Por Cocer Peptides 
hace 18 días
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Descripción general de los agonistas triples
En los últimos años, con la profundización de la investigación sobre la patogénesis de las enfermedades metabólicas, el desarrollo de fármacos agonistas de múltiples objetivos dirigidos a múltiples receptores hormonales se ha convertido en un tema candente. GLP-3 es un nuevo agonista triple del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y de los receptores de glucagón (GC).
(1) Bases fisiológicas de las funciones de los receptores hormonales
Receptor GIP: GIP es una hormona secretora de insulina intestinal secretada por las células K en el intestino delgado y liberada rápidamente después de las comidas. Al unirse al receptor GIP, el GIP estimula la secreción de insulina y este efecto estimulante depende de la glucosa, lo que significa que a medida que aumentan los niveles de glucosa en sangre, el GIP mejora su efecto secretor de insulina, lo que ayuda a mantener niveles estables de glucosa en sangre. Además, el GIP participa en la regulación del metabolismo de los lípidos, influyendo en la diferenciación de los adipocitos y la acumulación de lípidos.
Fig. 1. El tratamiento con RETA o SEMA reduce el peso corporal y mejora la glucosa en sangre en ayunas.a Se informan los cambios porcentuales en el peso corporal desde el inicio. b, El peso del tejido adiposo blanco del epidídimo se cuantificó en el punto final. c La glucosa en sangre en ayunas se cuantificó al inicio y durante todo el estudio en los momentos indicados hasta el punto final. d Se informa sobre el injerto tumoral o 'extracción de tumor'.
Receptor de GLP-1: el GLP-1 es secretado por las células L intestinales y también tiene un efecto insulinotrópico dependiente de la glucosa, lo que mejora la síntesis y liberación de insulina, inhibe la secreción de glucagón y reduce la producción de glucosa hepática. El GLP-1 también retrasa el vaciado gástrico, aumenta la saciedad y, por tanto, reduce la ingesta de alimentos. Tiene efectos protectores y proliferativos sobre las células beta pancreáticas, ayudando a mantener la función pancreática.
3. Receptor de GC:
Después de unirse al receptor de GC, el glucagón actúa principalmente en el hígado promoviendo la glucogenólisis y la gluconeogénesis, elevando así los niveles de glucosa en sangre. En el metabolismo de los lípidos, promueve la lipólisis, aumentando la liberación y oxidación de los ácidos grasos para obtener energía. En condiciones fisiológicas normales, la secreción de glucagón se inhibe cuando los niveles de glucosa en sangre aumentan para mantener el equilibrio de la glucosa.
(2) Ventajas de la acción triple agonista
Como triple agonista, el GLP-3 puede activar simultáneamente estos tres receptores, ejerciendo efectos sinérgicos. Al activar los receptores GIP y GLP-1, mejora la secreción de insulina dependiente de la glucosa, reduciendo de manera más efectiva los niveles de glucosa en sangre. El aumento de la saciedad y el retraso del vaciamiento gástrico inducidos por la activación del receptor GLP-1, junto con la lipólisis promovida por la activación del receptor GC, contribuyen colectivamente al control del peso. Este mecanismo de acción multidireccional proporciona una regulación más completa de diversos procesos fisiopatológicos asociados con las enfermedades metabólicas.
Mecanismo de acción del GLP-3 en enfermedades metabólicas
Las enfermedades metabólicas son una clase de afecciones causadas por alteraciones en los procesos metabólicos dentro del cuerpo, incluidas afecciones comunes como el metabolismo, la obesidad y la enfermedad del hígado graso no alcohólico. El GLP-3 ejerce sus efectos sobre estas enfermedades metabólicas a través de sus propiedades triples agonistas únicas.
(1) Mecanismo de acción en la diabetes
Regulación de la glucosa: el GLP-3 activa los receptores GIP y GLP-1, mejorando la secreción de insulina dependiente de glucosa. Cuando los niveles de glucosa en sangre aumentan, estimula de manera más efectiva a las células beta pancreáticas para que secreten insulina, promoviendo la captación y utilización de glucosa, reduciendo así los niveles de glucosa en sangre. Al inhibir la secreción de glucagón y reducir la producción de glucosa hepática, estabiliza aún más los niveles de glucosa en sangre. En ensayos clínicos en los que participaron pacientes con metabolismo tipo 2, el tratamiento con GLP-3 produjo reducciones significativas en los niveles de glucosa en sangre tanto en ayunas como posprandiales.
Protección de las células beta pancreáticas: la activación del receptor GLP-1 no solo promueve la secreción de insulina sino que también tiene un efecto protector y proliferativo sobre las células beta pancreáticas. El GLP-3 puede lograr esto activando continuamente el receptor GLP-1, ralentizando la apoptosis de las células beta, aumentando su número y función, mejorando así la capacidad de secreción de insulina y manteniendo niveles estables de glucosa en sangre a largo plazo.
(2) Mecanismo de acción en la obesidad
Regulación de la ingesta energética: el GLP-3 activa los receptores GLP-1, retrasando el vaciamiento gástrico, prolongando el tiempo de retención de los alimentos en el estómago, aumentando la saciedad y reduciendo la ingesta de alimentos. Puede actuar sobre el sistema nervioso central para regular los neurotransmisores relacionados con el apetito, como inhibir la liberación de orexina, reducir aún más el apetito y controlar así la ingesta de energía.
Aumento del gasto energético: la activación del receptor GC promueve la lipólisis, aumentando la liberación y oxidación de ácidos grasos para la producción de energía. La oxidación de los ácidos grasos proporciona energía al cuerpo, reduce el almacenamiento de grasa y ayuda a perder peso. La activación del receptor GIP también participa en la regulación del metabolismo energético, aumentando el gasto energético.
Figura 2 El tratamiento con RETA reduce el peso corporal y la adiposidad, mejora la glucemia en ayunas. a Se informan los cambios porcentuales en el peso corporal desde el inicio. b Se pesó el tejido adiposo blanco del epidídimo en el punto final y se normalizó al peso corporal total. c La glucosa en sangre en ayunas se cuantificó al inicio y durante todo el estudio en los momentos indicados hasta el punto final.
(3) Mecanismo de acción en la enfermedad del hígado graso no alcohólico
Mejora del metabolismo de los lípidos hepáticos: el GLP-3 activa el receptor de GC, promoviendo la descomposición y la β-oxidación de la grasa en el hígado, reduciendo así la acumulación de grasa en el hígado. La activación de los receptores GIP y GLP-1 puede regular la expresión de genes relacionados con el metabolismo de los lípidos en el hígado, regulando positivamente la expresión de transportadores de ácidos grasos y oxidasas de ácidos grasos, promoviendo así la absorción y oxidación de ácidos grasos y mejorando aún más el metabolismo de los lípidos hepáticos.
Sensibilidad mejorada a la insulina: mientras mejora la regulación de la glucosa y aumenta la secreción de insulina, el GLP-3 puede mejorar la sensibilidad a la insulina hepática activando los receptores GLP-1. La sensibilidad mejorada a la insulina mejora la respuesta del hígado a la insulina, inhibiendo mejor la producción de glucosa hepática, reduciendo la síntesis de novo de ácidos grasos y, por lo tanto, aliviando la esteatosis hepática.
Aplicaciones y efectos del GLP-3 en enfermedades metabólicas
(1) Aplicaciones en diabetes
Efectos de control glucémico: GLP-3 demuestra efectos significativos de control glucémico en pacientes con metabolismo tipo 2. Según los datos, los pacientes tratados con GLP-3 mostraron una reducción significativa en los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c). En un ensayo controlado aleatorio en el que participaron 353 pacientes con metabolismo tipo 2, los niveles de HbA1c en el grupo de tratamiento con GLP-3 disminuyeron un 1,64 % con respecto al valor inicial, mientras que no hubo cambios significativos en el grupo de placebo.
Comparación con otros fármacos: en comparación con los fármacos antidiabéticos tradicionales como la metformina o los agonistas del receptor GLP-1, el GLP-3 demuestra efectos superiores de control de la glucosa en sangre.
(2) Aplicación en la obesidad
Efectos de pérdida de peso: el GLP-3 demuestra una eficacia significativa en el tratamiento de la obesidad. En ensayos clínicos dirigidos a pacientes adultos obesos, se observó una pérdida de peso significativa después de 48 semanas de tratamiento con diferentes dosis de GLP-3. En un ensayo, los pacientes tratados con una dosis de 12 mg de GLP-3 experimentaron una pérdida de peso promedio del 24,2 % después de 48 semanas, en comparación con sólo el 2,1 % en el grupo de placebo. Además, el 83% de los participantes en el grupo de dosis alta lograron una pérdida de peso del 15% o más, superando con creces la tasa del 2% en el grupo de placebo.
Efectos a largo plazo: GLP-3 mantiene bien los efectos de pérdida de peso durante todo el período de tratamiento. Esto sugiere que el uso a largo plazo puede ayudar a mantener un peso estable y prevenir la recuperación de peso, lo que es beneficioso para el tratamiento de la obesidad a largo plazo.
(3) Aplicación en la enfermedad del hígado graso no alcohólico
Reducción de la grasa hepática: en pacientes con enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica y un contenido de grasa hepática ≥10%, el tratamiento con GLP-3 produjo una reducción significativa del contenido de grasa hepática. En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, a las 24 semanas, el contenido de grasa del hígado disminuyó en un 81,4 % y un 82,4 % desde el inicio en los grupos de dosis de 8 mg y 12 mg, respectivamente, mientras que el grupo de placebo aumentó solo un 0,3 %.
Ventajas y potencial del triple agonista
GLP-3 regula de manera integral múltiples vías fisiopatológicas de enfermedades metabólicas activando simultáneamente los receptores GIP, GLP-1 y GC. Desde el control de la glucosa en sangre y el control del peso hasta la mejora del metabolismo de los lípidos hepáticos, este mecanismo de acción multidireccional ofrece teóricamente una corrección más completa de los trastornos metabólicos en comparación con los fármacos de un solo objetivo, lo que demuestra potencial para abordar la etiología compleja de las enfermedades metabólicas. Los datos de ensayos clínicos existentes muestran que el GLP-3 ha logrado efectos significativos en el tratamiento de enfermedades metabólicas como el metabolismo, la obesidad y la enfermedad del hígado graso no alcohólico.
Conclusión
Como nuevo agonista triple, el GLP-3 es prometedor para el tratamiento de enfermedades metabólicas.
Fuentes
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Farmacoterapias poliagonistas para enfermedades metabólicas: esperanzas y nuevos desafíos [J]. Drogas, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Una revisión de un fármaco en investigación GLP-3, un nuevo agente triple agonista para el tratamiento de la obesidad [J]. Revista europea de farmacología clínica, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] López DC, Pajimna JT, Milán MD, et al. 7792 Eficacia del GLP-3 para la reducción de peso y sus efectos cardiometabólicos en adultos: una revisión sistemática y un metanálisis [J]. Revista de la Sociedad Endocrina, 2024,8 (Suplemento_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Agonista del receptor de triple hormona GLP-3 para la obesidad: ensayo de fase 2 [J]. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. ¿Es el GLP-3 (LY3437943), un agonista del receptor de GLP-1, GIP y glucagón un paso adelante en el tratamiento del metabolismo y la obesidad? [J]. Opinión de expertos sobre medicamentos en investigación, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
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