De Cocer Peptides 
acum 18 zile
TOATE ARTICOLELE ȘI INFORMAȚIILE PRODUSULUI PREVIZATE PE ACEST SITE WEB SUNT EXCLUSIV ÎN SCOPURI DE REZULTARE A INFORMAȚIILOR ȘI ÎN SCOP EDUCAȚIONAL.
Produsele furnizate pe acest site sunt destinate exclusiv cercetării in vitro. Cercetarea in vitro (în latină: *în sticlă*, adică în sticlărie) se desfășoară în afara corpului uman. Aceste produse nu sunt produse farmaceutice, nu au fost aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și nu trebuie utilizate pentru a preveni, trata sau vindeca orice afecțiune, boală sau afecțiune. Este strict interzisă prin lege introducerea acestor produse în corpul uman sau animal sub orice formă.
Privire de ansamblu asupra agoniştilor tripli
În ultimii ani, odată cu aprofundarea cercetărilor în patogeneza bolilor metabolice, dezvoltarea de medicamente agoniste multi-țintă care vizează receptorii hormonali multipli a devenit un subiect fierbinte. GLP-3 este un nou triplu agonist al receptorilor polipeptidei insulinotrope dependente de glucoză (GIP), peptidei asemănătoare glucagonului-1 (GLP-1) și receptorilor glucagonului (GC).
(1) Baza fiziologică a funcțiilor receptorilor hormonali
Receptor GIP: GIP este un hormon intestinal secretor de insulină secretat de celulele K în intestinul subțire, eliberat rapid după mese. La legarea de receptorul GIP, GIP stimulează secreția de insulină, iar acest efect stimulator este dependent de glucoză, ceea ce înseamnă că, pe măsură ce nivelul de glucoză din sânge crește, GIP își sporește efectul secretor de insulină, ajutând la menținerea nivelului stabil de glucoză din sânge. În plus, GIP participă la reglarea metabolismului lipidelor, influențând diferențierea adipocitelor și acumularea de lipide.
Fig. 1. Tratamentul RETA sau SEMA reduce greutatea corporală și îmbunătățește glicemia a jeun.a Sunt raportate modificări procentuale ale greutății corporale față de valoarea inițială. b, Greutatea țesutului adipos alb epididimal a fost cuantificată la punctul final. c Glicemia a jeun a fost cuantificată la momentul inițial și pe tot parcursul studiului la momentele de timp indicate până la punctul final. d Se raportează grefarea tumorii sau „prelevarea tumorii”.
Receptorul GLP-1: GLP-1 este secretat de celulele L intestinale și are, de asemenea, un efect insulinotrop dependent de glucoză, îmbunătățind sinteza și eliberarea insulinei, inhibând secreția de glucagon și reducând producția hepatică de glucoză. GLP-1 întârzie, de asemenea, golirea gastrică, crește sațietatea și, prin urmare, reduce aportul de alimente. Are efecte protectoare și proliferative asupra celulelor beta pancreatice, ajutând la menținerea funcției pancreatice.
3. Receptor GC:
După legarea de receptorul GC, glucagonul acționează în primul rând asupra ficatului prin promovarea glicogenolizei și gluconeogenezei, crescând astfel nivelul de glucoză din sânge. În metabolismul lipidelor, favorizează lipoliza, crescând eliberarea și oxidarea acizilor grași pentru energie. În condiții fiziologice normale, secreția de glucagon este inhibată atunci când nivelul glucozei din sânge crește pentru a menține echilibrul glucozei.
(2) Avantajele acțiunii triple agoniste
Ca agonist triplu, GLP-3 poate activa simultan acești trei receptori, exercitând efecte sinergice. Prin activarea receptorilor GIP și GLP-1, crește secreția de insulină dependentă de glucoză, scăzând mai eficient nivelul de glucoză din sânge. Sațietatea crescută și golirea gastrică întârziată induse de activarea receptorului GLP-1, împreună cu lipoliza promovată de activarea receptorului GC, contribuie în mod colectiv la gestionarea greutății. Acest mecanism de acțiune multidirecționat oferă o reglare mai cuprinzătoare a diferitelor procese fiziopatologice asociate cu bolile metabolice.
Mecanismul de acțiune al GLP-3 în bolile metabolice
Bolile metabolice sunt o clasă de afecțiuni cauzate de perturbări ale proceselor metabolice din organism, inclusiv afecțiuni comune, cum ar fi metabolismul, obezitatea și boala ficatului gras non-alcoolic. GLP-3 își exercită efectele asupra acestor boli metabolice prin proprietățile sale unice de triplu agonist.
(1) Mecanismul de acțiune în diabet
Reglarea glucozei: GLP-3 activează receptorii GIP și GLP-1, sporind secreția de insulină dependentă de glucoză. Când nivelul de glucoză din sânge crește, stimulează mai eficient celulele beta pancreatice să secrete insulină, promovând absorbția și utilizarea glucozei, scăzând astfel nivelul de glucoză din sânge. Prin inhibarea secreției de glucagon și reducerea producției hepatice de glucoză, stabilizează și mai mult nivelurile de glucoză din sânge. În studiile clinice care au implicat pacienți cu metabolism de tip 2, tratamentul cu GLP-3 a dus la reduceri semnificative atât ale nivelurilor de glucoză din sânge, cât și ale glicemiei postprandiale.
Protecția celulelor beta pancreatice: Activarea receptorului GLP-1 nu numai că promovează secreția de insulină, dar are și un efect protector și proliferativ asupra celulelor beta pancreatice. GLP-3 poate realiza acest lucru prin activarea continuă a receptorului GLP-1, încetinirea apoptozei celulelor beta, creșterea numărului și funcția acestora, îmbunătățind astfel capacitatea de secreție a insulinei și menținând nivelurile stabile de glucoză din sânge pe termen lung.
(2) Mecanismul de acțiune în obezitate
Reglarea aportului de energie: GLP-3 activează receptorii GLP-1, întârziend golirea gastrică, prelungind timpul de retenție al alimentelor în stomac, crescând sațietatea și reducând aportul alimentar. Poate acționa asupra sistemului nervos central pentru a regla neurotransmițătorii legați de apetit, cum ar fi inhibarea eliberării de orexină, reducerea în continuare a apetitului și, prin urmare, controlul aportului de energie.
Cheltuieli de energie crescute: Activarea receptorului GC promovează lipoliza, crescând eliberarea și oxidarea acizilor grași pentru producerea de energie. Oxidarea acizilor grași oferă energie organismului, reduce depozitarea grăsimilor și ajută la pierderea în greutate. Activarea receptorului GIP participă, de asemenea, la reglarea metabolismului energetic, crescând consumul de energie.
Figura 2 Tratamentul RETA reduce greutatea corporală și adipozitatea, îmbunătățește glicemia a jeun. a Sunt raportate modificări procentuale ale greutății corporale față de valoarea inițială. b Țesutul adipos alb epididimal a fost cântărit la punctul final și normalizat la greutatea corporală totală. c Glicemia a jeun a fost cuantificată la momentul inițial și pe tot parcursul studiului la momentele de timp indicate până la punctul final.
(3) Mecanismul de acțiune în boala ficatului gras non-alcoolic
Îmbunătățirea metabolismului lipidic hepatic: GLP-3 activează receptorul GC, promovând descompunerea și β-oxidarea grăsimilor din ficat, reducând astfel acumularea de grăsime în ficat. Activarea receptorilor GIP și GLP-1 poate regla expresia genelor legate de metabolismul lipidelor în ficat, reglând expresia transportatorilor de acizi grași și a oxidazelor de acizi grași, promovând astfel absorbția și oxidarea acizilor grași și îmbunătățind în continuare metabolismul lipidelor hepatice.
Sensibilitate sporită la insulină: în timp ce îmbunătățește reglarea glucozei și crește secreția de insulină, GLP-3 poate crește sensibilitatea hepatică la insulină prin activarea receptorilor GLP-1. Sensibilitatea crescută la insulină îmbunătățește răspunsul ficatului la insulină, inhibând mai bine producția hepatică de glucoză, reducând sinteza de novo a acizilor grași și astfel atenuând steatoza hepatică.
Aplicații și efecte ale GLP-3 în bolile metabolice
(1) Aplicații în diabet
Efecte de control licemic: GLP-3 demonstrează efecte semnificative de control glicemic la pacienții cu metabolism de tip 2. Conform datelor, pacienții tratați cu GLP-3 au prezentat o reducere semnificativă a nivelurilor de hemoglobină A1c (HbA1c). Într-un studiu controlat randomizat care a implicat 353 de pacienți cu metabolism de tip 2, nivelurile de HbA1c în grupul de tratament cu GLP-3 au scăzut cu 1,64% față de valoarea inițială, în timp ce nu a existat o schimbare semnificativă în grupul placebo.
Comparație cu alte medicamente: în comparație cu medicamentele antidiabetice tradiționale, cum ar fi metformina sau agoniştii receptorilor GLP-1, GLP-3 demonstrează efecte superioare de control al glicemiei.
(2) Aplicare în obezitate
Efecte de pierdere în greutate: GLP-3 demonstrează o eficacitate semnificativă în tratamentul obezității. În studiile clinice care vizează pacienți adulți obezi, s-a observat o pierdere semnificativă în greutate după 48 de săptămâni de tratament cu diferite doze de GLP-3. Într-un studiu, pacienții tratați cu o doză de 12 mg de GLP-3 au prezentat o pierdere medie în greutate de 24,2% după 48 de săptămâni, comparativ cu doar 2,1% în grupul placebo. În plus, 83% dintre participanții din grupul cu doze mari au obținut o scădere în greutate de 15% sau mai mult, depășind cu mult rata de 2% în grupul placebo.
Efecte pe termen lung: GLP-3 menține bine efectele de scădere în greutate pe toată perioada de tratament. Acest lucru sugerează că utilizarea pe termen lung poate ajuta la menținerea greutății stabile și la prevenirea recâștigării în greutate, ceea ce este benefic pentru gestionarea pe termen lung a obezității.
(3) Aplicare în boala hepatică grasă nealcoolică
Reducerea grăsimii hepatice: La pacienții cu boală hepatică grasă asociată disfuncției metabolice și conținut de grăsime hepatică ≥10%, tratamentul cu GLP-3 a dus la o reducere semnificativă a conținutului de grăsime hepatică. Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 24 de săptămâni, conținutul de grăsime hepatică a scăzut cu 81,4% și 82,4% față de valoarea inițială în grupurile cu doze de 8 mg și, respectiv, 12 mg, în timp ce grupul placebo a crescut cu doar 0,3%.
Avantajele și potențialul triplului agonist
GLP-3 reglează în mod cuprinzător căi fiziopatologice multiple ale bolilor metabolice prin activarea simultană a receptorilor GIP, GLP-1 și GC. De la controlul glicemiei, managementul greutății, până la îmbunătățirea metabolismului lipidelor hepatice, acest mecanism de acțiune cu mai multe direcții oferă teoretic o corecție mai cuprinzătoare a tulburărilor metabolice în comparație cu medicamentele cu o singură țintă, demonstrând potențialul de a aborda etiologia complexă a bolilor metabolice. Datele din studiile clinice existente arată că GLP-3 a obținut efecte semnificative în tratamentul bolilor metabolice, cum ar fi metabolismul, obezitatea și boala hepatică grasă non-alcoolică.
Concluzie
Ca un nou triplu agonist, GLP-3 este promițător pentru tratamentul bolilor metabolice.
Surse
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poly-Agonist Pharmacotherapies for Metabolic Diseases: Hopes and New Challenges[J]. Drugs, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. O revizuire a unui medicament experimental GLP-3, un nou agent triplu agonist pentru tratamentul obezității [J]. Jurnalul European de Farmacologie Clinică, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Eficacitatea GLP-3 pentru reducerea greutății și efectele sale cardiometabolice printre adulți: o revizuire sistematică și meta-analiză[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Agonist triplu-receptor hormonal GLP-3 pentru obezitate - Un studiu de fază 2 [J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell SA. Este GLP-3 (LY3437943), un GLP-1, GIP și agonist al receptorilor de glucagon un pas înainte în tratamentul metabolismului și al obezității?[J]. Expert Opinion On Investigational Drugs, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Produs disponibil numai pentru cercetare:
