engraftment o 'tumor take'.
GLP-1 receptor: Ang GLP-1 ay itinago ng mga bituka na L cells at mayroon ding glucose-dependent na insulinotropic effect, pinahuhusay ang synthesis at release ng insulin, pinipigilan ang pagtatago ng glucagon, at binabawasan ang output ng hepatic glucose. Inaantala din ng GLP-1 ang pag-aalis ng laman ng tiyan, pinatataas ang pagkabusog, at sa gayon ay binabawasan ang paggamit ng pagkain. Mayroon itong proteksiyon at proliferative effect sa pancreatic beta cells, na tumutulong na mapanatili ang pancreatic function.
3. GC Receptor:
Pagkatapos ng pagbubuklod sa GC receptor, ang glucagon ay pangunahing kumikilos sa atay sa pamamagitan ng pagtataguyod ng glycogenolysis at gluconeogenesis, at sa gayon ay nagpapataas ng antas ng glucose sa dugo. Sa metabolismo ng lipid, itinataguyod nito ang lipolysis, pinatataas ang pagpapalabas at oksihenasyon ng mga fatty acid para sa enerhiya. Sa ilalim ng normal na mga kondisyong pisyolohikal, ang pagtatago ng glucagon ay napipigilan kapag tumaas ang antas ng glucose sa dugo upang mapanatili ang balanse ng glucose.
(2) Mga Bentahe ng Triple Agonist Action
Bilang isang triple agonist, ang GLP-3 ay maaaring sabay na i-activate ang tatlong mga receptor na ito, na nagbibigay ng mga synergistic na epekto. Sa pamamagitan ng pag-activate ng GIP at GLP-1 na mga receptor, pinahuhusay nito ang pagtatago ng insulin na umaasa sa glucose, na mas epektibong nagpapababa ng mga antas ng glucose sa dugo. Ang tumaas na pagkabusog at pagkaantala ng pag-alis ng tiyan na dulot ng pag-activate ng GLP-1 receptor, kasama ang lipolysis na itinataguyod ng GC receptor activation, ay sama-samang nag-aambag sa pamamahala ng timbang. Ang multi-target na mekanismo ng pagkilos na ito ay nagbibigay ng isang mas komprehensibong regulasyon ng iba't ibang mga proseso ng pathophysiological na nauugnay sa mga metabolic na sakit.
Mekanismo ng Pagkilos ng GLP-3 sa Metabolic Diseases
Ang mga metabolic na sakit ay isang klase ng mga kondisyon na sanhi ng mga pagkagambala sa mga metabolic na proseso sa loob ng katawan, kabilang ang mga karaniwang kondisyon tulad ng metabolismo, labis na katabaan, at non-alcoholic fatty liver disease. Ang GLP-3 ay nagpapakita ng mga epekto nito sa mga metabolic na sakit na ito sa pamamagitan ng natatanging triple agonist na katangian nito.
(1) Mekanismo ng Pagkilos sa Diabetes
Regulasyon ng Glucose: Ang GLP-3 ay nagpapagana ng GIP at GLP-1 na mga receptor, na nagpapahusay sa pagtatago ng insulin na umaasa sa glucose. Kapag tumaas ang mga antas ng glucose sa dugo, mas mabisa nitong pinasisigla ang mga pancreatic beta cell upang mag-secrete ng insulin, na nagtataguyod ng pag-uptake at paggamit ng glucose, sa gayon ay nagpapababa ng mga antas ng glucose sa dugo. Sa pamamagitan ng pagpigil sa pagtatago ng glucagon at pagbabawas ng hepatic glucose output, ito ay higit na nagpapatatag ng mga antas ng glucose sa dugo. Sa mga klinikal na pagsubok na kinasasangkutan ng mga pasyente na may type 2 na metabolismo, ang paggamot sa GLP-3 ay nagresulta sa makabuluhang pagbawas sa parehong mga antas ng glucose sa dugo ng pag-aayuno at postprandial.
Proteksyon ng pancreatic beta cells: Ang pag-activate ng GLP-1 receptor ay hindi lamang nagtataguyod ng insulin secretion ngunit mayroon ding proteksiyon at proliferative effect sa pancreatic beta cells. Maaaring makamit ito ng GLP-3 sa pamamagitan ng patuloy na pag-activate ng GLP-1 na receptor, pagpapabagal sa beta cell apoptosis, pagtaas ng kanilang bilang at paggana, at sa gayon ay pagpapabuti ng kapasidad ng pagtatago ng insulin at pagpapanatili ng matatag na antas ng glucose sa dugo sa mahabang panahon.
(2) Mekanismo ng pagkilos sa labis na katabaan
Regulasyon ng paggamit ng enerhiya: Ina-activate ng GLP-3 ang mga receptor ng GLP-1, inaantala ang pag-alis ng laman ng sikmura, pinapahaba ang oras ng pagpapanatili ng pagkain sa tiyan, pinapataas ang pagkabusog, at binabawasan ang paggamit ng pagkain. Maaari itong kumilos sa gitnang sistema ng nerbiyos upang i-regulate ang mga neurotransmitter na nauugnay sa gana, tulad ng pagpigil sa pagpapalabas ng orexin, higit pang pagbabawas ng gana, at sa gayon ay kinokontrol ang paggamit ng enerhiya.
Tumaas na Paggasta sa Enerhiya: Ang pag-activate ng GC receptor ay nagtataguyod ng lipolysis, na nagdaragdag ng paglabas at oksihenasyon ng mga fatty acid para sa produksyon ng enerhiya. Ang oksihenasyon ng mga fatty acid ay nagbibigay ng enerhiya sa katawan, binabawasan ang imbakan ng taba, at tumutulong sa pagbaba ng timbang. Ang pag-activate ng GIP receptor ay nakikilahok din sa regulasyon ng metabolismo ng enerhiya, na nagdaragdag ng paggasta ng enerhiya.
Ang Figure 2 na paggamot sa RETA ay binabawasan ang timbang at katabaan ng katawan, pinapabuti ang glucose ng dugo sa pag-aayuno. a Porsiyento ng mga pagbabago sa timbang ng katawan mula sa baseline ay iniulat. b Ang epididymal white adipose tissue ay tinimbang sa endpoint at na-normalize sa kabuuang timbang ng katawan. c Ang glucose sa dugo ng pag-aayuno ay binibilang sa baseline at sa buong pag-aaral sa mga ipinahiwatig na mga punto ng oras hanggang sa endpoint.
(3) Mekanismo ng pagkilos sa non-alcoholic fatty liver disease
Pinahusay na metabolismo ng lipid ng hepatic: Ang GLP-3 ay nagpapagana ng GC receptor, na nagtataguyod ng pagkasira at β-oxidation ng taba sa atay, at sa gayon ay binabawasan ang akumulasyon ng taba sa atay. Ang pag-activate ng mga receptor ng GIP at GLP-1 ay maaaring mag-regulate ng pagpapahayag ng mga gene na may kaugnayan sa metabolismo ng lipid sa atay, na pinapataas ang pagpapahayag ng mga transporter ng fatty acid at fatty acid oxidases, at sa gayon ay nagpo-promote ng fatty acid uptake at oxidation, at higit pang pagpapabuti ng metabolismo ng hepatic lipid.
Pinahusay na sensitivity ng insulin: Habang pinapabuti ang regulasyon ng glucose at pinapataas ang pagtatago ng insulin, maaaring mapahusay ng GLP-3 ang hepatic insulin sensitivity sa pamamagitan ng pag-activate ng mga GLP-1 na receptor. Ang pinahusay na sensitivity ng insulin ay nagpapahusay sa tugon ng atay sa insulin, mas mahusay na pinipigilan ang output ng glucose sa atay, binabawasan ang de novo fatty acid synthesis, at sa gayon ay nagpapagaan ng hepatic steatosis.
Mga Application at Epekto ng GLP-3 sa Metabolic Diseases
(1) Mga Aplikasyon sa Diabetes
lycemic Control Effects: Ang GLP-3 ay nagpapakita ng makabuluhang glycemic control effect sa mga pasyente na may type 2 metabolism. Ayon sa data, ang mga pasyente na ginagamot sa GLP-3 ay nagpakita ng makabuluhang pagbawas sa mga antas ng hemoglobin A1c (HbA1c). Sa isang randomized na kinokontrol na pagsubok na kinasasangkutan ng 353 mga pasyente na may type 2 na metabolismo, ang mga antas ng HbA1c sa pangkat ng paggamot ng GLP-3 ay bumaba ng 1.64% mula sa baseline, habang walang makabuluhang pagbabago sa pangkat ng placebo.
Paghahambing sa Iba Pang Gamot: Kung ikukumpara sa mga tradisyunal na gamot na antidiabetic gaya ng metformin o GLP-1 receptor agonists, ang GLP-3 ay nagpapakita ng higit na mahusay na mga epekto sa pagkontrol ng glucose sa dugo.
(2) Application sa obesity
Mga epekto sa pagbaba ng timbang: Ang GLP-3 ay nagpapakita ng makabuluhang bisa sa paggamot ng labis na katabaan. Sa mga klinikal na pagsubok na nagta-target sa mga pasyenteng may sapat na gulang na napakataba, ang makabuluhang pagbaba ng timbang ay naobserbahan pagkatapos ng 48 na linggo ng paggamot na may iba't ibang dosis ng GLP-3. Sa isang pagsubok, ang mga pasyenteng ginagamot ng 12mg na dosis ng GLP-3 ay nakaranas ng average na pagbaba ng timbang na 24.2% pagkatapos ng 48 linggo, kumpara sa 2.1% lamang sa placebo group. Bukod pa rito, 83% ng mga kalahok sa pangkat na may mataas na dosis ay nakamit ang pagbaba ng timbang na 15% o higit pa, na higit pa sa 2% na rate sa pangkat ng placebo.
Mga Pangmatagalang Epekto: Ang GLP-3 ay nagpapanatili ng mahusay na mga epekto sa pagbaba ng timbang sa buong panahon ng paggamot. Iminumungkahi nito na ang pangmatagalang paggamit ay maaaring makatulong na mapanatili ang matatag na timbang at maiwasan ang pagbawi ng timbang, na kapaki-pakinabang para sa pangmatagalang pamamahala ng labis na katabaan.
(3) Paglalapat sa non-alcoholic fatty liver disease
Pagbawas ng taba sa atay: Sa mga pasyenteng may metabolic dysfunction-associated fatty liver disease at liver fat content ≥10%, ang paggamot sa GLP-3 ay nagresulta sa isang makabuluhang pagbawas sa nilalaman ng taba sa atay. Sa isang randomized, double-blind, placebo-controlled na pagsubok, sa 24 na linggo, ang nilalaman ng taba ng atay ay nabawasan ng 81.4% at 82.4% mula sa baseline sa 8 mg at 12 mg na grupo ng dosis, ayon sa pagkakabanggit, habang ang grupo ng placebo ay tumaas lamang ng 0.3%.
Mga Bentahe at Potensyal ng Triple Agonist
Komprehensibong kinokontrol ng GLP-3 ang maramihang pathophysiological pathway ng metabolic disease sa pamamagitan ng sabay-sabay na pag-activate ng GIP, GLP-1, at GC receptors. Mula sa kontrol ng glucose sa dugo, pamamahala ng timbang, hanggang sa pinabuting metabolismo ng lipid ng hepatic, ang multi-target na mekanismo ng pagkilos na ito ay theoretically nag-aalok ng mas komprehensibong pagwawasto ng mga metabolic disorder kumpara sa mga single-target na gamot, na nagpapakita ng potensyal na tugunan ang kumplikadong etiology ng metabolic disease. Ang umiiral na data ng klinikal na pagsubok ay nagpapakita na ang GLP-3 ay nakamit ang mga makabuluhang epekto sa paggamot ng mga metabolic na sakit tulad ng metabolismo, labis na katabaan, at non-alcoholic fatty liver disease.
Konklusyon
Bilang isang nobelang triple agonist, ang GLP-3 ay may pangako para sa paggamot ng mga metabolic na sakit.
Mga pinagmumulan
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poly-Agonist Pharmacotherapies para sa Metabolic Diseases: Pag-asa at Mga Bagong Hamon[J]. Droga, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Isang pagsusuri ng isang iniimbestigahang gamot na GLP-3, isang nobelang triple agonist na ahente para sa paggamot ng labis na katabaan[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Efficacy ng GLP-3 para sa Pagbawas ng Timbang at ang Cardiometabolic Effects Nito sa Mga Matanda: Isang Systematic Review at Meta-Analysis[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist GLP-3 para sa Obesity - Isang Phase 2 Trial[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell SA. Ang GLP-3 (LY3437943), isang GLP-1, GIP, at glucagon receptor agonist ba ay isang hakbang pasulong sa paggamot ng metabolismo at labis na katabaan?[J]. Opinyon ng Dalubhasa Sa Imbestigasyong Gamot, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Available lang ang produkto para sa paggamit ng pananaliksik:
