Von Cocer Peptides 
vor 1 Monat
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Das auf Mitochondrien gerichtete Peptid SS-31, auch bekannt als Elamipretid, ist ein niedermolekulares Peptid mit spezifischer auf Mitochondrien gerichteter Funktionalität. In den letzten Jahren wurde die Erforschung der Mechanismen des Alterns immer intensiver erforscht und die entscheidende Rolle der mitochondrialen Dysfunktion im Alterungsprozess immer deutlicher. SS-31 ist mit seinen einzigartigen mitochondrialen Targeting-Eigenschaften und seiner Fähigkeit, die Mitochondrienfunktion zu regulieren, vielversprechend für Anti-Aging-Anwendungen.
Abbildung 1 Atmung und Membranpotenzialreaktion auf ADP-Stimulation in isolierten Muskelmitochondrien erfordern zusätzliches Cytochrom C und Hexokinase-Clamp. ADP/ATP-Transportweg und Bindung von ELAM an ATP-Synthase und ANT.
I. Überblick über die Beziehung zwischen Mitochondrien und Alterung
Mitochondrien sind als Kraftwerke der Zelle für die Synthese des Großteils des ATP in der Zelle verantwortlich und außerdem an verschiedenen Stoffwechselregulations- und Signaltransduktionsprozessen beteiligt. Mit zunehmendem Alter nimmt die Funktion der Mitochondrien allmählich ab, was einer der Hauptindikatoren für das Altern ist. Eine mitochondriale Dysfunktion äußert sich auf vielfältige Weise, einschließlich der Anhäufung von Mutationen in der mitochondrialen DNA (mtDNA), einer verminderten Aktivität der mitochondrialen Atmungskettenkomplexe, was zu einer unzureichenden Energieproduktion führt; erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) durch Mitochondrien, was zu Schäden durch oxidativen Stress führt, der intrazelluläre Biomoleküle wie Proteine, Lipide und Nukleinsäuren weiter stört und die Zellalterung und den Zelltod beschleunigt. Eine abnormale Mitochondrienfunktion stört auch die intrazelluläre Kalziumhomöostase und beeinträchtigt so die normalen zellulären physiologischen Funktionen. Diese Veränderungen interagieren miteinander und bilden einen Teufelskreis, der gemeinsam den Alterungsprozess vorantreibt.
II. Wirkmechanismus von SS-31
Verbesserung des mitochondrialen Energiestoffwechsels
Steigerung der ADP-Empfindlichkeit: Mit zunehmendem Alter nimmt die mitochondriale Empfindlichkeit gegenüber ADP ab, was die Effizienz der ATP-Synthese beeinträchtigt. Studien deuten darauf hin, dass SS-31 direkt an den mitochondrialen ADP-Transporter ANT binden kann, wodurch die Aufnahme von ADP durch ANT erhöht wird und dadurch die Empfindlichkeit der Mitochondrien gegenüber ADP erhöht wird. In gealterten Muskelmitochondrien steigerte die SS-31-Behandlung die ADP-Aufnahme über ANT, wodurch die mitochondriale Atmung unter ADP-Stimulation verbessert, die ATP-Produktion gesteigert und der Energiestoffwechsel in gealterten Muskelmitochondrien verbessert wurde.
Regulierung mitochondrialer Atmungskettenkomplexe: Mitochondriale Atmungskettenkomplexe sind Schlüsselkomponenten der mitochondrialen Energieproduktion. Mit zunehmendem Alter lässt die Aktivität der Atmungskettenkomplexe häufig nach. SS-31 kann die Aktivität von Atmungskettenkomplexen aufrechterhalten oder verstärken, indem es deren strukturelle Integrität stabilisiert oder die Expression verwandter Proteine reguliert. Frühere Studien haben beobachtet, dass in altersbedingten mitochondrialen Dysfunktionsmodellen die Aktivität von Atmungskettenkomplexen nach der Behandlung mit SS-31 wiederhergestellt wird, was auf dessen positive regulatorische Wirkung auf die mitochondriale Atmungskette schließen lässt.
Abbildung 2: Die Behandlung mit SS-31 kehrt die Phänotypen der kardialen Alterung um
Reduzierung von Schäden durch oxidativen Stress
Reduzierung der ROS-Produktion: Mitochondrien sind eine der Hauptquellen für ROS in Zellen, und die ROS-Produktion in Mitochondrien nimmt mit zunehmendem Alter zu. SS-31 kann die ROS-Produktion auf mehreren Wegen reduzieren. Es verbessert den mitochondrialen Energiestoffwechsel, macht die mitochondriale Elektronentransportkette effizienter und reduziert den Elektronenverlust, wodurch die ROS-Produktion gesenkt wird. SS-31 kann direkt auf die Mitochondrienmembran einwirken, deren physikalische Eigenschaften verändern, oxidative Schadensstellen auf der Membran reduzieren und die ROS-Produktion hemmen. In Herzzellen von älteren Mäusen reduzierte die Behandlung mit SS-31 die mitochondrialen ROS-Spiegel deutlich, was auf die Wirksamkeit bei der Reduzierung der ROS-Produktion hinweist.
Regulierung des antioxidativen Enzymsystems: Zellen enthalten ein antioxidatives Enzymsystem, einschließlich Superoxiddismutase (SOD), Katalase (CAT) und Glutathionperoxidase (GSH-Px), die für das Abfangen von ROS verantwortlich sind. Untersuchungen legen nahe, dass SS-31 die zelluläre antioxidative Abwehrfähigkeit verbessern kann, indem es die Expression oder Aktivität dieser antioxidativen Enzyme hochreguliert. In bestimmten Zellmodellen führte die Behandlung mit SS-31 zu einem signifikanten Anstieg der Aktivität von SOD und GSH-Px, was die rechtzeitige Beseitigung überschüssiger ROS in den Zellen unterstützte und durch oxidativen Stress verursachte Schäden linderte.
Aufrechterhaltung der Stabilität der Mitochondrienmembran
Bindung an Phospholipide der Mitochondrienmembran: SS-31 hat eine einzigartige Struktur, die es ihm ermöglicht, sich bevorzugt an Regionen der Mitochondrienmembran zu binden, die reich an Phosphatidylserin sind. Phosphatidylserin ist ein Phospholipid, das für die Mitochondrienmembran spezifisch ist und für die Aufrechterhaltung der strukturellen und funktionellen Integrität der Mitochondrienmembran von entscheidender Bedeutung ist. Während des Alterns ist Phosphatidylserin anfällig für oxidative Schäden, die zu Anomalien in der Struktur und Funktion der Mitochondrienmembran führen. Nach der Bindung an Phosphatidylserin kann SS-31 Phosphatidylserin vor Oxidation schützen und gleichzeitig die mitochondriale Membranstruktur stabilisieren, wodurch eine Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials und die Öffnung der mitochondrialen Permeabilitätsübergangspore (mPTP) verhindert wird. In-vitro-Experimente haben gezeigt, dass SS-31 die durch oxidativen Stress verursachte Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials und der mPTP-Öffnung wirksam hemmt und dadurch die Stabilität der mitochondrialen Membran aufrechterhält.
Regulierung membranassoziierter Proteine: Die Mitochondrienmembran enthält verschiedene Proteine, die am mitochondrialen Materialtransport, Energiestoffwechsel und Signaltransduktionsprozessen beteiligt sind. SS-31 kann indirekt die Stabilität der Mitochondrienmembran beeinflussen, indem es die Aktivität oder Expression dieser membranassoziierten Proteine reguliert. Es kann die Funktion spannungsabhängiger Anionenkanäle (VDAC) regulieren, die wichtige Kanalproteine auf der äußeren Mitochondrienmembran sind und eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung des Materialaustauschs und der Signalübertragung zwischen Mitochondrien und dem Zytoplasma spielen. Die Regulierung von VDAC durch SS-31 trägt zur Aufrechterhaltung der normalen Funktion und Stabilität der Mitochondrienmembran bei.
III. Spezifische Wirkungen von SS-31 im Anti-Aging
Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System
Verbesserung der Herzfunktion: Das Herz ist ein Organ mit hohem Energiebedarf und die Mitochondrienfunktion ist entscheidend für die Herzfunktion. Bei älteren Mäusen weist das Herz häufig altersbedingte Probleme wie eine diastolische Dysfunktion auf. Wissenschaftler haben herausgefunden, dass sich die diastolische Funktion der Herzen älterer Mäuse nach 8 Wochen SS-31-Behandlung deutlich verbesserte. Diese Verbesserung ging einher mit einer Normalisierung des mitochondrialen Protonenaustritts in Myokardzellen, verringerten mitochondrialen ROS-Spiegeln, verringerten Oxidationsniveaus von Herzproteinen und einer Verschiebung des Thiol-Redoxzustands von Proteinen hin zu einem stärker reduzierten Zustand. SS-31 erhöhte auch den Phosphorylierungsgrad von cMyBP-C Ser282 in Myokardzellen, was eng mit einer verbesserten diastolischen Herzfunktion verbunden ist.
Abbildung 3 Eine durch Schlafentzug verursachte Lernbeeinträchtigung bei alternden Mäusen wurde mit SS31 verhindert.
Gefäßschutz: Mit zunehmendem Alter wird die Funktion der Endothelzellen beeinträchtigt, die Gefäßelastizität nimmt ab und es kommt häufiger zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In einem hypertonieinduzierten Mikroblutungsmodell im Gehirn alter Mäuse zeigte die Behandlung mit SS-31 signifikante gefäßschützende Wirkungen. Es reduziert die durch Bluthochdruck induzierte mitochondriale Produktion freier Radikale, lindert Schäden an der Gefäßwand durch oxidativen Stress und verzögert dadurch das Auftreten von Mikroblutungen erheblich und verringert deren Häufigkeit. Daher spielt SS-31 eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der normalen Struktur und Funktion der Blutgefäße und der Vorbeugung altersbedingter Gefäßerkrankungen.
Auswirkungen auf das Nervensystem
Linderung kognitiver Dysfunktionen: Mit zunehmendem Alter nimmt die Funktion des Nervensystems allmählich ab und kognitive Dysfunktionen wie Gedächtnisstörungen und verminderte Lernfähigkeit treten immer stärker in den Vordergrund. Mitochondriale Dysfunktion spielt eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen und kognitiver Dysfunktion. In einem Modell der durch Isofluran induzierten kognitiven Dysfunktion bei älteren Mäusen kann SS-31 mitochondriale Dysfunktion umkehren und durch Isofluran verursachte kognitive Defizite beheben. SS-31 fördert die Regulierung der BDNF-Signalübertragung, kehrt die Herunterregulierung synaptischer Plastizitäts-bezogener Proteine wie Synaptophysin, PSD-95 und p-CREB um und reguliert NR2A, NR2B, CaMKIIα und CaMKIIβ hoch, wodurch die synaptische Plastizität verbessert und die kognitive Funktion geschützt wird.
Linderung der negativen Auswirkungen von Schlafmangel: Schlafmangel ist ein häufiger Stressfaktor und seine negativen Auswirkungen auf das Nervensystem werden mit zunehmendem Alter ausgeprägter, was zu kognitiven Funktionsstörungen und einem erhöhten Risiko für neurodegenerative Erkrankungen führt. Bei 20 Monate alten Mäusen wurde SS-31 (3 mg/kg) an 4 aufeinanderfolgenden Tagen täglich durch subkutane Injektion verabreicht, wobei an den letzten beiden Tagen 4 Stunden Schlaf entzogen wurden. Die Ergebnisse zeigten, dass Mäuse mit Schlafentzug, die mit SS-31 behandelt wurden, keine signifikante Beeinträchtigung der Lernfähigkeit aufwiesen, mit wiederhergestellten mitochondrialen ATP-Spiegeln und synaptischen Plastizität regulierenden Proteinen im Gehirn sowie verringerten Spiegeln reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und entzündlicher Zytokine im Hippocampus. Dies deutet darauf hin, dass SS-31 potenzielle therapeutische Vorteile bei der Linderung der nachteiligen neurologischen Auswirkungen von kurzfristigem Schlafentzug bei älteren Mäusen haben könnte.
Auswirkungen auf das Nierensystem: In den Nieren älterer Mäuse geht Glomerulosklerose mit einer mitochondrialen Schädigung glomerulärer Epithelzellen einher. Nach 8-wöchiger SS-31-Behandlung bei 26 Monate alten Mäusen verbesserte SS-31 die altersbedingte mitochondriale Morphologie und linderte Glomerulosklerose. Insbesondere reduzierte es die Expression von Alterungsmarkern (p16, alterungsassoziiertes β-Gal), erhöhte die Dichte apikaler Epithelzellen und verringerte die Expression von Markern für die Aktivierung parietaler Epithelzellen (Kollagen IV, pERK1/2 und α-Glattmuskel-Aktin). Obwohl SS-31 die Podozytendichte nicht beeinflusste, reduzierte es Marker für Podozytenschäden (Desmin), verbesserte die Integrität des Zytoskeletts (Synaptophysin) und ging mit einer höheren glomerulären Endothelzelldichte (CD31) einher. Dies deutet darauf hin, dass eine kurzfristige SS-31-Behandlung auch eine schützende Wirkung auf die glomerulären Mitochondrien hat und die glomeruläre Struktur verbessert.
Auswirkungen auf zellulärer Ebene
Verzögerung der Zellalterung: In Zellexperimenten wurde H₂O₂ verwendet, um ein stressinduziertes Alterungsmodell in HEK293T-Zellen zu induzieren, gefolgt von einer Intervention mit SS-31. Die Ergebnisse zeigten, dass die SA-β-Gal-Positivrate in der SS-31-Gruppe deutlich reduziert war, was auf einen Rückgang der Zellalterung hinweist. Darüber hinaus nahm die intrazelluläre ROS-Fluoreszenzintensität ab, das mitochondriale Membranpotential erhöhte sich und die ATP-Spiegel stiegen in der SS-31-Gruppe an. Die Protein-Immunblotting-Analyse ergab, dass die Expressionsniveaus der Proteine P53, P21 und Acetyl-p53 in der Modellgruppe höher waren als in der Kontrollgruppe, während die SS-31-Gruppe im Vergleich zur Modellgruppe einen Rückgang aufwies. Umgekehrt war das Expressionsniveau des Sirt1-Proteins in der Modellgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe niedriger, während die SS-31-Gruppe im Vergleich zur Modellgruppe einen Anstieg aufwies. Daraus kann geschlossen werden, dass SS-31 die Alterung von HEK293T-Zellen verzögern kann, indem es die Mitochondrienfunktion verbessert und die Expression alterungsbedingter Proteine in Zellen reguliert.
Schutz vor durch oxidativen Stress verursachten Zellschäden: Im H₂O₂-induzierten oxidativen Stress-Schadensmodell von ARPE-19-Zellen erhöhte die Behandlung mit SS-31 die Überlebensrate der Zellen signifikant, verringerte die intrazellulären ROS-Werte, verringerte den Anteil von Zellen mit reduziertem Mitochondrienmembranpotential, senkte die PI-Positivitätsrate deutlich (was das Ausmaß des Zelltods widerspiegelt) und schwächte die Hochregulierung der RIP3-Proteinexpression erheblich ab. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass SS-31 eine signifikante Schutzwirkung gegen durch H₂O₂ verursachte Schäden durch oxidativen Stress in ARPE-19-Zellen hat, was dazu beitragen kann, altersbedingten Schäden entgegenzuwirken.
Abschluss
Das auf die Mitochondrien ausgerichtete Peptid SS-31 trägt zum Anti-Aging bei. Von seinen vielfältigen Regulierungsmechanismen auf die Mitochondrienfunktion bis hin zu seinen signifikanten Anti-Aging-Effekten auf verschiedenen systemischen und zellulären Ebenen zeigt es Potenzial als wichtige Anti-Aging-Strategie.
Quellen
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