Por Cocer Peptides 
há 1 mês
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O peptídeo SS-31 direcionado às mitocôndrias, também conhecido como elamipretide, é um peptídeo de molécula pequena com funcionalidade específica de direcionamento às mitocôndrias. Nos últimos anos, à medida que a investigação sobre os mecanismos do envelhecimento se aprofundou, o papel crítico da disfunção mitocondrial no processo de envelhecimento tornou-se cada vez mais evidente. SS-31, com suas propriedades exclusivas de direcionamento mitocondrial e capacidade de regular a função mitocondrial, é uma promessa para aplicações antienvelhecimento.
Figura 1 A respiração e a resposta potencial de membrana à estimulação de ADP em mitocôndrias musculares isoladas requerem citocromo c suplementar e pinça de hexoquinase. Via de transporte de ADP/ATP e ligação de ELAM à ATP Sintase e ANT.
I. Visão geral da relação entre mitocôndrias e envelhecimento
As mitocôndrias, como potência da célula, são responsáveis pela síntese da maior parte do ATP dentro da célula e também estão envolvidas em vários processos de regulação metabólica e transdução de sinal. À medida que a idade aumenta, a função mitocondrial diminui gradualmente, o que é um dos principais marcadores do envelhecimento. A disfunção mitocondrial manifesta-se de múltiplas maneiras, incluindo o acúmulo de mutações no DNA mitocondrial (mtDNA), redução da atividade dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial, levando à produção insuficiente de energia; aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) pelas mitocôndrias, desencadeando danos por estresse oxidativo, que perturbam ainda mais biomoléculas intracelulares, como proteínas, lipídios e ácidos nucléicos, acelerando o envelhecimento e a morte celular. A função mitocondrial anormal também perturba a homeostase do cálcio intracelular, interferindo nas funções fisiológicas celulares normais. Essas mudanças interagem entre si, formando um ciclo vicioso que impulsiona coletivamente o processo de envelhecimento.
II. Mecanismo de Ação do SS-31
Melhorando o metabolismo energético mitocondrial
Melhorar a sensibilidade do ADP: Durante o envelhecimento, a sensibilidade mitocondrial ao ADP diminui, prejudicando a eficiência da síntese de ATP. Estudos indicam que o SS-31 pode se ligar diretamente ao transportador mitocondrial de ADP ANT, aumentando a captação de ADP pela ANT, aumentando assim a sensibilidade mitocondrial ao ADP. Nas mitocôndrias musculares envelhecidas, o tratamento com SS-31 aumentou a captação de ADP via ANT, melhorando assim a respiração mitocondrial sob estimulação de ADP, aumentando a produção de ATP e melhorando o metabolismo energético nas mitocôndrias musculares envelhecidas.
Regulação dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial: Os complexos da cadeia respiratória mitocondrial são componentes-chave da produção de energia mitocondrial. Durante o envelhecimento, a atividade dos complexos da cadeia respiratória diminui frequentemente. O SS-31 pode manter ou aumentar a atividade dos complexos da cadeia respiratória, estabilizando a sua integridade estrutural ou regulando a expressão de proteínas relacionadas. Estudos anteriores observaram que em modelos de disfunção mitocondrial relacionados ao envelhecimento, a atividade dos complexos da cadeia respiratória é restaurada após o tratamento com SS-31, sugerindo o seu efeito regulador positivo na cadeia respiratória mitocondrial.
Figura 2 O tratamento com SS-31 reverte os fenótipos do envelhecimento cardíaco
Reduzindo os danos do estresse oxidativo
Reduzindo a produção de ERO: As mitocôndrias são uma das principais fontes de ERO dentro das células, e a produção de ERO aumenta nas mitocôndrias durante o envelhecimento. SS-31 pode reduzir a produção de ROS através de múltiplas vias. Melhora o metabolismo energético mitocondrial, tornando a cadeia de transporte de elétrons mitocondrial mais eficiente e reduzindo o vazamento de elétrons, diminuindo assim a produção de ROS. O SS-31 pode atuar diretamente na membrana mitocondrial, alterando suas propriedades físicas, reduzindo os locais de dano oxidativo na membrana e inibindo a produção de EROs. Em células cardíacas de camundongos idosos, o tratamento com SS-31 reduziu significativamente os níveis mitocondriais de ERO, indicando sua eficácia na redução da produção de ERO.
Regulação do sistema enzimático antioxidante: As células contêm um sistema enzimático antioxidante, incluindo superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa peroxidase (GSH-Px), que são responsáveis pela eliminação de ROS. A pesquisa sugere que o SS-31 pode melhorar as capacidades de defesa antioxidante celular, regulando positivamente a expressão ou atividade dessas enzimas antioxidantes. Em certos modelos celulares, o tratamento com SS-31 resultou num aumento significativo na atividade de SOD e GSH-Px, auxiliando na eliminação oportuna do excesso de ERO dentro das células e aliviando os danos induzidos pelo estresse oxidativo.
Manter a estabilidade da membrana mitocondrial
Ligação aos fosfolipídios da membrana mitocondrial: SS-31 possui uma estrutura única que lhe permite ligar-se preferencialmente a regiões da membrana mitocondrial ricas em fosfatidilserina. A fosfatidilserina é um fosfolipídio específico da membrana mitocondrial e é crucial para manter a integridade estrutural e funcional da membrana mitocondrial. Durante o envelhecimento, a fosfatidilserina é suscetível a danos oxidativos, levando a anormalidades na estrutura e função da membrana mitocondrial. Após a ligação à fosfatidilserina, o SS-31 pode proteger a fosfatidilserina da oxidação enquanto estabiliza a estrutura da membrana mitocondrial, evitando uma diminuição no potencial da membrana mitocondrial e a abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (mPTP). Experimentos in vitro mostraram que o SS-31 inibe efetivamente as diminuições induzidas pelo estresse oxidativo no potencial da membrana mitocondrial e na abertura do mPTP, mantendo assim a estabilidade da membrana mitocondrial.
Regulação de proteínas associadas à membrana: A membrana mitocondrial contém várias proteínas envolvidas no transporte de material mitocondrial, metabolismo energético e processos de transdução de sinal. O SS-31 pode influenciar indiretamente a estabilidade da membrana mitocondrial, regulando a atividade ou expressão destas proteínas associadas à membrana. Pode regular a função dos canais aniônicos dependentes de voltagem (VDAC), que são importantes proteínas de canal na membrana mitocondrial externa e desempenham um papel fundamental na manutenção da troca de materiais e na transmissão de sinais entre as mitocôndrias e o citoplasma. A regulação do VDAC pelo SS-31 ajuda a manter a função e estabilidade normais da membrana mitocondrial.
III. Efeitos específicos do SS-31 no antienvelhecimento
Efeitos no sistema cardiovascular
Melhorar a função cardíaca: O coração é um órgão com alta demanda de energia e a função mitocondrial é crítica para a função cardíaca. Em camundongos idosos, o coração frequentemente apresenta problemas relacionados à idade, como disfunção diastólica. Os cientistas descobriram que após 8 semanas de tratamento com SS-31, a função diastólica do coração de ratos idosos melhorou significativamente. Essa melhora foi acompanhada pela normalização do vazamento de prótons mitocondriais nas células miocárdicas, redução dos níveis de ERO mitocondriais, diminuição dos níveis de oxidação de proteínas cardíacas e uma mudança no estado redox tiol das proteínas para um estado mais reduzido. O SS-31 também aumentou o nível de fosforilação de cMyBP-C Ser282 nas células miocárdicas, o que está intimamente associado à melhora da função diastólica cardíaca.
Figura 3 O prejuízo de aprendizagem em camundongos idosos induzido pela privação de sono foi prevenido com SS31.
Proteção vascular: Durante o envelhecimento, a função das células endoteliais é prejudicada, a elasticidade vascular diminui e é mais provável a ocorrência de doenças cardiovasculares. Num modelo de microssangramento induzido por hipertensão no cérebro de ratos idosos, o tratamento com SS-31 exibe efeitos protetores vasculares significativos. Reduz a produção mitocondrial de radicais livres induzida pela hipertensão, alivia os danos do estresse oxidativo na parede vascular, atrasando significativamente o início do micro sangramento e reduzindo sua incidência. Portanto, o SS-31 desempenha um papel importante na manutenção da estrutura e função normais dos vasos sanguíneos e na prevenção de doenças vasculares relacionadas à idade.
Efeitos no sistema nervoso
Aliviar a disfunção cognitiva: À medida que a idade aumenta, a função do sistema nervoso diminui gradualmente e a disfunção cognitiva, como comprometimento da memória e redução da capacidade de aprendizagem, torna-se cada vez mais proeminente. A disfunção mitocondrial desempenha um papel crucial no aparecimento e progressão de doenças neurodegenerativas e disfunções cognitivas. Em um modelo de disfunção cognitiva induzida por isoflurano em camundongos idosos, o SS-31 pode reverter a disfunção mitocondrial, resgatando déficits cognitivos induzidos por isoflurano. SS-31 promove a regulação da sinalização de BDNF, reverte a regulação negativa de proteínas relacionadas à plasticidade sináptica, como sinaptofisina, PSD-95 e p-CREB, e regula positivamente NR2A, NR2B, CaMKIIα e CaMKIIβ, aumentando assim a plasticidade sináptica e protegendo a função cognitiva.
Aliviar os efeitos negativos da privação do sono: A privação do sono é um factor de stress comum e os seus efeitos negativos no sistema nervoso tornam-se mais pronunciados com a idade, levando à disfunção cognitiva e ao aumento do risco de doenças neurodegenerativas. Em camundongos com 20 meses de idade, SS-31 (3 mg/kg) foi administrado por injeção subcutânea diariamente durante 4 dias consecutivos, com 4 horas de privação de sono nos últimos dois dias. Os resultados mostraram que camundongos privados de sono tratados com SS-31 não exibiram comprometimento significativo na capacidade de aprendizagem, com níveis restaurados de ATP mitocondrial cerebral e proteínas reguladoras da plasticidade sináptica, bem como níveis reduzidos de espécies reativas de oxigênio (ROS) e citocinas inflamatórias no hipocampo. Isto sugere que o SS-31 pode ter potenciais benefícios terapêuticos na mitigação dos efeitos neurológicos adversos da privação de sono a curto prazo em ratos idosos.
Efeitos no sistema renal: Nos rins de camundongos idosos, a glomeruloesclerose está associada a danos mitocondriais nas células epiteliais glomerulares. Após 8 semanas de tratamento com SS-31 em camundongos com 26 meses de idade, o SS-31 melhorou a morfologia mitocondrial relacionada à idade e aliviou a glomeruloesclerose. Especificamente, reduziu a expressão de marcadores de envelhecimento (p16, β-Gal associada ao envelhecimento), aumentou a densidade de células epiteliais apicais e diminuiu a expressão de marcadores de ativação de células epiteliais parietais (colágeno IV, pERK1/2 e α-actina de músculo liso). Embora o SS-31 não tenha afetado a densidade podocitária, reduziu os marcadores de dano podocitário (desmina), melhorou a integridade do citoesqueleto (sinaptofisina) e foi acompanhado por maior densidade de células endoteliais glomerulares (CD31). Isto sugere que o tratamento de curto prazo com SS-31 também tem um efeito protetor nas mitocôndrias glomerulares e melhora a estrutura glomerular.
Efeitos no nível celular
Retardar o envelhecimento celular: Em experimentos celulares, H₂O₂ foi usado para induzir um modelo de envelhecimento induzido por estresse em células HEK293T, seguido de intervenção com SS-31. Os resultados mostraram que a taxa positiva de SA-β-gal foi significativamente reduzida no grupo SS-31, indicando uma diminuição nos níveis de envelhecimento celular. Além disso, a intensidade de fluorescência intracelular das EROs diminuiu, o potencial da membrana mitocondrial aumentou e os níveis de ATP aumentaram no grupo SS-31. A análise de imunotransferência de proteínas revelou que os níveis de expressão das proteínas P53, P21 e Acetil-p53 foram maiores no grupo modelo em comparação ao grupo controle, enquanto o grupo SS-31 apresentou uma diminuição em comparação ao grupo modelo. Por outro lado, o nível de expressão da proteína Sirt1 foi menor no grupo modelo em comparação ao grupo controle, enquanto o grupo SS-31 apresentou aumento em comparação ao grupo modelo. Assim, pode-se concluir que o SS-31 pode retardar o envelhecimento das células HEK293T, melhorando a função mitocondrial e regulando a expressão de proteínas relacionadas ao envelhecimento nas células.
Proteção contra dano celular induzido por estresse oxidativo: No modelo de dano por estresse oxidativo induzido por H₂O₂ de células ARPE-19, o tratamento com SS-31 aumentou significativamente a taxa de sobrevivência celular, reduziu os níveis intracelulares de ERO, diminuiu a proporção de células com potencial de membrana mitocondrial reduzido, reduziu acentuadamente a taxa de positividade de PI (refletindo a extensão da morte celular) e atenuou significativamente a regulação positiva da expressão da proteína RIP3. Estes resultados indicam que o SS-31 tem um efeito protetor significativo contra os danos do estresse oxidativo induzidos por H₂O₂ nas células ARPE-19, o que pode ajudar a neutralizar os danos relacionados à idade.
Conclusão
O peptídeo SS-31 direcionado às mitocôndrias contribui para o antienvelhecimento. Desde os seus mecanismos reguladores multifacetados sobre a função mitocondrial até aos seus significativos efeitos anti-envelhecimento a vários níveis sistémicos e celulares, demonstra potencial como uma importante estratégia anti-envelhecimento.
Fontes
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