Od Cocer Peptides 
prije 1 mjesec
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODU DANE NA OVOM WEB SAJTU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo za in vitro istraživanja. In vitro istraživanja (latinski: *u staklu*, što znači u staklenom posuđu) se provode izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu farmaceutski proizvodi, nisu odobreni od strane US Food and Drug Administration (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg medicinskog stanja, bolesti ili tegobe. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u ljudsko ili životinjsko tijelo u bilo kojem obliku.
Peptid SS-31 usmjeren na mitohondrije, također poznat kao elamipretid, je peptid malih molekula sa specifičnom funkcijom ciljanja na mitohondrije. Posljednjih godina, kako se istraživanja mehanizama starenja produbljuju, kritična uloga mitohondrijalne disfunkcije u procesu starenja postaje sve očiglednija. SS-31, sa svojim jedinstvenim svojstvima ciljanja na mitohondrije i sposobnošću regulacije mitohondrijalne funkcije, obećava primjenu protiv starenja.
Slika 1 Respiracija i membranski potencijalni odgovor na ADP stimulaciju u izolovanim mišićnim mitohondrijama zahtijevaju dodatni citokrom c i heksokinazu. ADP/ATP transportni put i vezivanje ELAM-a za ATP sintazu i ANT.
I. Pregled odnosa između mitohondrija i starenja
Mitohondrije, kao elektrana ćelije, odgovorne su za sintezu većine ATP-a unutar ćelije i takođe su uključene u različite metaboličke regulacije i procese transdukcije signala. Kako starenje raste, mitohondrijska funkcija postepeno opada, što je jedan od ključnih markera starenja. Mitohondrijska disfunkcija se manifestuje na više načina, uključujući akumulaciju mutacija u mitohondrijskoj DNK (mtDNA), smanjenu aktivnost kompleksa mitohondrijalnog respiratornog lanca, što dovodi do nedovoljne proizvodnje energije; povećana proizvodnja reaktivnih vrsta kisika (ROS) od strane mitohondrija, pokrećući oštećenje oksidativnim stresom, što dodatno remeti unutarćelijske biomolekule kao što su proteini, lipidi i nukleinske kiseline, ubrzavajući ćelijsko starenje i smrt. Abnormalna mitohondrijska funkcija također remeti intracelularnu homeostazu kalcija, ometajući normalne ćelijske fiziološke funkcije. Ove promjene su u interakciji jedna s drugom, formirajući začarani krug koji zajedno pokreće proces starenja.
II. Mehanizam djelovanja SS-31
Poboljšanje mitohondrijalnog energetskog metabolizma
Povećanje osetljivosti na ADP: Tokom starenja, mitohondrijalna osetljivost na ADP se smanjuje, smanjujući efikasnost sinteze ATP-a. Studije pokazuju da se SS-31 može direktno vezati za mitohondrijalni ADP transporter ANT, povećavajući ANT unos ADP-a, čime se povećava mitohondrijalna osjetljivost na ADP. Kod starijih mišićnih mitohondrija, tretman SS-31 je povećao unos ADP-a preko ANT-a, čime je poboljšao mitohondrijalno disanje pod stimulacijom ADP-a, povećao proizvodnju ATP-a i poboljšao energetski metabolizam u ostarjelim mišićnim mitohondrijama.
Regulacija kompleksa mitohondrijalnog respiratornog lanca: Kompleksi mitohondrijalnog respiratornog lanca su ključne komponente proizvodnje energije mitohondrija. Tokom starenja, aktivnost kompleksa respiratornog lanca često opada. SS-31 može održati ili poboljšati aktivnost kompleksa respiratornog lanca stabilizacijom njihovog strukturnog integriteta ili regulacijom ekspresije srodnih proteina. Prethodne studije su uočile da se u modelima mitohondrijalne disfunkcije povezane sa starenjem, aktivnost kompleksa respiratornog lanca obnavlja nakon tretmana SS-31, što ukazuje na njegov pozitivan regulatorni učinak na mitohondrijski respiratorni lanac.
Slika 2 Tretman SS-31 preokreće fenotipove starenja srca
Smanjenje oštećenja od oksidativnog stresa
Smanjenje proizvodnje ROS: Mitohondrije su jedan od primarnih izvora ROS unutar ćelija, a proizvodnja ROS se povećava u mitohondrijima tokom starenja. SS-31 može smanjiti proizvodnju ROS na više načina. Poboljšava energetski metabolizam mitohondrija, čineći mitohondrijski lanac transporta elektrona efikasnijim i smanjujući curenje elektrona, čime se smanjuje proizvodnja ROS. SS-31 može direktno djelovati na mitohondrijalnu membranu, mijenjajući njena fizička svojstva, smanjujući mjesta oksidativnog oštećenja na membrani i inhibirajući proizvodnju ROS. U srčanim ćelijama ostarjelih miševa, tretman sa SS-31 značajno je smanjio nivoe ROS u mitohondrijima, što ukazuje na njegovu efikasnost u smanjenju proizvodnje ROS.
Regulacija antioksidativnog enzimskog sistema: Ćelije sadrže antioksidativni enzimski sistem, uključujući superoksid dismutazu (SOD), katalazu (CAT) i glutation peroksidazu (GSH-Px), koji su odgovorni za uklanjanje ROS. Istraživanja sugeriraju da SS-31 može poboljšati ćelijske antioksidativne odbrambene sposobnosti tako što regulira ekspresiju ili aktivnost ovih antioksidativnih enzima. U određenim ćelijskim modelima, tretman sa SS-31 je rezultirao značajnim povećanjem aktivnosti SOD i GSH-Px, pomažući u blagovremenom uklanjanju viška ROS unutar ćelija i ublažavanju oštećenja izazvanih oksidativnim stresom.
Održavanje stabilnosti mitohondrijalne membrane
Vezivanje za fosfolipide mitohondrijalne membrane: SS-31 ima jedinstvenu strukturu koja mu omogućava da se prvenstveno veže za regione mitohondrijalne membrane bogate fosfatidilserinom. Fosfatidilserin je fosfolipid specifičan za mitohondrijalnu membranu i ključan je za održavanje strukturnog i funkcionalnog integriteta mitohondrijalne membrane. Tokom starenja, fosfatidilserin je podložan oksidativnim oštećenjima, što dovodi do abnormalnosti u strukturi i funkciji mitohondrijske membrane. Nakon vezivanja za fosfatidilserin, SS-31 može zaštititi fosfatidilserin od oksidacije dok stabilizira strukturu mitohondrijalne membrane, sprječavajući smanjenje potencijala mitohondrijalne membrane i otvaranje prelaznih pora mitohondrijalne permeabilnosti (mPTP). In vitro eksperimenti su pokazali da SS-31 efikasno inhibira smanjenje potencijala mitohondrijske membrane i otvaranje mPTP-a izazvano oksidativnim stresom, čime održava stabilnost mitohondrijske membrane.
Regulacija proteina povezanih s membranom: Mitohondrijska membrana sadrži različite proteine uključene u transport mitohondrijalnog materijala, energetski metabolizam i procese prijenosa signala. SS-31 može indirektno uticati na stabilnost mitohondrijalne membrane regulacijom aktivnosti ili ekspresije ovih proteina povezanih sa membranom. Može regulirati funkciju anionskih kanala zavisnih od napona (VDAC), koji su važni proteini kanala na vanjskoj mitohondrijalnoj membrani i igraju ključnu ulogu u održavanju razmjene materijala i prijenosa signala između mitohondrija i citoplazme. SS-31 regulacija VDAC-a pomaže u održavanju normalne funkcije i stabilnosti mitohondrijske membrane.
III. Specifični efekti SS-31 u borbi protiv starenja
Efekti na kardiovaskularni sistem
Poboljšanje srčane funkcije: Srce je organ koji zahtijeva visoku energiju, a mitohondrijska funkcija je kritična za srčanu funkciju. Kod starijih miševa, srce često pokazuje probleme vezane za starenje, kao što je dijastolna disfunkcija. Naučnici su otkrili da je nakon 8 sedmica liječenja SS-31, dijastolna funkcija srca starijih miševa značajno poboljšana. Ovo poboljšanje je praćeno normalizacijom curenja mitohondrijalnog protona u ćelijama miokarda, smanjenim nivoima ROS u mitohondrijima, smanjenim nivoom oksidacije srčanih proteina i pomakom u tiol redoks stanju proteina prema smanjenom stanju. SS-31 je takođe povećao nivo fosforilacije cMyBP-C Ser282 u ćelijama miokarda, što je usko povezano sa poboljšanom srčanom dijastolnom funkcijom.
Slika 3 Poremećaj učenja kod ostarjelih miševa izazvanih deprivacijom sna spriječen je SS31.
Vaskularna zaštita: Tokom starenja, funkcija endotelnih ćelija je poremećena, vaskularna elastičnost se smanjuje i veća je vjerovatnoća pojave kardiovaskularnih bolesti. U modelu mikrokrvarenja izazvanog hipertenzijom u mozgu ostarjelih miševa, tretman sa SS-31 pokazuje značajne vaskularne zaštitne efekte. Smanjuje proizvodnju slobodnih radikala u mitohondrijima izazvanu hipertenzijom, ublažava oštećenje vaskularnog zida oksidativnim stresom, čime značajno odgađa početak mikrokrvarenja i smanjuje njegovu učestalost. Stoga SS-31 igra važnu ulogu u održavanju normalne strukture i funkcije krvnih žila i prevenciji vaskularnih bolesti povezanih sa starenjem.
Efekti na nervni sistem
Ublažavanje kognitivne disfunkcije: Kako starost raste, funkcija nervnog sistema postepeno opada, a kognitivna disfunkcija kao što je oštećenje pamćenja i smanjena sposobnost učenja postaje sve izraženija. Mitohondrijska disfunkcija igra ključnu ulogu u nastanku i napredovanju neurodegenerativnih bolesti i kognitivne disfunkcije. U modelu kognitivne disfunkcije izazvane izofluranom kod starijih miševa, SS-31 može preokrenuti mitohondrijalnu disfunkciju, spasiti kognitivne deficite izazvane izofluranom. SS-31 promovira regulaciju BDNF signalizacije, preokreće regulaciju sinaptičke plastičnosti povezanih proteina kao što su sinaptofizin, PSD-95 i p-CREB, i pojačava NR2A, NR2B, CaMKIIα i CaMKIIβ, čime se poboljšava sinaptička plastičnost i štiti cog.
Ublažavanje negativnih efekata nedostatka sna: Nedostatak sna je čest stresor, a njegovi negativni efekti na nervni sistem postaju sve izraženiji s godinama, što dovodi do kognitivne disfunkcije i povećanog rizika od neurodegenerativnih bolesti. Kod miševa starih 20 mjeseci, SS-31 (3 mg/kg) je davan putem supkutane injekcije dnevno tokom 4 uzastopna dana, uz 4 sata lišavanja sna u posljednja dva dana. Rezultati su pokazali da miševi lišeni sna liječeni SS-31 nisu pokazali značajno oštećenje sposobnosti učenja, s obnovljenim nivoima mitohondrijalnog ATP-a u mozgu i proteinima koji reguliraju sinaptičku plastičnost, kao i smanjenim razinama reaktivnih vrsta kisika (ROS) i upalnih citokina u hipokampusu. Ovo sugerira da SS-31 može imati potencijalne terapeutske koristi u ublažavanju štetnih neuroloških efekata kratkotrajne deprivacije sna kod ostarjelih miševa.
Efekti na bubrežni sistem: U bubrezima starijih miševa, glomeruloskleroza je povezana sa oštećenjem mitohondrija u glomerularnim epitelnim ćelijama. Nakon 8 sedmica tretmana SS-31 kod miševa starih 26 mjeseci, SS-31 je poboljšao mitohondrijalnu morfologiju vezanu za uzrast i ublažio glomerulosklerozu. Konkretno, smanjio je ekspresiju markera starenja (p16, β-Gal povezan sa starenjem), povećao gustinu apikalnih epitelnih ćelija i smanjio ekspresiju markera aktivacije parijetalnih epitelnih ćelija (kolagen IV, pERK1/2 i α-aktin glatkih mišića). Iako SS-31 nije uticao na gustinu podocita, smanjio je markere oštećenja podocita (desmin), poboljšao integritet citoskeleta (sinaptofizin) i bio je praćen većom gustinom glomerularnih endotelnih ćelija (CD31). Ovo sugerira da kratkotrajno liječenje SS-31 također ima zaštitni učinak na glomerularne mitohondrije i poboljšava strukturu glomerula.
Efekti na ćelijskom nivou
Odlaganje ćelijskog starenja: U eksperimentima sa ćelijama, H₂O₂ je korišten za indukciju modela starenja izazvanog stresom u HEK293T ćelijama, nakon čega je uslijedila intervencija sa SS-31. Rezultati su pokazali da je pozitivna stopa SA-β-gal značajno smanjena u grupi SS-31, što ukazuje na smanjenje nivoa ćelijskog starenja. Dodatno, intracelularni intenzitet fluorescencije ROS se smanjio, potencijal mitohondrijalne membrane se povećao, a nivoi ATP-a su porasli u grupi SS-31. Protein imunobloting analiza je pokazala da su nivoi ekspresije proteina P53, P21 i acetil-p53 bili viši u modelnoj grupi u odnosu na kontrolnu grupu, dok je grupa SS-31 pokazala smanjenje u odnosu na model grupu. Suprotno tome, nivo ekspresije Sirt1 proteina bio je niži u modelnoj grupi u odnosu na kontrolnu grupu, dok je grupa SS-31 pokazala povećanje u odnosu na model grupu. Stoga se može zaključiti da SS-31 može odgoditi starenje stanica HEK293T poboljšanjem mitohondrijalne funkcije i regulacijom ekspresije proteina povezanih sa starenjem unutar stanica.
Zaštita od oštećenja ćelija izazvanog oksidativnim stresom: U modelu oštećenja ćelija ARPE-19 izazvanog oksidativnim stresom izazvanog oksidativnim stresom, tretman sa SS-31 značajno je povećao stopu preživljavanja ćelija, smanjio intracelularne nivoe ROS, smanjio udeo ćelija sa smanjenim potencijalom mitohondrijalne membrane, značajno snizio stopu reflektovanja ćelije (izuzetno smanjenu stopu smrtnosti ćelija). oslabio je povećanje ekspresije RIP3 proteina. Ovi rezultati ukazuju na to da SS-31 ima značajan zaštitni efekat protiv oštećenja izazvanog oksidativnim stresom H₂O₂ u ARPE-19 ćelijama, što može pomoći u suzbijanju oštećenja uzrokovanih starenjem.
Zaključak
Peptid ciljani na mitohondrije SS-31 doprinosi borbi protiv starenja. Od svojih višestrukih regulatornih mehanizama na mitohondrijalnu funkciju do njegovih značajnih efekata protiv starenja na različitim sistemskim i ćelijskim nivoima, pokazuje potencijal kao važna strategija protiv starenja.
Izvori
[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. Starenje, mitohondrijalna disfunkcija i cerebralne mikrohemoragije: pretklinička evaluacija SS-31 (elamipretida) i razvoj visokopropusnog cevovoda za snimanje vođenog mašinskim učenjem za terapijski skrining cerebromikrovaskularne zaštite[J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Faraon G, Kamat V, Kannan S, et al. Mitohondrijski ciljani peptid elamipretid (SS-31) poboljšava osjetljivost na ADP u ostarjelim mitohondrijama povećanjem unosa preko adenin nukleotidnog translokatora (ANT)[J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Kasno obnavljanje mitohondrijalne funkcije preokreće srčanu disfunkciju kod starih miševa[J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Neželjeni neurološki efekti kratkotrajne deprivacije sna kod ostarjelih miševa su spriječeni SS31 peptidom[J]. Satovi i spavanje, 2020, 2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Peptid ciljani na mitohondrije, SS-31, poboljšava glomerularnu arhitekturu kod miševa u poodmakloj dobi[J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, et al. BDNF put je uključen u zaštitne efekte SS-31 na kognitivne deficite izazvane izofluranom kod starijih miševa[J]. Bihevioralno istraživanje mozga, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Proizvod dostupan samo za istraživačku upotrebu:
