By Cocer Peptides 
1개월 전
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Elamipretide라고도 알려진 미토콘드리아 표적화 펩타이드 SS-31은 특정 미토콘드리아 표적화 기능을 가진 소분자 펩타이드입니다. 최근 몇 년 동안 노화 메커니즘에 대한 연구가 심화됨에 따라 노화 과정에서 미토콘드리아 기능 장애의 중요한 역할이 점점 더 분명해지고 있습니다. 독특한 미토콘드리아 표적 특성과 미토콘드리아 기능 조절 능력을 갖춘 SS-31은 노화 방지 응용 분야에 대한 가능성을 갖고 있습니다.
그림 1 격리된 근육 미토콘드리아에서 ADP 자극에 대한 호흡 및 막 전위 반응에는 보충 시토크롬 C 및 헥소키나제 클램프가 필요합니다. ADP/ATP 수송 경로 및 ELAM과 ATP 합성효소 및 ANT의 결합.
I. 미토콘드리아와 노화의 관계 개요
세포의 발전소인 미토콘드리아는 세포 내에서 대부분의 ATP를 합성하는 역할을 담당하며 다양한 대사 조절 및 신호 전달 과정에도 관여합니다. 나이가 들수록 미토콘드리아 기능은 점차 감소하는데, 이는 노화의 주요 지표 중 하나입니다. 미토콘드리아 기능 장애는 미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 돌연변이 축적, 미토콘드리아 호흡 사슬 복합체의 활동 감소, 에너지 생산 부족으로 이어지는 등 다양한 방식으로 나타납니다. 미토콘드리아에 의한 활성산소종(ROS)의 생성이 증가하여 산화 스트레스 손상을 유발하고, 이는 단백질, 지질, 핵산과 같은 세포내 생체분자를 더욱 파괴하여 세포 노화와 사망을 가속화합니다. 비정상적인 미토콘드리아 기능은 또한 세포 내 칼슘 항상성을 방해하여 정상적인 세포 생리 기능을 방해합니다. 이러한 변화는 서로 상호 작용하여 노화 과정을 총체적으로 추진하는 악순환을 형성합니다.
II. SS-31의 작용 메커니즘
미토콘드리아 에너지 대사 개선
ADP 민감도 향상: 노화가 진행되는 동안 ADP에 대한 미토콘드리아 민감도가 감소하여 ATP 합성 효율이 손상됩니다. 연구에 따르면 SS-31은 미토콘드리아 ADP 운반체 ANT에 직접 결합하여 ANT의 ADP 흡수를 증가시켜 ADP에 대한 미토콘드리아 민감성을 향상시킬 수 있습니다. 노화된 근육 미토콘드리아에서 SS-31 처리는 ANT를 통한 ADP 흡수를 증가시켜 ADP 자극 하에서 미토콘드리아 호흡을 강화하고 ATP 생산을 증가시키며 노화된 근육 미토콘드리아의 에너지 대사를 개선합니다.
미토콘드리아 호흡 사슬 복합체의 조절: 미토콘드리아 호흡 사슬 복합체는 미토콘드리아 에너지 생산의 핵심 구성 요소입니다. 노화가 진행되는 동안 호흡 사슬 복합체의 활동이 감소하는 경우가 많습니다. SS-31은 구조적 완전성을 안정화하거나 관련 단백질의 발현을 조절함으로써 호흡 사슬 복합체의 활성을 유지하거나 향상시킬 수 있습니다. 이전 연구에서는 노화 관련 미토콘드리아 기능 장애 모델에서 SS-31 치료 후 호흡 사슬 복합체의 활동이 회복되어 미토콘드리아 호흡 사슬에 대한 긍정적인 조절 효과를 시사하는 것으로 나타났습니다.
그림 2 SS-31 치료는 심장 노화 표현형을 역전시킵니다
산화 스트레스 손상 감소
ROS 생성 감소: 미토콘드리아는 세포 내 ROS의 주요 공급원 중 하나이며, 노화 동안 미토콘드리아에서 ROS 생성이 증가합니다. SS-31은 여러 경로를 통해 ROS 생산을 줄일 수 있습니다. 이는 미토콘드리아 에너지 대사를 개선하여 미토콘드리아 전자 전달 사슬을 보다 효율적으로 만들고 전자 누출을 줄여 ROS 생산을 낮춥니다. SS-31은 미토콘드리아 막에 직접 작용하여 물리적 특성을 변경하고 막의 산화 손상 부위를 줄이며 ROS 생성을 억제할 수 있습니다. 나이든 쥐의 심장 세포에서 SS-31로 치료하면 미토콘드리아 ROS 수준이 크게 감소하여 ROS 생성을 줄이는 데 효능이 있음을 나타냅니다.
항산화 효소 시스템의 조절: 세포에는 ROS 제거를 담당하는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD), 카탈라제(CAT) 및 글루타티온 퍼옥시다제(GSH-Px)를 포함한 항산화 효소 시스템이 포함되어 있습니다. 연구에 따르면 SS-31은 이러한 항산화 효소의 발현이나 활성을 상향 조절하여 세포 항산화 방어 능력을 향상시킬 수 있다고 합니다. 특정 세포 모델에서 SS-31로 치료하면 SOD와 GSH-Px의 활성이 크게 증가하여 세포 내 과도한 ROS를 적시에 제거하고 산화 스트레스로 인한 손상을 완화하는 데 도움이 됩니다.
미토콘드리아 막 안정성 유지
미토콘드리아 막 인지질에 결합: SS-31은 포스파티딜세린이 풍부한 미토콘드리아 막 영역에 우선적으로 결합할 수 있는 독특한 구조를 가지고 있습니다. 포스파티딜세린은 미토콘드리아 막에 특이적인 인지질이며 미토콘드리아 막의 구조적, 기능적 완전성을 유지하는 데 중요합니다. 노화가 진행되는 동안 포스파티딜세린은 산화 손상을 받기 쉽고 미토콘드리아 막 구조와 기능에 이상을 초래합니다. 포스파티딜세린에 결합한 후 SS-31은 미토콘드리아 막 구조를 안정화시키면서 포스파티딜세린을 산화로부터 보호하여 미토콘드리아 막 전위의 감소와 미토콘드리아 투과성 전이 기공(mPTP)의 개방을 방지할 수 있습니다. 시험관 내 실험에 따르면 SS-31은 산화 스트레스로 인한 미토콘드리아 막 전위 및 mPTP 개방 감소를 효과적으로 억제하여 미토콘드리아 막 안정성을 유지하는 것으로 나타났습니다.
막 관련 단백질의 조절: 미토콘드리아 막에는 미토콘드리아 물질 수송, 에너지 대사 및 신호 전달 과정에 관여하는 다양한 단백질이 포함되어 있습니다. SS-31은 이러한 막 관련 단백질의 활성 또는 발현을 조절함으로써 미토콘드리아 막 안정성에 간접적으로 영향을 미칠 수 있습니다. 이는 외부 미토콘드리아 막의 중요한 채널 단백질이고 미토콘드리아와 세포질 사이의 물질 교환 및 신호 전달을 유지하는 데 중요한 역할을 하는 전압 의존형 음이온 채널(VDAC)의 기능을 조절할 수 있습니다. SS-31의 VDAC 조절은 정상적인 미토콘드리아 막 기능과 안정성을 유지하는 데 도움이 됩니다.
III. 노화 방지에 대한 SS-31의 특정 효과
심혈관계에 미치는 영향
심장 기능 개선: 심장은 에너지 수요가 높은 기관이며 미토콘드리아 기능은 심장 기능에 매우 중요합니다. 나이 든 쥐의 경우 심장은 확장기 기능 장애와 같은 연령 관련 문제를 나타내는 경우가 많습니다. 과학자들은 SS-31 치료 8주 후에 늙은 쥐의 심장 확장기 기능이 크게 개선되었음을 발견했습니다. 이러한 개선에는 심근 세포의 미토콘드리아 양성자 누출 정상화, 미토콘드리아 ROS 수준 감소, 심장 단백질 산화 수준 감소, 단백질의 티올 산화환원 상태가 보다 환원된 상태로의 전환이 동반되었습니다. SS-31은 또한 심근 세포에서 cMyBP-C Ser282의 인산화 수준을 증가시켰는데, 이는 향상된 심장 이완기 기능과 밀접한 관련이 있습니다.
그림 3. 수면 부족으로 인한 노화된 쥐의 학습 장애는 SS31로 예방되었습니다.
혈관보호 : 노화가 진행되면서 내피세포의 기능이 저하되고, 혈관탄력이 감소하여 심혈관질환이 발생할 확률이 높아집니다. 노인 쥐의 뇌에서 발생한 고혈압 유발 미세출혈 모델에서 SS-31을 사용한 치료는 상당한 혈관 보호 효과를 나타냈습니다. 고혈압으로 인한 미토콘드리아 활성산소 생성을 줄이고, 혈관벽의 산화 스트레스 손상을 완화하여 미세 출혈의 발병을 크게 지연시키고 발생률을 줄입니다. 따라서 SS-31은 혈관의 정상적인 구조와 기능을 유지하고 노화 관련 혈관 질환을 예방하는 데 중요한 역할을 합니다.
신경계에 미치는 영향
인지기능 장애 완화: 연령이 증가함에 따라 신경계 기능이 점차 저하되고, 기억력 장애, 학습능력 저하 등 인지기능 장애가 더욱 두드러지게 됩니다. 미토콘드리아 기능 장애는 신경퇴행성 질환 및 인지 기능 장애의 발병과 진행에 중요한 역할을 합니다. 나이든 쥐에서 이소플루란에 의해 유발된 인지 장애 모델에서 SS-31은 미토콘드리아 기능 장애를 역전시키고 이소플루란으로 유발된 인지 장애를 구제할 수 있습니다. SS-31은 BDNF 신호전달의 조절을 촉진하고, 시냅토파이신, PSD-95, p-CREB와 같은 시냅스 가소성 관련 단백질의 하향 조절을 역전시키고, NR2A, NR2B, CaMKIIα 및 CaMKIIβ를 상향 조절하여 시냅스 가소성을 강화하고 인지 기능을 보호합니다.
수면 부족으로 인한 부정적인 영향 완화: 수면 부족은 일반적인 스트레스 요인이며, 신경계에 대한 부정적인 영향은 나이가 들수록 더욱 두드러져 인지 기능 장애와 신경퇴행성 질환의 위험 증가로 이어집니다. 20개월령 마우스에 SS-31(3 mg/kg)을 4일 동안 매일 피하 주사로 투여했으며 마지막 2일에는 4시간 동안 수면을 박탈했습니다. 결과에 따르면, SS-31을 투여한 수면이 부족한 쥐는 뇌의 미토콘드리아 ATP 수준과 시냅스 가소성 조절 단백질이 회복되고 해마의 반응성 산소종(ROS)과 염증성 사이토카인의 수준이 감소하는 등 학습 능력에 큰 손상이 없는 것으로 나타났습니다. 이는 SS-31이 나이든 쥐의 단기 수면 부족으로 인한 신경학적 부작용을 완화하는 데 잠재적인 치료 이점을 가질 수 있음을 시사합니다.
신장계에 미치는 영향: 나이든 쥐의 신장에서 사구체 경화증은 사구체 상피 세포의 미토콘드리아 손상과 관련이 있습니다. 26개월령 쥐에게 SS-31을 8주 동안 투여한 후, SS-31은 연령 관련 미토콘드리아 형태를 개선하고 사구체경화증을 완화했습니다. 구체적으로, 노화 마커(p16, 노화 관련 β-Gal)의 발현을 감소시키고, 정점 상피 세포의 밀도를 증가시켰으며, 두정 상피 세포 활성화 마커(콜라겐 IV, pERK1/2 및 α-평활근 액틴)의 발현을 감소시켰습니다. SS-31은 족세포 밀도에 영향을 미치지 않았지만 족세포 손상 지표(desmin)를 감소시키고 세포골격 완전성(synaptophysin)을 개선했으며 더 높은 사구체 내피 세포 밀도(CD31)를 동반했습니다. 이는 단기 SS-31 치료가 사구체 미토콘드리아에도 보호 효과가 있고 사구체 구조를 개선한다는 것을 시사합니다.
세포 수준에서의 효과
세포 노화 지연: 세포 실험에서 H2O2를 사용하여 HEK293T 세포에서 스트레스 유발 노화 모델을 유도한 후 SS-31을 개입했습니다. 결과는 SS-31 그룹에서 SA-β-gal 양성률이 크게 감소하여 세포 노화 수준이 감소했음을 나타냅니다. 또한 SS-31 그룹에서는 세포내 ROS 형광 강도가 감소하고 미토콘드리아 막 전위가 증가했으며 ATP 수준이 증가했습니다. 단백질 면역블로팅 분석 결과, P53, P21, Acetyl-p53 단백질의 발현 수준은 대조군에 비해 모델군에서 더 높았으나, SS-31 군에서는 모델군에 비해 감소한 것으로 나타났다. 반대로, Sirt1 단백질의 발현 수준은 대조군에 비해 모델군에서 더 낮았으나, SS-31 군에서는 모델군에 비해 증가된 것으로 나타났다. 따라서 SS-31은 미토콘드리아 기능을 향상시키고 세포 내 노화 관련 단백질의 발현을 조절함으로써 HEK293T 세포 노화를 지연시킬 수 있다는 결론을 내릴 수 있다.
산화 스트레스로 인한 세포 손상에 대한 보호: ARPE-19 세포의 H2O2 유발 산화 스트레스 손상 모델에서 SS-31 처리는 세포 생존율을 크게 증가시키고 세포 내 ROS 수준을 감소시키며 미토콘드리아 막 전위가 감소된 세포의 비율을 감소시키고 PI 양성률(세포 사멸 정도를 반영)을 현저히 낮추며 RIP3 단백질 발현의 상향 조절을 크게 약화시켰습니다. 이러한 결과는 SS-31이 ARPE-19 세포에서 H2O2로 인한 산화 스트레스 손상에 대해 상당한 보호 효과가 있음을 나타내며, 이는 노화 관련 손상을 막는 데 도움이 될 수 있습니다.
결론
미토콘드리아 표적 펩타이드 SS-31은 노화 방지에 기여합니다. 미토콘드리아 기능에 대한 다각적인 조절 메커니즘부터 다양한 전신 및 세포 수준에서의 중요한 노화 방지 효과에 이르기까지 중요한 노화 방지 전략으로서의 잠재력을 보여줍니다.
출처
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