De Cocer Peptides 
antaŭ 1 monato
ĈIUJ ARTIKOLOJ KAJ PRODUCTINFORMOJ PROVIZITAJ EN ĈI TIU RETEJO ESTAS NUR POR INFORMA DISVASO KAJ EDUKAJ CELO.
La produktoj provizitaj en ĉi tiu retejo estas destinitaj ekskluzive por in vitro esplorado. En vitro esploro (latine: *en vitro*, signifante en vitrovaro) estas farita ekster la homa korpo. Ĉi tiuj produktoj ne estas farmaciaĵoj, ne estis aprobitaj de la Usona Administracio pri Manĝaĵoj kaj Medikamentoj (FDA), kaj ne devas esti uzataj por malhelpi, trakti aŭ kuraci ajnan malsanon, malsanon aŭ malsanon. Estas strikte malpermesite per leĝo enkonduki ĉi tiujn produktojn en la homan aŭ bestan korpon en ajna formo.
Mitokondri-celita peptido SS-31, ankaŭ konata kiel elamipretido, estas malgrand-molekula peptido kun specifa mitokondri-cela funkcieco. En la lastaj jaroj, ĉar esplorado pri la mekanismoj de maljuniĝo profundiĝis, la kritika rolo de mitokondria misfunkcio en la maljuniĝoprocezo fariĝis ĉiam pli evidenta. SS-31, kun siaj unikaj mitokondriaj celaj propraĵoj kaj kapablo reguligi mitokondrian funkcion, havas promeson por kontraŭmaljuniĝaj aplikoj.
Figuro 1 Spiro kaj membranebla respondo al ADP-stimo en izolitaj muskolaj mitokondrioj postulas suplementan citokromon c kaj hexokinase-krampon. ADP/ATP transportpado kaj ligado de ELAM al ATP Synthase kaj ANT.
I. Superrigardo de la Rilato Inter Mitokondrioj kaj Maljuniĝo
Mitokondrioj, kiel la potenco de la ĉelo, respondecas pri sintezado de la plimulto de ATP ene de la ĉelo kaj ankaŭ estas implikitaj en diversaj metabola reguligo kaj signaltransdukciaj procezoj. Ĉar aĝo pliiĝas, mitokondria funkcio iom post iom malpliiĝas, kio estas unu el la ŝlosilaj signoj de maljuniĝo. Mitokondria misfunkcio manifestiĝas en multoblaj manieroj, inkluzive de la amasiĝo de mutacioj en mitokondria DNA (mtDNA), reduktita agado de mitokondriaj spiraj ĉenaj kompleksoj, kondukante al nesufiĉa energiproduktado; pliigita produktado de reaktivaj oksigenaj specioj (ROS) de mitokondrioj, ekigante oksidativan streĉan damaĝon, kiu plue interrompas intraĉelajn biomolekulojn kiel proteinojn, lipidojn kaj nukleajn acidojn, akcelante ĉelan maljuniĝon kaj morton. Nenormala mitokondria funkcio ankaŭ interrompas intraĉelan kalcian homeostazon, influante normalajn ĉelajn fiziologiajn funkciojn. Ĉi tiuj ŝanĝoj interagas inter si, formante malvirtan ciklon, kiu kolektive stiras la maljuniĝan procezon.
II. Mekanismo de Ago de SS-31
Plibonigante Mitokondrian Energian Metabolon
Plibonigante ADP-Sentemon: Dum maljuniĝo, mitokondria sentemo al ADP malpliiĝas, difektante ATP-sintezefikecon. Studoj indikas ke SS-31 povas rekte ligi al la mitokondria ADP-transportilo ANT, pliigante la asimiladon de ANT de ADP, tiel plibonigante mitokondrian sentemon al ADP. En aĝaj muskolaj mitokondrioj, SS-31-traktado pliigis ADP-asimiladon per ANT, tiel plibonigante mitokondrian spiradon sub ADP-stimulo, pliigante ATP-produktadon kaj plibonigante energian metabolon en aĝaj muskolaj mitokondrioj.
Reguligo de mitokondriaj spiraj ĉenkompleksoj: Mitokondriaj spiraj ĉenkompleksoj estas ŝlosilaj komponentoj de mitokondria energiproduktado. Dum maljuniĝo, la agado de spiraj ĉenaj kompleksoj ofte malpliiĝas. SS-31 povas konservi aŭ plibonigi la agadon de spiraj ĉenkompleksoj stabiligante ilian strukturan integrecon aŭ reguligante la esprimon de rilataj proteinoj. Antaŭaj studoj observis, ke en maljuniĝo-rilataj mitokondriaj misfunkciaj modeloj, la agado de spiraj ĉenaj kompleksoj estas restarigita post SS-31-traktado, sugestante ĝian pozitivan reguligan efikon sur la mitokondria spira ĉeno.
Figuro 2 SS-31-traktado inversigas korajn maljuniĝajn fenotipojn
Reduktante oksidavan streĉan damaĝon
Reduktante ROS-produktadon: Mitokondrioj estas unu el la ĉefaj fontoj de ROS ene de ĉeloj, kaj ROS-produktado pliiĝas en mitokondrioj dum maljuniĝo. SS-31 povas redukti ROS-produktadon per multoblaj vojoj. Ĝi plibonigas mitokondrian energian metabolon, igante la mitokondrian elektrontransportan ĉenon pli efika kaj reduktante elektron-elfluon, tiel malaltigante ROS-produktadon. SS-31 povas rekte agi sur la mitokondria membrano, ŝanĝante ĝiajn fizikajn trajtojn, reduktante oksidativajn damaĝojn sur la membrano, kaj malhelpante ROS-produktadon. En korĉeloj de maljunaj musoj, traktado kun SS-31 signife reduktis mitokondriajn ROS-nivelojn, indikante ĝian efikecon en reduktado de ROS-produktado.
Reguligo de la antioksidanta enzimsistemo: Ĉeloj enhavas antioksidan enzimsistemon, inkluzive de superoksida dismutazo (SOD), katalazo (CAT), kaj glutationa peroksidazo (GSH-Px), kiuj respondecas pri forigo de ROS. Esplorado sugestas, ke SS-31 povas plibonigi ĉelajn antioksidajn defendkapablojn pliigante la esprimon aŭ agadon de ĉi tiuj antioksidantaj enzimoj. En certaj ĉelaj modeloj, traktado kun SS-31 rezultigis signifan pliiĝon en la agado de SOD kaj GSH-Px, helpante en la ĝustatempa forigo de troa ROS ene de ĉeloj kaj malpezigante oksidativan stres-induktitan damaĝon.
Konservante stabilecon de mitokondria membrano
Ligado al mitokondriaj membranfosfolipidoj: SS-31 havas unikan strukturon kiu permesas al ĝi prefere ligi al regionoj de la mitokondria membrano riĉa je fosfatidilserino. Fosfatidilserino estas fosfolipido specifa por la mitokondria membrano kaj estas decida por konservado de la struktura kaj funkcia integreco de la mitokondria membrano. Dum maljuniĝo, fosfatidilserino estas sentema al oksidativa difekto, kondukante al anomalioj en mitokondria membranstrukturo kaj funkcio. Post ligado al fosfatidilserino, SS-31 povas protekti fosfatidilserinon de oksigenado stabiligante mitokondrian membranstrukturon, malhelpante malkreskon en mitokondria membranpotencialo kaj la malfermon de la mitokondria permeabla transirporo (mPTP). En vitro-eksperimentoj montris, ke SS-31 efike malhelpas oksidativan stres-induktitajn malkreskojn en mitokondria membranpotencialo kaj mPTP-malfermo, tiel konservante mitokondrian membranstabilecon.
Reguligo de membran-rilataj proteinoj: La mitokondria membrano enhavas diversajn proteinojn implikitajn en mitokondria materialtransporto, energia metabolo kaj signal-transdukprocezoj. SS-31 povas nerekte influi mitokondrian membranstabilecon reguligante la agadon aŭ esprimon de tiuj membran-rilataj proteinoj. Ĝi povas reguligi la funkcion de tensi-dependaj anjonkanaloj (VDAC), kiuj estas gravaj kanalproteinoj sur la ekstera mitokondria membrano kaj ludas ŝlosilan rolon en konservado de materialinterŝanĝo kaj signaltranssendo inter mitokondrioj kaj la citoplasmo. La reguligo de VDAC de SS-31 helpas konservi normalan mitokondrian membranfunkcion kaj stabilecon.
III. Specifaj efikoj de SS-31 en kontraŭmaljuniĝo
Efikoj sur la kardiovaskula sistemo
Plibonigi koran funkcion: La koro estas alta energipostula organo, kaj mitokondria funkcio estas kritika por kora funkcio. En maljunaj musoj, la koro ofte elmontras aĝ-rilatajn problemojn kiel ekzemple diastola misfunkcio. Sciencistoj trovis, ke post 8 semajnoj da SS-31-traktado, la diastola funkcio de la koroj de maljunaj musoj estis signife plibonigita. Ĉi tiu plibonigo estis akompanita de la normaligo de mitokondria protona elfluo en miokardiaj ĉeloj, reduktitaj mitokondriaj ROS-niveloj, malpliigitaj korproteinaj oksidiĝaj niveloj, kaj ŝanĝo en la tiol-redox-stato de proteinoj al pli reduktita ŝtato. SS-31 ankaŭ pliigis la fosforilignivelon de cMyBP-C Ser282 en miokardiaj ĉeloj, kiu estas proksime rilata al plibonigita kordiastola funkcio.
Figuro 3 Lernadkripliĝo en maljuniĝantaj musoj induktita de dorma senigo estis malhelpita kun SS31.
Vaskula protekto: Dum maljuniĝo, endotelia ĉelfunkcio estas difektita, angia elasteco malpliiĝas, kaj kardiovaskulaj malsanoj pli verŝajne okazas. En modelo de mikrosangado induktita de hipertensio en la cerboj de maljunaj musoj, traktado kun SS-31 elmontras signifajn vaskulajn protektajn efikojn. Ĝi reduktas mitokondrian liberan radikalan produktadon induktitan de hipertensio, mildigas oksidativan streĉan damaĝon al la vaskula muro, tiel signife prokrastante la komencon de mikrosangado kaj reduktante ĝian efikon. Tial, SS-31 ludas gravan rolon en konservado de la normala strukturo kaj funkcio de sangaj glasoj kaj preventado de aĝ-rilataj vaskulaj malsanoj.
Efikoj sur la nerva sistemo
Mildigi kognan misfunkcion: Kiel aĝo pliiĝas, nerva sistemo-funkcio iom post iom malpliiĝas, kaj kogna misfunkcio kiel memoro difekto kaj reduktita lernkapablo iĝas ĉiam pli elstara. Mitokondria misfunkcio ludas decidan rolon en la komenco kaj progresado de neŭrodegeneraj malsanoj kaj kogna misfunkcio. En modelo de kogna misfunkcio induktita de izoflurano en maljunaj musoj, SS-31 povas inversigi mitokondrian misfunkcion, savi kognajn deficitojn induktitaj de izoflurano. SS-31 antaŭenigas la reguligon de BDNF-signalado, inversigas la subreguigon de sinaptaj plastikec-rilataj proteinoj kiel ekzemple sinaptofisino, PSD-95, kaj p-CREB, kaj plialtigas NR2A, NR2B, CaMKIIα, kaj CaMKIIβ, tiel plibonigante sinaptan plastikecon kaj protektante kognan funkcion.
Malpezigi la negativajn efikojn de dorma senigo: Dorma senigo estas ofta streso, kaj ĝiaj negativaj efikoj al la nerva sistemo iĝas pli prononcitaj kun aĝo, kondukante al kogna misfunkcio kaj pliigita risko de neŭrodegeneraj malsanoj. En 20-monataj aĝaj musoj, SS-31 (3 mg/kg) estis administrita per subkutana injekto ĉiutage dum 4 sinsekvaj tagoj, kun 4 horoj da dorma senigo en la lastaj du tagoj. Rezultoj montris, ke dormemaj musoj traktitaj kun SS-31 elmontris neniun signifan difekton en lernadkapablo, kun reestigitaj cerbaj mitokondriaj ATP-niveloj kaj sinaptaj plastikec-reguligantaj proteinoj, same kiel reduktitaj niveloj de reaktivaj oksigenspecioj (ROS) kaj inflamaj citokinoj en la hipokampo. Ĉi tio sugestas, ke SS-31 povas havi eblajn terapiajn avantaĝojn por mildigi la malfavorajn neŭrologiajn efikojn de mallongdaŭra dorma senigo en maljunaj musoj.
Efikoj sur la rena sistemo: En la renoj de maljunaj musoj, glomerulosklerozo estas rilata al mitokondria damaĝo en glomerulaj epiteliĉeloj. Post 8 semajnoj da SS-31-traktado en 26-monataj aĝaj musoj, SS-31 plibonigis aĝ-rilatan mitokondrian morfologion kaj mildigis glomerulosklerozon. Specife, ĝi reduktis la esprimon de maljuniĝaj signoj (p16, maljuniĝo-rilata β-Gal), pliigis la densecon de apkikaj epiteliaj ĉeloj kaj malpliigis la esprimon de signoj de parietala epiteliĉela aktivigo (kolageno IV, pERK1/2 kaj α-glata muskola aktino). Kvankam SS-31 ne influis podocitan densecon, ĝi reduktis signojn de podocitdamaĝo (desmin), plibonigis citoskeletan integrecon (sinaptofizino), kaj estis akompanita per pli alta glomerula endotelia ĉeldenseco (CD31). Ĉi tio sugestas, ke mallongdaŭra SS-31-traktado ankaŭ havas protektan efikon sur glomerulaj mitokondrioj kaj plibonigas glomerulan strukturon.
Efikoj ĉe ĉela nivelo
Prokrasto de ĉela maljuniĝo: En ĉelaj eksperimentoj, H₂O₂ estis uzata por stimuli stres-induktitan maljuniĝan modelon en HEK293T-ĉeloj, sekvitan de interveno kun SS-31. La rezultoj montris, ke la pozitiva indico de SA-β-gal estis signife reduktita en la grupo SS-31, indikante malpliiĝon de ĉelaj maljuniĝaj niveloj. Aldone, la intraĉela ROS-fluoreskeca intenseco malpliiĝis, mitokondria membranpotencialo pliiĝis, kaj ATP-niveloj pliiĝis en la SS-31-grupo. Proteina imunobliga analizo malkaŝis, ke la esprimniveloj de proteinoj P53, P21 kaj Acetyl-p53 estis pli altaj en la modelgrupo kompare kun la kontrolgrupo, dum la SS-31-grupo montris malpliiĝon kompare kun la modelgrupo. Male, la esprimnivelo de Sirt1-proteino estis pli malalta en la modelgrupo kompare kun la kontrolgrupo, dum la SS-31-grupo montris pliiĝon kompare kun la modelgrupo. Tiel, oni povas konkludi, ke SS-31 povas prokrasti HEK293T-ĉelmaljuniĝon plibonigante mitokondrian funkcion kaj reguligante la esprimon de maljuniĝ-rilataj proteinoj ene de ĉeloj.
Protekto kontraŭ oksidativa stres-induktita ĉela damaĝo: En la H₂O₂-induktita oksidativa stres-damaĝo-modelo de ARPE-19-ĉeloj, traktado kun SS-31 signife pliigis ĉelan postvivoprocenton, reduktis intraĉelajn ROS-nivelojn, malpliigis la proporcion de ĉeloj kun reduktita mitokondria membranpotencialo, rimarkeble malaltigis PI-pozitivecon), kaj malpliigis la signifan mortoprocenton de PI (reflektado de signifa malpliigo de la mortoprocento). RIP3-proteina esprimo. Ĉi tiuj rezultoj indikas, ke SS-31 havas signifan protektan efikon kontraŭ H₂O₂-induktita oksidativa streĉa damaĝo en ARPE-19-ĉeloj, kiuj povas helpi kontraŭbatali aĝ-rilatan damaĝon.
Konkludo
La mitokondria celita peptido SS-31 kontribuas al kontraŭmaljuniĝo. De ĝiaj multfacetaj reguligaj mekanismoj pri mitokondria funkcio ĝis ĝiaj signifaj kontraŭ-maljuniĝaj efikoj sur diversaj ĉieaj kaj ĉelaj niveloj, ĝi montras potencialon kiel grava kontraŭ-maljuniĝanta strategio.
Fontoj
[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. Maljuniĝo, mitokondria misfunkcio kaj cerbaj mikrohemoragioj: antaŭklinika taksado de SS-31 (elamipretido) kaj disvolviĝo de alt-produkta maŝinlernado-movita bildigo por cerbomikrovaskula protekto terapia kribrado [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Faraono G, Kamat V, Kannan S, et al. La mitokondrie celita peptida elamipretido (SS-31) plibonigas ADP-sentemon en aĝaj mitokondrioj pliigante konsumadon per la adenina nukleotidtranslokiganto (ANT) [J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Malfruviva restarigo de mitokondria funkcio inversigas koran misfunkcion en maljunaj musoj [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Adverse Neurological Effects of Short-Term Sleep Deprivation in Aging Mice Are Prevented by SS31 Peptide [J]. Horloĝoj kaj Dormo, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clocksleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. La mitokondria celita peptido, SS-31, plibonigas glomerularkitekturon en musoj de progresinta aĝo [J]. Reno Internacia, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, et al. BDNF-pado estas implikita en la protektaj efikoj de SS-31 sur kognaj deficitoj induktitaj de izoflurano en maljuniĝantaj musoj [J]. Kondutisma Cerba Esploro, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Produkto disponebla nur por esploruzo:
