Door Cocer Peptides 
1 maand geleden
ALLE ARTIKELEN EN PRODUCTINFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND VOOR DE VERSPREIDING VAN INFORMATIE EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.
De op deze website aangeboden producten zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro onderzoek. In vitro onderzoek (Latijn: *in glas*, wat in glaswerk betekent) vindt plaats buiten het menselijk lichaam. Deze producten zijn geen farmaceutische producten, zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en mogen niet worden gebruikt om een medische aandoening, ziekte of kwaal te voorkomen, behandelen of genezen. Het is bij wet ten strengste verboden om deze producten in welke vorm dan ook in het menselijk of dierlijk lichaam te introduceren.
Op mitochondriën gericht peptide SS-31, ook bekend als elamipretide, is een peptide met een klein molecuul met specifieke functionaliteit voor mitochondriën. Naarmate het onderzoek naar de mechanismen van veroudering zich de afgelopen jaren heeft verdiept, is de cruciale rol van mitochondriale dysfunctie in het verouderingsproces steeds duidelijker geworden. SS-31, met zijn unieke mitochondriale targeting-eigenschappen en het vermogen om de mitochondriale functie te reguleren, is veelbelovend voor anti-verouderingstoepassingen.
Figuur 1 Ademhaling en membraanpotentiële respons op ADP-stimulatie in geïsoleerde spiermitochondria vereisen aanvullende cytochroom c- en hexokinase-klem. ADP/ATP-transportroute en binding van ELAM aan ATP-synthase en ANT.
I. Overzicht van de relatie tussen mitochondriën en veroudering
Mitochondria zijn, als de krachtcentrale van de cel, verantwoordelijk voor de synthese van het grootste deel van het ATP in de cel en zijn ook betrokken bij verschillende metabolische regulatie- en signaaltransductieprocessen. Naarmate de leeftijd toeneemt, neemt de mitochondriale functie geleidelijk af, wat een van de belangrijkste tekenen van veroudering is. Mitochondriale disfunctie manifesteert zich op meerdere manieren, waaronder de accumulatie van mutaties in mitochondriaal DNA (mtDNA), verminderde activiteit van mitochondriale ademhalingsketencomplexen, wat leidt tot onvoldoende energieproductie; verhoogde productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) door mitochondriën, wat schade door oxidatieve stress veroorzaakt, die intracellulaire biomoleculen zoals eiwitten, lipiden en nucleïnezuren verder verstoort, waardoor cellulaire veroudering en dood wordt versneld. Een abnormale mitochondriale functie verstoort ook de intracellulaire calciumhomeostase, waardoor de normale cellulaire fysiologische functies worden verstoord. Deze veranderingen beïnvloeden elkaar en vormen een vicieuze cirkel die gezamenlijk het verouderingsproces aandrijft.
II. Werkingsmechanisme van SS-31
Verbetering van het mitochondriale energiemetabolisme
Verbetering van de ADP-gevoeligheid: Tijdens het ouder worden neemt de mitochondriale gevoeligheid voor ADP af, waardoor de efficiëntie van de ATP-synthese wordt aangetast. Studies tonen aan dat SS-31 direct kan binden aan de mitochondriale ADP-transporter ANT, waardoor de opname van ADP door ANT wordt verhoogd, waardoor de mitochondriale gevoeligheid voor ADP wordt vergroot. In verouderde spiermitochondriën verhoogde behandeling met SS-31 de ADP-opname via ANT, waardoor de mitochondriale ademhaling onder ADP-stimulatie werd verbeterd, de ATP-productie werd verhoogd en het energiemetabolisme in verouderde spiermitochondriën werd verbeterd.
Regulatie van mitochondriale ademhalingsketencomplexen: Mitochondriale ademhalingsketencomplexen zijn sleutelcomponenten van de mitochondriale energieproductie. Tijdens het ouder worden neemt de activiteit van ademhalingsketencomplexen vaak af. SS-31 kan de activiteit van ademhalingsketencomplexen behouden of versterken door hun structurele integriteit te stabiliseren of de expressie van verwante eiwitten te reguleren. Eerdere studies hebben waargenomen dat in verouderingsgerelateerde modellen voor mitochondriale disfunctie de activiteit van ademhalingsketencomplexen wordt hersteld na behandeling met SS-31, wat duidt op het positieve regulerende effect ervan op de mitochondriale ademhalingsketen.
Figuur 2 SS-31-behandeling keert fenotypes van hartveroudering om
Vermindering van schade door oxidatieve stress
Vermindering van de ROS-productie: Mitochondria zijn een van de belangrijkste bronnen van ROS in cellen, en de ROS-productie neemt toe in de mitochondriën tijdens het ouder worden. SS-31 kan de ROS-productie via meerdere routes verminderen. Het verbetert het mitochondriale energiemetabolisme, waardoor de mitochondriale elektronentransportketen efficiënter wordt en de elektronenlekkage wordt verminderd, waardoor de ROS-productie wordt verlaagd. SS-31 kan rechtstreeks inwerken op het mitochondriale membraan, waardoor de fysieke eigenschappen ervan veranderen, oxidatieve schadeplaatsen op het membraan worden verminderd en de ROS-productie wordt geremd. In hartcellen van oude muizen verlaagde de behandeling met SS-31 de mitochondriale ROS-niveaus aanzienlijk, wat wijst op de werkzaamheid ervan bij het verminderen van de ROS-productie.
Regulatie van het antioxidant-enzymsysteem: Cellen bevatten een antioxidant-enzymsysteem, waaronder superoxide-dismutase (SOD), catalase (CAT) en glutathionperoxidase (GSH-Px), die verantwoordelijk zijn voor het opruimen van ROS. Onderzoek wijst uit dat SS-31 de cellulaire verdedigingscapaciteiten van antioxidanten kan verbeteren door de expressie of activiteit van deze antioxiderende enzymen te verhogen. In bepaalde cellulaire modellen resulteerde behandeling met SS-31 in een significante toename van de activiteit van SOD en GSH-Px, wat hielp bij de tijdige eliminatie van overtollige ROS in cellen en het verlichten van door oxidatieve stress geïnduceerde schade.
Behoud van de stabiliteit van het mitochondriale membraan
Binding aan mitochondriale membraanfosfolipiden: SS-31 heeft een unieke structuur waardoor het bij voorkeur kan binden aan gebieden van het mitochondriale membraan die rijk zijn aan fosfatidylserine. Fosfatidylserine is een fosfolipide dat specifiek is voor het mitochondriale membraan en cruciaal is voor het behoud van de structurele en functionele integriteit van het mitochondriale membraan. Tijdens veroudering is fosfatidylserine gevoelig voor oxidatieve schade, wat leidt tot afwijkingen in de structuur en functie van het mitochondriale membraan. Na binding aan fosfatidylserine kan SS-31 fosfatidylserine beschermen tegen oxidatie terwijl het de mitochondriale membraanstructuur stabiliseert, waardoor een afname van het mitochondriale membraanpotentieel en de opening van de mitochondriale permeabiliteitsovergangsporie (mPTP) wordt voorkomen. In vitro-experimenten hebben aangetoond dat SS-31 effectief de door oxidatieve stress geïnduceerde afname van het mitochondriale membraanpotentieel en de mPTP-opening remt, waardoor de stabiliteit van het mitochondriale membraan behouden blijft.
Regulatie van membraan-geassocieerde eiwitten: Het mitochondriale membraan bevat verschillende eiwitten die betrokken zijn bij mitochondriaal materiaaltransport, energiemetabolisme en signaaltransductieprocessen. SS-31 kan indirect de stabiliteit van het mitochondriale membraan beïnvloeden door de activiteit of expressie van deze membraan-geassocieerde eiwitten te reguleren. Het kan de functie reguleren van spanningsafhankelijke anionkanalen (VDAC), die belangrijke kanaaleiwitten zijn op het buitenste mitochondriale membraan en een sleutelrol spelen bij het handhaven van materiaaluitwisseling en signaaloverdracht tussen mitochondriën en het cytoplasma. SS-31's regulatie van VDAC helpt de normale mitochondriale membraanfunctie en stabiliteit te behouden.
III. Specifieke effecten van SS-31 bij anti-aging
Effecten op het cardiovasculaire systeem
Verbetering van de hartfunctie: Het hart is een orgaan dat veel energie vraagt en de mitochondriale functie is van cruciaal belang voor de hartfunctie. Bij oudere muizen vertoont het hart vaak leeftijdsgerelateerde problemen, zoals diastolische disfunctie. Wetenschappers hebben ontdekt dat na acht weken SS-31-behandeling de diastolische functie van de harten van oude muizen aanzienlijk was verbeterd. Deze verbetering ging gepaard met de normalisatie van mitochondriale protonlekkage in myocardcellen, verlaagde mitochondriale ROS-niveaus, verlaagde cardiale eiwitoxidatieniveaus en een verschuiving in de thiol-redoxtoestand van eiwitten naar een meer gereduceerde toestand. SS-31 verhoogde ook het fosforylatieniveau van cMyBP-C Ser282 in myocardcellen, wat nauw geassocieerd is met een verbeterde cardiale diastolische functie.
Figuur 3 Leerstoornissen bij ouder wordende muizen veroorzaakt door slaapgebrek werden voorkomen met SS31.
Vaatbescherming: Tijdens het ouder worden wordt de functie van de endotheelcellen aangetast, neemt de vasculaire elasticiteit af en is de kans op hart- en vaatziekten groter. In een door hypertensie geïnduceerd microbloedingsmodel in de hersenen van oude muizen vertoont behandeling met SS-31 significante vasculaire beschermende effecten. Het vermindert de productie van vrije radicalen in de mitochondriën veroorzaakt door hypertensie, verlicht schade door oxidatieve stress aan de vaatwand, waardoor het begin van microbloedingen aanzienlijk wordt vertraagd en de incidentie ervan wordt verminderd. Daarom speelt SS-31 een belangrijke rol bij het handhaven van de normale structuur en functie van bloedvaten en het voorkomen van leeftijdsgebonden vaatziekten.
Effecten op het zenuwstelsel
Verlichting van cognitieve disfunctie: Naarmate de leeftijd toeneemt, neemt de functie van het zenuwstelsel geleidelijk af en worden cognitieve disfuncties zoals geheugenstoornissen en verminderd leervermogen steeds prominenter. Mitochondriale disfunctie speelt een cruciale rol bij het ontstaan en de progressie van neurodegeneratieve ziekten en cognitieve disfunctie. In een model van cognitieve disfunctie veroorzaakt door isofluraan bij oude muizen, kan SS-31 mitochondriale disfunctie omkeren en door isofluraan geïnduceerde cognitieve tekorten redden. SS-31 bevordert de regulatie van BDNF-signalering, keert de downregulatie van synaptische plasticiteitsgerelateerde eiwitten zoals synaptophysine, PSD-95 en p-CREB om, en reguleert NR2A, NR2B, CaMKIIα en CaMKIIβ, waardoor de synaptische plasticiteit wordt verbeterd en de cognitieve functie wordt beschermd.
Het verlichten van de negatieve effecten van slaapgebrek: Slaapgebrek is een veel voorkomende stressfactor, en de negatieve effecten ervan op het zenuwstelsel worden met de leeftijd duidelijker, wat leidt tot cognitieve disfunctie en een verhoogd risico op neurodegeneratieve ziekten. Bij muizen van 20 maanden oud werd SS-31 (3 mg/kg) gedurende 4 opeenvolgende dagen dagelijks via subcutane injectie toegediend, met 4 uur slaapgebrek op de laatste twee dagen. De resultaten toonden aan dat muizen met slaapgebrek die werden behandeld met SS-31 geen significante verslechtering van het leervermogen vertoonden, met herstelde mitochondriale ATP-niveaus in de hersenen en synaptische plasticiteitsregulerende eiwitten, evenals verminderde niveaus van reactieve zuurstofsoorten (ROS) en inflammatoire cytokines in de hippocampus. Dit suggereert dat SS-31 potentiële therapeutische voordelen kan hebben bij het verzachten van de nadelige neurologische effecten van slaapgebrek op korte termijn bij oudere muizen.
Effecten op het niersysteem: In de nieren van oude muizen wordt glomerulosclerose geassocieerd met mitochondriale schade in glomerulaire epitheelcellen. Na 8 weken SS-31-behandeling bij muizen van 26 maanden oud verbeterde SS-31 de leeftijdsgerelateerde mitochondriale morfologie en verlichtte glomerulosclerose. Concreet verminderde het de expressie van verouderingsmarkers (p16, verouderingsgeassocieerde β-Gal), verhoogde het de dichtheid van apicale epitheelcellen en verminderde de expressie van markers van pariëtale epitheelcelactivatie (collageen IV, pERK1/2 en α-gladde spieractine). Hoewel SS-31 de dichtheid van podocyten niet beïnvloedde, verminderde het de markers van schade aan podocyten (desmin), verbeterde de integriteit van het cytoskelet (synaptophysine) en ging gepaard met een hogere dichtheid van glomerulaire endotheelcellen (CD31). Dit suggereert dat kortdurende SS-31-behandeling ook een beschermend effect heeft op de glomerulaire mitochondriën en de glomerulaire structuur verbetert.
Effecten op cellulair niveau
Vertraging van cellulaire veroudering: In celexperimenten werd H₂O₂ gebruikt om een stress-geïnduceerd verouderingsmodel in HEK293T-cellen te induceren, gevolgd door interventie met SS-31. De resultaten toonden aan dat het positieve percentage voor SA-β-gal significant lager was in de SS-31-groep, wat wijst op een afname van de cellulaire verouderingsniveaus. Bovendien nam de intracellulaire ROS-fluorescentie-intensiteit af, nam het mitochondriale membraanpotentieel toe en stegen de ATP-niveaus in de SS-31-groep. Eiwit-immunoblotting-analyse onthulde dat de expressieniveaus van P53-, P21- en Acetyl-p53-eiwitten hoger waren in de modelgroep vergeleken met de controlegroep, terwijl de SS-31-groep een afname vertoonde vergeleken met de modelgroep. Omgekeerd was het expressieniveau van Sirt1-eiwit lager in de modelgroep vergeleken met de controlegroep, terwijl de SS-31-groep een toename vertoonde vergeleken met de modelgroep. Er kan dus worden geconcludeerd dat SS-31 de veroudering van HEK293T-cellen kan vertragen door de mitochondriale functie te verbeteren en de expressie van aan veroudering gerelateerde eiwitten in cellen te reguleren.
Bescherming tegen door oxidatieve stress geïnduceerde cellulaire schade: In het H₂O₂-geïnduceerde oxidatieve stressschademodel van ARPE-19-cellen verhoogde behandeling met SS-31 de overlevingskans van de cellen aanzienlijk, verlaagde de intracellulaire ROS-niveaus, verminderde het aandeel cellen met een verminderd mitochondriaal membraanpotentieel, verlaagde de PI-positiviteitsgraad aanzienlijk (als gevolg van de mate van celdood) en verzwakte aanzienlijk de opregulatie van RIP3-eiwitexpressie. Deze resultaten geven aan dat SS-31 een significant beschermend effect heeft tegen H₂O₂-geïnduceerde oxidatieve stressschade in ARPE-19-cellen, wat kan helpen bij het tegengaan van leeftijdsgerelateerde schade.
Conclusie
Het op de mitochondriën gerichte peptide SS-31 draagt bij aan het tegengaan van veroudering. Van de veelzijdige regulerende mechanismen op de mitochondriale functie tot de significante anti-verouderingseffecten op verschillende systemische en cellulaire niveaus, demonstreert het potentieel als een belangrijke anti-verouderingsstrategie.
Bronnen
[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. Veroudering, mitochondriale dysfunctie en cerebrale microbloedingen: een preklinische evaluatie van SS-31 (elamipretide) en ontwikkeling van een high-throughput machine learning-gedreven beeldvormingspijplijn voor therapeutische screening van cerebromicrovasculaire bescherming [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Farao G, Kamat V, Kannan S, et al. Het mitochondriaal gerichte peptide elamipretide (SS-31) verbetert de ADP-gevoeligheid in verouderde mitochondriën door de opname via de adenine nucleotide translocator (ANT) te verhogen [J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Herstel van de mitochondriale functie op latere leeftijd keert hartdisfunctie bij oude muizen om [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Nadelige neurologische effecten van slaapgebrek op korte termijn bij ouder wordende muizen worden voorkomen door SS31-peptide [J]. Klokken en slaap, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Het op de mitochondriën gerichte peptide, SS-31, verbetert de glomerulaire architectuur bij muizen van hoge leeftijd [J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, et al. De BDNF-route is betrokken bij de beschermende effecten van SS-31 op door isofluraan geïnduceerde cognitieve tekorten bij ouder wordende muizen [J]. Gedragsmatig hersenonderzoek, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Product alleen beschikbaar voor onderzoeksgebruik:
