Autor Cocer Peptides 
prije 18 dana
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODU DANE NA OVOM WEB SAJTU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo za in vitro istraživanja. In vitro istraživanja (latinski: *u staklu*, što znači u staklenom posuđu) se provode izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu farmaceutski proizvodi, nisu odobreni od strane US Food and Drug Administration (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg medicinskog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u ljudsko ili životinjsko tijelo u bilo kojem obliku.
Pregled trostrukih agonista
Posljednjih godina, s produbljivanjem istraživanja patogeneze metaboličkih bolesti, razvoj višeciljnih agonista koji ciljaju više hormonskih receptora postao je vruća tema. GLP-3 je novi trostruki agonist insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (GIP), glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) i receptora glukagona (GC).
(1) Fiziološke osnove funkcija hormonskih receptora
GIP receptor: GIP je intestinalni hormon koji luči insulin koji luče K ćelije u tankom crevu, a oslobađa se brzo nakon jela. Nakon vezivanja za GIP receptor, GIP stimuliše lučenje insulina, a ovaj stimulativni efekat zavisi od glukoze, što znači da kako se nivo glukoze u krvi povećava, GIP pojačava svoj efekat lučenja insulina, pomažući u održavanju stabilnih nivoa glukoze u krvi. Dodatno, GIP učestvuje u regulaciji metabolizma lipida, utičući na diferencijaciju adipocita i akumulaciju lipida.
Slika 1. Tretman RETA ili SEMA smanjuje tjelesnu težinu i poboljšava glukozu u krvi natašte. a Prijavljeni su postotak promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost. b, težina bijelog masnog tkiva epididima je kvantificirana na krajnjoj tački. c Glukoza u krvi natašte je kvantifikovana na početku i tokom studije u naznačenim vremenskim tačkama do krajnje tačke. d Prijavljeno je ugrađivanje tumora ili „tumor uzimanje“.
GLP-1 receptor: GLP-1 luče crijevne L stanice i također ima insulinotropni efekat ovisan o glukozi, povećavajući sintezu i oslobađanje insulina, inhibirajući lučenje glukagona i smanjujući izlaz glukoze u jetri. GLP-1 također odgađa pražnjenje želuca, povećava sitost i na taj način smanjuje unos hrane. Ima zaštitno i proliferativno djelovanje na beta stanice pankreasa, pomažući u održavanju funkcije gušterače.
3. GC receptor:
Nakon vezivanja za GC receptor, glukagon prvenstveno djeluje na jetru promicanjem glikogenolize i glukoneogeneze, čime se podiže nivo glukoze u krvi. U metabolizmu lipida potiče lipolizu, povećavajući oslobađanje i oksidaciju masnih kiselina za energiju. U normalnim fiziološkim uslovima, lučenje glukagona je inhibirano kada nivo glukoze u krvi poraste kako bi se održao balans glukoze.
(2) Prednosti trostrukog agonističkog djelovanja
Kao trostruki agonist, GLP-3 može istovremeno aktivirati ova tri receptora, ispoljavajući sinergističke efekte. Aktivirajući GIP i GLP-1 receptore, pojačava lučenje insulina zavisno od glukoze, efikasnije snižavajući nivo glukoze u krvi. Povećana sitost i odloženo pražnjenje želuca izazvano aktivacijom GLP-1 receptora, zajedno sa lipolizom koju potiče aktivacija GC receptora, zajedno doprinose kontroli težine. Ovaj višeciljani mehanizam djelovanja omogućava sveobuhvatniju regulaciju različitih patofizioloških procesa povezanih s metaboličkim bolestima.
Mehanizam djelovanja GLP-3 u metaboličkim bolestima
Metaboličke bolesti su klasa stanja uzrokovanih poremećajima u metaboličkim procesima u tijelu, uključujući uobičajena stanja kao što su metabolizam, gojaznost i nealkoholna bolest masne jetre. GLP-3 ispoljava svoje efekte na ove metaboličke bolesti kroz svoja jedinstvena svojstva trostrukog agonista.
(1) Mehanizam djelovanja kod dijabetesa
Regulacija glukoze: GLP-3 aktivira GIP i GLP-1 receptore, pojačavajući lučenje insulina zavisno od glukoze. Kada se nivo glukoze u krvi poveća, on efikasnije stimuliše beta ćelije pankreasa da luče insulin, promovišući uzimanje i korišćenje glukoze, čime se snižava nivo glukoze u krvi. Inhibirajući lučenje glukagona i smanjujući izlučivanje glukoze u jetri, dodatno stabilizira razinu glukoze u krvi. U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala pacijente s metabolizmom tipa 2, liječenje GLP-3 rezultiralo je značajnim smanjenjem nivoa glukoze u krvi natašte i nakon obroka.
Zaštita beta ćelija pankreasa: Aktivacija GLP-1 receptora ne samo da pospešuje lučenje insulina, već ima i zaštitni i proliferativni efekat na beta ćelije pankreasa. GLP-3 to može postići kontinuiranom aktivacijom GLP-1 receptora, usporavanjem apoptoze beta ćelija, povećanjem njihovog broja i funkcije, čime se poboljšava kapacitet lučenja inzulina i održava stabilan nivo glukoze u krvi na duži rok.
(2) Mehanizam djelovanja kod gojaznosti
Regulacija energetskog unosa: GLP-3 aktivira GLP-1 receptore, odgađa pražnjenje želuca, produžava vrijeme zadržavanja hrane u želucu, povećava osjećaj sitosti i smanjuje unos hrane. Može djelovati na centralni nervni sistem kako bi regulisao neurotransmitere povezane s apetitom, kao što je inhibicija oslobađanja oreksina, dodatno smanjenje apetita i na taj način kontroliranje unosa energije.
Povećana potrošnja energije: Aktivacija GC receptora potiče lipolizu, povećavajući oslobađanje i oksidaciju masnih kiselina za proizvodnju energije. Oksidacija masnih kiselina daje energiju tijelu, smanjuje skladištenje masti i pomaže u gubitku težine. Aktivacija GIP receptora također učestvuje u regulaciji energetskog metabolizma, povećavajući potrošnju energije.
Slika 2 Tretman RETA smanjuje tjelesnu težinu i masnoću, poboljšava glukozu u krvi natašte. a Prijavljeni su postotak promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost. b Epididimalno bijelo masno tkivo je izmjereno na krajnjoj tački i normalizirano na ukupnu tjelesnu težinu. c Glukoza u krvi natašte je kvantifikovana na početku i tokom studije u naznačenim vremenskim tačkama do krajnje tačke.
(3) Mehanizam djelovanja kod nealkoholne masne bolesti jetre
Poboljšan metabolizam lipida u jetri: GLP-3 aktivira GC receptor, promovišući razgradnju i β-oksidaciju masti u jetri, čime se smanjuje nakupljanje masti u jetri. Aktivacija GIP i GLP-1 receptora može regulirati ekspresiju gena povezanih s metabolizmom lipida u jetri, povećavajući ekspresiju transportera masnih kiselina i oksidaza masnih kiselina, čime se potiče unos i oksidacija masnih kiselina i dalje poboljšava metabolizam lipida u jetri.
Povećana osjetljivost na inzulin: Dok poboljšava regulaciju glukoze i povećava lučenje inzulina, GLP-3 može povećati osjetljivost jetre na inzulin aktivacijom GLP-1 receptora. Povećana osjetljivost na inzulin pojačava odgovor jetre na inzulin, bolje inhibirajući izlučivanje glukoze u jetri, smanjujući de novo sintezu masnih kiselina i na taj način ublažavajući steatozu jetre.
Primjena i efekti GLP-3 u metaboličkim bolestima
(1) Primjena kod dijabetesa
Efekti kontrole glikemije: GLP-3 pokazuje značajne efekte kontrole glikemije kod pacijenata sa metabolizmom tipa 2. Prema podacima, pacijenti liječeni GLP-3 pokazali su značajno smanjenje nivoa hemoglobina A1c (HbA1c). U randomiziranoj kontrolisanoj studiji koja je uključivala 353 pacijenta sa metabolizmom tipa 2, nivoi HbA1c u grupi koja je primala GLP-3 smanjeni su za 1,64% u odnosu na početnu vrednost, dok nije bilo značajne promene u placebo grupi.
Poređenje sa drugim lekovima: U poređenju sa tradicionalnim antidijabetičkim lekovima kao što su metformin ili agonisti receptora GLP-1, GLP-3 pokazuje superiorne efekte kontrole glukoze u krvi.
(2) Primjena kod gojaznosti
Efekti gubitka težine: GLP-3 pokazuje značajnu efikasnost u liječenju gojaznosti. U kliničkim ispitivanjima usmjerenim na odrasle gojazne pacijente, uočen je značajan gubitak težine nakon 48 sedmica liječenja različitim dozama GLP-3. U jednom ispitivanju, pacijenti liječeni dozom od 12 mg GLP-3 doživjeli su prosječan gubitak težine od 24,2% nakon 48 sedmica, u poređenju sa samo 2,1% u placebo grupi. Dodatno, 83% učesnika u grupi sa visokim dozama postiglo je gubitak težine od 15% ili više, daleko premašujući stopu od 2% u placebo grupi.
Dugoročni efekti: GLP-3 dobro održava efekte gubitka težine tokom perioda lečenja. Ovo sugerira da dugotrajna upotreba može pomoći u održavanju stabilne težine i spriječiti ponovno dobivanje na težini, što je korisno za dugoročno liječenje gojaznosti.
(3) Primjena kod nealkoholne masne bolesti jetre
Smanjenje masnoće u jetri: Kod pacijenata sa masnom bolešću jetre povezanom s metaboličkom disfunkcijom i sadržajem masti u jetri ≥10%, liječenje GLP-3 rezultiralo je značajnim smanjenjem sadržaja masti u jetri. U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, nakon 24 sedmice, sadržaj masti u jetri se smanjio za 81,4% i 82,4% u odnosu na početnu vrijednost u grupama sa dozom od 8 mg i 12 mg, respektivno, dok se placebo grupa povećala za samo 0,3%.
Prednosti i potencijal trostrukog agonista
GLP-3 sveobuhvatno reguliše višestruke patofiziološke puteve metaboličkih bolesti istovremeno aktivirajući GIP, GLP-1 i GC receptore. Od kontrole glukoze u krvi, upravljanja težinom, do poboljšanog metabolizma lipida u jetri, ovaj višeciljani mehanizam djelovanja teoretski nudi sveobuhvatniju korekciju metaboličkih poremećaja u usporedbi s lijekovima s jednim ciljanjem, pokazujući potencijal za rješavanje složene etiologije metaboličkih bolesti. Postojeći podaci kliničkih ispitivanja pokazuju da je GLP-3 postigao značajne efekte u liječenju metaboličkih bolesti kao što su metabolizam, gojaznost i nealkoholna masna bolest jetre.
Zaključak
Kao novi trostruki agonist, GLP-3 obećava za liječenje metaboličkih bolesti.
Izvori
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poliagonističke farmakoterapije za metaboličke bolesti: nade i novi izazovi[J]. Drugs, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Pregled ispitivanog lijeka GLP-3, novog trostrukog agonista za liječenje gojaznosti[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Efikasnost GLP-3 za smanjenje telesne težine i njegove kardiometaboličke efekte kod odraslih: sistematski pregled i meta-analiza[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Agonist trostrukih hormonskih receptora GLP-3 za gojaznost – ispitivanje faze 2[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. Da li je GLP-3 (LY3437943), GLP-1, GIP i agonist receptora glukagona korak naprijed u liječenju metabolizma i gojaznosti?[J]. Stručno mišljenje o istražnim drogama, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Proizvod dostupan samo za istraživačku upotrebu:
