Di Cocer Peptides 
1 mese fa
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Il peptide SS-31 mirato ai mitocondri, noto anche come elamipretide, è un peptide di piccole molecole con funzionalità specifica mirata ai mitocondri. Negli ultimi anni, con l’approfondimento della ricerca sui meccanismi dell’invecchiamento, il ruolo critico della disfunzione mitocondriale nel processo di invecchiamento è diventato sempre più evidente. SS-31, con le sue proprietà uniche di targeting mitocondriale e la capacità di regolare la funzione mitocondriale, è promettente per applicazioni anti-invecchiamento.
Figura 1 La respirazione e la risposta potenziale della membrana alla stimolazione dell'ADP nei mitocondri muscolari isolati richiedono un clamp supplementare con citocromo ce esochinasi. Via di trasporto ADP/ATP e legame di ELAM all'ATP sintasi e ANT.
I. Panoramica della relazione tra mitocondri e invecchiamento
I mitocondri, in quanto centrale elettrica della cellula, sono responsabili della sintesi della maggior parte dell'ATP all'interno della cellula e sono anche coinvolti in vari processi di regolazione metabolica e di trasduzione del segnale. Con l’aumentare dell’età, la funzione mitocondriale diminuisce gradualmente, che è uno dei principali indicatori dell’invecchiamento. La disfunzione mitocondriale si manifesta in molteplici modi, tra cui l'accumulo di mutazioni nel DNA mitocondriale (mtDNA), la ridotta attività dei complessi della catena respiratoria mitocondriale, che porta a una produzione di energia insufficiente; aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) da parte dei mitocondri, innescando il danno da stress ossidativo, che distrugge ulteriormente le biomolecole intracellulari come proteine, lipidi e acidi nucleici, accelerando l’invecchiamento e la morte cellulare. La funzione mitocondriale anormale interrompe anche l'omeostasi del calcio intracellulare, interferendo con le normali funzioni fisiologiche cellulari. Questi cambiamenti interagiscono tra loro, formando un circolo vizioso che guida collettivamente il processo di invecchiamento.
II. Meccanismo d'azione dell'SS-31
Migliorare il metabolismo energetico mitocondriale
Miglioramento della sensibilità all'ADP: durante l'invecchiamento, la sensibilità mitocondriale all'ADP diminuisce, compromettendo l'efficienza della sintesi di ATP. Gli studi indicano che SS-31 può legarsi direttamente al trasportatore mitocondriale dell'ADP ANT, aumentando l'assorbimento di ADP da parte di ANT, migliorando così la sensibilità mitocondriale all'ADP. Nei mitocondri muscolari invecchiati, il trattamento con SS-31 ha aumentato l’assorbimento di ADP tramite ANT, migliorando così la respirazione mitocondriale sotto stimolazione dell’ADP, aumentando la produzione di ATP e migliorando il metabolismo energetico nei mitocondri muscolari invecchiati.
Regolazione dei complessi della catena respiratoria mitocondriale: i complessi della catena respiratoria mitocondriale sono componenti chiave della produzione di energia mitocondriale. Durante l'invecchiamento, l'attività dei complessi della catena respiratoria spesso diminuisce. SS-31 può mantenere o potenziare l'attività dei complessi della catena respiratoria stabilizzando la loro integrità strutturale o regolando l'espressione delle proteine correlate. Studi precedenti hanno osservato che nei modelli di disfunzione mitocondriale legati all’invecchiamento, l’attività dei complessi della catena respiratoria viene ripristinata dopo il trattamento con SS-31, suggerendo il suo effetto regolatore positivo sulla catena respiratoria mitocondriale.
Figura 2 Il trattamento con SS-31 inverte i fenotipi dell'invecchiamento cardiaco
Riduzione del danno da stress ossidativo
Riduzione della produzione di ROS: i mitocondri sono una delle fonti primarie di ROS all'interno delle cellule e la produzione di ROS aumenta nei mitocondri durante l'invecchiamento. SS-31 può ridurre la produzione di ROS attraverso molteplici percorsi. Migliora il metabolismo energetico mitocondriale, rendendo la catena di trasporto degli elettroni mitocondriale più efficiente e riducendo la perdita di elettroni, diminuendo così la produzione di ROS. SS-31 può agire direttamente sulla membrana mitocondriale, alterandone le proprietà fisiche, riducendo i siti di danno ossidativo sulla membrana e inibendo la produzione di ROS. Nelle cellule cardiache di topi anziani, il trattamento con SS-31 ha ridotto significativamente i livelli di ROS mitocondriali, indicando la sua efficacia nel ridurre la produzione di ROS.
Regolazione del sistema enzimatico antiossidante: le cellule contengono un sistema enzimatico antiossidante, tra cui superossido dismutasi (SOD), catalasi (CAT) e glutatione perossidasi (GSH-Px), che sono responsabili dell'eliminazione dei ROS. La ricerca suggerisce che l’SS-31 può migliorare le capacità di difesa antiossidante cellulare sovraregolando l’espressione o l’attività di questi enzimi antiossidanti. In alcuni modelli cellulari, il trattamento con SS-31 ha comportato un aumento significativo dell’attività di SOD e GSH-Px, favorendo la tempestiva eliminazione dei ROS in eccesso all’interno delle cellule e alleviando il danno indotto dallo stress ossidativo.
Mantenimento della stabilità della membrana mitocondriale
Legame ai fosfolipidi della membrana mitocondriale: SS-31 ha una struttura unica che gli consente di legarsi preferenzialmente alle regioni della membrana mitocondriale ricche di fosfatidilserina. La fosfatidilserina è un fosfolipide specifico della membrana mitocondriale ed è fondamentale per il mantenimento dell'integrità strutturale e funzionale della membrana mitocondriale. Durante l'invecchiamento, la fosfatidilserina è suscettibile al danno ossidativo, che porta ad anomalie nella struttura e nella funzione della membrana mitocondriale. Dopo il legame con la fosfatidilserina, l'SS-31 può proteggere la fosfatidilserina dall'ossidazione stabilizzando la struttura della membrana mitocondriale, prevenendo una diminuzione del potenziale della membrana mitocondriale e l'apertura del poro di transizione della permeabilità mitocondriale (mPTP). Esperimenti in vitro hanno dimostrato che SS-31 inibisce efficacemente le diminuzioni indotte dallo stress ossidativo nel potenziale della membrana mitocondriale e nell'apertura dell'mPTP, mantenendo così la stabilità della membrana mitocondriale.
Regolazione delle proteine associate alla membrana: la membrana mitocondriale contiene varie proteine coinvolte nel trasporto del materiale mitocondriale, nel metabolismo energetico e nei processi di trasduzione del segnale. SS-31 può influenzare indirettamente la stabilità della membrana mitocondriale regolando l'attività o l'espressione di queste proteine associate alla membrana. Può regolare la funzione dei canali anionici voltaggio-dipendenti (VDAC), che sono importanti proteine canale sulla membrana mitocondriale esterna e svolgono un ruolo chiave nel mantenimento dello scambio di materiale e della trasmissione del segnale tra i mitocondri e il citoplasma. La regolazione del VDAC da parte di SS-31 aiuta a mantenere la normale funzione e stabilità della membrana mitocondriale.
III. Effetti specifici dell'SS-31 nell'anti-invecchiamento
Effetti sul sistema cardiovascolare
Migliorare la funzione cardiaca: il cuore è un organo ad alta richiesta di energia e la funzione mitocondriale è fondamentale per la funzione cardiaca. Nei topi anziani, il cuore presenta spesso problemi legati all’età come la disfunzione diastolica. Gli scienziati hanno scoperto che dopo 8 settimane di trattamento con SS-31, la funzione diastolica del cuore dei topi anziani era significativamente migliorata. Questo miglioramento è stato accompagnato dalla normalizzazione della perdita di protoni mitocondriali nelle cellule del miocardio, dalla riduzione dei livelli di ROS mitocondriali, dalla diminuzione dei livelli di ossidazione delle proteine cardiache e da uno spostamento dello stato redox tiolico delle proteine verso uno stato più ridotto. SS-31 ha anche aumentato il livello di fosforilazione di cMyBP-C Ser282 nelle cellule miocardiche, che è strettamente associato al miglioramento della funzione diastolica cardiaca.
Figura 3 Il deterioramento dell'apprendimento nei topi anziani indotto dalla privazione del sonno è stato prevenuto con SS31.
Protezione vascolare: durante l'invecchiamento, la funzione delle cellule endoteliali viene compromessa, l'elasticità vascolare diminuisce e è più probabile che si verifichino malattie cardiovascolari. In un modello di microsanguinamento indotto da ipertensione nel cervello di topi anziani, il trattamento con SS-31 mostra significativi effetti protettivi vascolari. Riduce la produzione mitocondriale di radicali liberi indotta dall'ipertensione, allevia i danni da stress ossidativo alla parete vascolare, ritardando così significativamente l'insorgenza del microsanguinamento e riducendone l'incidenza. Pertanto, SS-31 svolge un ruolo importante nel mantenimento della normale struttura e funzione dei vasi sanguigni e nella prevenzione delle malattie vascolari legate all’età.
Effetti sul sistema nervoso
Alleviare la disfunzione cognitiva: con l’aumentare dell’età, la funzione del sistema nervoso diminuisce gradualmente e la disfunzione cognitiva come il deterioramento della memoria e la ridotta capacità di apprendimento diventano sempre più importanti. La disfunzione mitocondriale gioca un ruolo cruciale nell’insorgenza e nella progressione delle malattie neurodegenerative e della disfunzione cognitiva. In un modello di disfunzione cognitiva indotta dall'isoflurano in topi anziani, SS-31 può invertire la disfunzione mitocondriale, salvando i deficit cognitivi indotti dall'isoflurano. SS-31 promuove la regolazione della segnalazione BDNF, inverte la downregulation delle proteine correlate alla plasticità sinaptica come sinaptofisina, PSD-95 e p-CREB e sovraregola NR2A, NR2B, CaMKIIα e CaMKIIβ, migliorando così la plasticità sinaptica e proteggendo la funzione cognitiva.
Alleviare gli effetti negativi della privazione del sonno: la privazione del sonno è un fattore di stress comune e i suoi effetti negativi sul sistema nervoso diventano più pronunciati con l’età, portando a disfunzioni cognitive e ad un aumento del rischio di malattie neurodegenerative. Nei topi di 20 mesi di età, SS-31 (3 mg/kg) è stato somministrato tramite iniezione sottocutanea ogni giorno per 4 giorni consecutivi, con 4 ore di privazione del sonno negli ultimi due giorni. I risultati hanno mostrato che i topi privati del sonno trattati con SS-31 non mostravano alcuna compromissione significativa della capacità di apprendimento, con livelli di ATP mitocondriale cerebrale ripristinati e proteine che regolano la plasticità sinaptica, nonché livelli ridotti di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e citochine infiammatorie nell’ippocampo. Ciò suggerisce che l’SS-31 potrebbe avere potenziali benefici terapeutici nel mitigare gli effetti neurologici avversi della privazione del sonno a breve termine nei topi anziani.
Effetti sul sistema renale: nei reni dei topi anziani, la glomerulosclerosi è associata a danno mitocondriale nelle cellule epiteliali glomerulari. Dopo 8 settimane di trattamento con SS-31 in topi di 26 mesi di età, SS-31 ha migliorato la morfologia mitocondriale correlata all’età e ha alleviato la glomerulosclerosi. Nello specifico, ha ridotto l’espressione dei marcatori di invecchiamento (p16, β-Gal associato all’invecchiamento), ha aumentato la densità delle cellule epiteliali apicali e ha diminuito l’espressione dei marcatori di attivazione delle cellule epiteliali parietali (collagene IV, pERK1/2 e α-actina del muscolo liscio). Sebbene SS-31 non abbia influenzato la densità dei podociti, ha ridotto i marcatori di danno dei podociti (desmin), ha migliorato l'integrità del citoscheletro (sinaptofisina) ed è stato accompagnato da una maggiore densità delle cellule endoteliali glomerulari (CD31). Ciò suggerisce che il trattamento a breve termine con SS-31 ha anche un effetto protettivo sui mitocondri glomerulari e migliora la struttura glomerulare.
Effetti a livello cellulare
Ritardare l'invecchiamento cellulare: negli esperimenti cellulari, H₂O₂ è stata utilizzata per indurre un modello di invecchiamento indotto dallo stress nelle cellule HEK293T, seguito da un intervento con SS-31. I risultati hanno mostrato che il tasso di positività per SA-β-gal era significativamente ridotto nel gruppo SS-31, indicando una diminuzione dei livelli di invecchiamento cellulare. Inoltre, l’intensità della fluorescenza dei ROS intracellulari è diminuita, il potenziale della membrana mitocondriale è aumentato e i livelli di ATP sono aumentati nel gruppo SS-31. L'analisi immunoblotting delle proteine ha rivelato che i livelli di espressione delle proteine P53, P21 e Acetil-p53 erano più alti nel gruppo modello rispetto al gruppo di controllo, mentre il gruppo SS-31 ha mostrato una diminuzione rispetto al gruppo modello. Al contrario, il livello di espressione della proteina Sirt1 era inferiore nel gruppo modello rispetto al gruppo di controllo, mentre il gruppo SS-31 ha mostrato un aumento rispetto al gruppo modello. Pertanto, si può concludere che SS-31 può ritardare l’invecchiamento delle cellule HEK293T migliorando la funzione mitocondriale e regolando l’espressione delle proteine legate all’invecchiamento all’interno delle cellule.
Protezione contro il danno cellulare indotto dallo stress ossidativo: nel modello di danno cellulare da stress ossidativo indotto da H₂O₂ delle cellule ARPE-19, il trattamento con SS-31 ha aumentato significativamente il tasso di sopravvivenza cellulare, ridotto i livelli di ROS intracellulari, diminuito la proporzione di cellule con ridotto potenziale di membrana mitocondriale, notevolmente abbassato il tasso di positività PI (che riflette l'entità della morte cellulare) e attenuato significativamente la sovraregolazione dell'espressione della proteina RIP3. Questi risultati indicano che SS-31 ha un effetto protettivo significativo contro il danno da stress ossidativo indotto da H₂O₂ nelle cellule ARPE-19, che può aiutare a contrastare i danni legati all'età.
Conclusione
Il peptide SS-31 mirato ai mitocondri contribuisce all'anti-invecchiamento. Dai suoi molteplici meccanismi regolatori sulla funzione mitocondriale ai suoi significativi effetti antietà a vari livelli sistemici e cellulari, dimostra il potenziale come importante strategia antietà.
Fonti
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