Cocer Peptides 
1 сарын өмнө
ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ НИЙТЛЭЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙН МЭДЭЭЛЭЛ ЗӨВХӨН МЭДЭЭЛЭЛ ТҮГЭЭХ, БОЛОВСРУУЛАХ ЗОРИЛГООР БАЙНА.
Энэ вэб сайтад байгаа бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro судалгаанд зориулагдсан болно. In vitro судалгаа (Латин: *шилэн дотор*, шилэн аяганд гэсэн утгатай) нь хүний биеийн гаднах судалгаа юм. Эдгээр бүтээгдэхүүн нь эмийн бүтээгдэхүүн биш бөгөөд АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA)-аас зөвшөөрөл аваагүй бөгөөд аливаа эрүүл мэндийн байдал, өвчин, эмгэгээс урьдчилан сэргийлэх, эмчлэх, эмчлэхэд ашиглах ёсгүй. Эдгээр бүтээгдэхүүнийг хүн, амьтны биед ямар ч хэлбэрээр нэвтрүүлэхийг хуулиар хатуу хориглоно.
Митохондри зорилтот пептид SS-31 буюу эламипретид гэж нэрлэдэг бөгөөд митохондрид чиглэсэн тусгай функцтэй жижиг молекул пептид юм. Сүүлийн жилүүдэд хөгшрөлтийн механизмын судалгаа гүнзгийрэхийн хэрээр хөгшрөлтийн үйл явцад митохондрийн үйл ажиллагааны гажиг чухал үүрэг гүйцэтгэх нь улам бүр тодорхой болж байна. SS-31 нь өвөрмөц митохондрийн зорилтот шинж чанар, митохондрийн үйл ажиллагааг зохицуулах чадвартай тул хөгшрөлтийн эсрэг хэрэглээг амлаж байна.
Зураг 1 Тусгаарлагдсан булчингийн митохондри дахь ADP-ийн өдөөлтөд амьсгалын болон мембраны боломжит хариу үйлдэл нь нэмэлт цитохром с ба гексокиназа хавчаарыг шаарддаг. ADP/ATP тээвэрлэлтийн зам ба ELAM-ийг ATP Synthase болон ANT-тай холбох.
I. Митохондри ба хөгшрөлтийн хоорондын харилцааны тойм
Митохондри нь эсийн цахилгаан станцын хувьд эсийн доторх ATP-ийн дийлэнх хэсгийг синтезлэх үүрэгтэй бөгөөд бодисын солилцооны янз бүрийн зохицуулалт, дохио дамжуулах үйл явцад оролцдог. Нас ахих тусам митохондрийн үйл ажиллагаа аажмаар буурдаг нь хөгшрөлтийн гол үзүүлэлтүүдийн нэг юм. Митохондрийн үйл ажиллагааны доголдол нь митохондрийн ДНХ-д (mtDNA) мутаци хуримтлагдах, амьсгалын замын митохондрийн гинжин хэлхээний үйл ажиллагаа буурч, эрчим хүчний үйлдвэрлэл хангалтгүй болох зэрэг олон янзаар илэрдэг; митохондриар реактив хүчилтөрөгчийн төрлүүдийн (ROS) үйлдвэрлэл нэмэгдэж, исэлдэлтийн стресс гэмтлийг өдөөж, улмаар уураг, липид, нуклейн хүчил зэрэг эсийн доторх биомолекулуудыг тасалдуулж, эсийн хөгшрөлт, үхлийг хурдасгадаг. Митохондрийн хэвийн бус үйл ажиллагаа нь эсийн доторх кальцийн гомеостазыг алдагдуулж, эсийн физиологийн хэвийн үйл ажиллагаанд саад учруулдаг. Эдгээр өөрчлөлтүүд нь бие биетэйгээ харилцан үйлчилж, хөгшрөлтийн үйл явцыг хамтдаа удирддаг харгис мөчлөгийг үүсгэдэг.
II. SS-31-ийн үйл ажиллагааны механизм
Митохондрийн энергийн солилцоог сайжруулах
ADP-ийн мэдрэмжийг нэмэгдүүлэх: Хөгшрөлтийн үед митохондрийн ADP-ийн мэдрэмж буурч, ATP синтезийн үр ашгийг бууруулдаг. Судалгаанаас үзэхэд SS-31 нь митохондрийн ADP тээвэрлэгч ANT-тай шууд холбогдож, ANT-ийн ADP-ийн шингээлтийг нэмэгдүүлж, улмаар ADP-д митохондрийн мэдрэмжийг нэмэгдүүлдэг. Настай булчингийн митохондрид SS-31 эмчилгээ нь ANT-ээр дамжих ADP-ийн шингээлтийг нэмэгдүүлж, улмаар ADP-ийн өдөөлтөөр митохондрийн амьсгалыг сайжруулж, ATP-ийн үйлдвэрлэлийг нэмэгдүүлж, хөгшрөлтийн булчингийн митохондри дахь энергийн солилцоог сайжруулдаг.
Митохондрийн амьсгалын замын гинжин хэлхээний зохицуулалт: Митохондрийн амьсгалын замын гинжин хэлхээний цогцолбор нь митохондрийн эрчим хүчний үйлдвэрлэлийн гол бүрэлдэхүүн хэсэг юм. Хөгшрөлтийн үед амьсгалын замын гинжин хэлхээний үйл ажиллагаа ихэвчлэн буурдаг. SS-31 нь бүтцийн нэгдмэл байдлыг тогтворжуулах эсвэл холбогдох уургийн илэрхийлэлийг зохицуулах замаар амьсгалын замын гинжин цогцолборуудын үйл ажиллагааг хадгалах эсвэл сайжруулах боломжтой. Өмнөх судалгаагаар хөгшрөлттэй холбоотой митохондрийн дисфункцийн загваруудад SS-31 эмчилгээ хийсний дараа амьсгалын замын гинжин хэлхээний үйл ажиллагаа сэргээгддэг нь митохондрийн амьсгалын замын гинжин хэлхээнд эерэг зохицуулалтын нөлөө үзүүлж байгааг харуулж байна.
Зураг 2 SS-31 эмчилгээ нь зүрхний хөгшрөлтийн фенотипийг буцаана
Исэлдэлтийн стрессийн хохирлыг багасгах
ROS үйлдвэрлэлийг бууруулах: Митохондри нь эсийн доторх ROS-ийн үндсэн эх үүсвэрүүдийн нэг бөгөөд хөгшрөлтийн явцад митохондри дахь ROS үйлдвэрлэл нэмэгддэг. SS-31 нь ROS үйлдвэрлэлийг олон замаар бууруулж чаддаг. Энэ нь митохондрийн энергийн солилцоог сайжруулж, митохондрийн электрон тээвэрлэлтийн гинжин хэлхээг илүү үр ашигтай болгож, электрон алдагдлыг бууруулж, улмаар ROS үйлдвэрлэлийг бууруулдаг. SS-31 нь митохондрийн мембран дээр шууд үйлчилж, түүний физик шинж чанарыг өөрчилж, мембран дээрх исэлдэлтийн гэмтлийн цэгүүдийг багасгаж, ROS үйлдвэрлэлийг саатуулдаг. Настай хулганаас зүрхний эсүүдэд SS-31-тэй эмчилгээ хийснээр митохондрийн ROS-ийн түвшинг мэдэгдэхүйц бууруулсан нь ROS-ийн үйлдвэрлэлийг бууруулах үр дүнтэй болохыг харуулж байна.
Антиоксидант ферментийн системийн зохицуулалт: Эсүүд нь ROS-ийг цэвэрлэх үүрэгтэй супероксид дисмутаза (SOD), каталаза (CAT), глутатион пероксидаза (GSH-Px) зэрэг антиоксидант ферментийн системийг агуулдаг. Судалгаанаас үзэхэд SS-31 нь эдгээр антиоксидант ферментүүдийн илэрхийлэл эсвэл үйл ажиллагааг сайжруулснаар эсийн антиоксидант хамгаалалтын чадварыг сайжруулдаг. Зарим эсийн загваруудад SS-31-тэй эмчилгээ хийснээр SOD болон GSH-Px-ийн идэвхжил мэдэгдэхүйц нэмэгдэж, эс доторх илүүдэл ROS-ийг цаг тухайд нь цэвэрлэж, исэлдэлтийн стрессээс үүдэлтэй гэмтлийг хөнгөвчлөхөд тусалдаг.
Митохондрийн мембраны тогтвортой байдлыг хадгалах
Митохондрийн мембраны фосфолипидуудтай холбогдох: SS-31 нь өвөрмөц бүтэцтэй бөгөөд энэ нь фосфатидилсеринээр баялаг митохондрийн мембраны хэсгүүдэд давуу эрх олгох боломжийг олгодог. Фосфатидилсерин нь митохондрийн мембраны өвөрмөц фосфолипид бөгөөд митохондрийн мембраны бүтэц, үйл ажиллагааны бүрэн бүтэн байдлыг хадгалахад чухал үүрэгтэй. Хөгшрөлтийн үед фосфатидилсерин нь исэлдэлтийн гэмтэлд өртөмтгий байдаг бөгөөд энэ нь митохондрийн мембраны бүтэц, үйл ажиллагаанд гажиг үүсгэдэг. Фосфатидилсеринтэй холбогдсоны дараа SS-31 нь фосфатидилсериныг исэлдэлтээс хамгаалж, митохондрийн мембраны бүтцийг тогтворжуулж, митохондрийн мембраны потенциал буурах, митохондрийн нэвчилтийн шилжилтийн нүхийг (mPTP) нээхээс сэргийлдэг. In vitro туршилтууд нь SS-31 нь исэлдэлтийн стрессээс үүдэлтэй митохондрийн мембраны потенциал буурах, mPTP нээхийг үр дүнтэй дарангуйлж, улмаар митохондрийн мембраны тогтвортой байдлыг хангадаг болохыг харуулсан.
Мембрантай холбоотой уургийн зохицуулалт: Митохондрийн мембран нь митохондрийн материалын тээвэрлэлт, энергийн солилцоо, дохио дамжуулах үйл явцад оролцдог төрөл бүрийн уураг агуулдаг. SS-31 нь эдгээр мембрантай холбоотой уургийн үйл ажиллагаа эсвэл илэрхийлэлийг зохицуулах замаар митохондрийн мембраны тогтвортой байдалд шууд бусаар нөлөөлж болно. Энэ нь митохондрийн гаднах мембраны чухал сувгийн уураг болох хүчдэлээс хамааралтай анион сувгийн (VDAC) үйл ажиллагааг зохицуулж, митохондри ба цитоплазмын хоорондох материалын солилцоо, дохионы дамжуулалтыг хангахад гол үүрэг гүйцэтгэдэг. SS-31-ийн VDAC-ийн зохицуулалт нь митохондрийн мембраны хэвийн үйл ажиллагаа, тогтвортой байдлыг хадгалахад тусалдаг.
III. Хөгшрөлтийн эсрэг SS-31-ийн өвөрмөц нөлөө
Зүрх судасны системд үзүүлэх нөлөө
Зүрхний үйл ажиллагааг сайжруулах: Зүрх бол эрчим хүчний өндөр хэрэгцээтэй эрхтэн бөгөөд зүрхний үйл ажиллагаанд митохондрийн үйл ажиллагаа чухал үүрэгтэй. Настай хулганад зүрх нь ихэвчлэн диастолын үйл ажиллагааны алдагдал гэх мэт насжилттай холбоотой асуудлуудыг харуулдаг. Эрдэмтэд 8 долоо хоног SS-31 эмчилгээ хийсний дараа хөгшин хулганы зүрхний диастолын үйл ажиллагаа мэдэгдэхүйц сайжирсан болохыг тогтоожээ. Энэхүү сайжруулалтыг миокардийн эсүүд дэх митохондрийн протоны нэвчилтийг хэвийн болгож, митохондрийн ROS-ийн түвшин буурч, зүрхний уургийн исэлдэлтийн түвшин буурч, уургийн тиолын исэлдэлтийн түвшин илүү буурсан төлөв рүү шилжсэн. SS-31 нь миокардийн эсүүдэд cMyBP-C Ser282-ийн фосфоржилтын түвшинг нэмэгдүүлсэн нь зүрхний диастолын үйл ажиллагаа сайжирсантай нягт холбоотой юм.
Зураг 3 SS31-ийн тусламжтайгаар нойр дутуугаас үүдэлтэй хөгшрөлтийн хулгануудын суралцах чадвар буурахаас сэргийлсэн.
Судасны хамгаалалт: Хөгшрөлтийн үед эндотелийн эсийн үйл ажиллагаа доголдож, судасны уян хатан чанар буурч, зүрх судасны өвчлөл ихэсдэг. Настай хулгануудын тархинд цусны даралт ихсэхээс үүдэлтэй бичил цус алдалтын загварт SS-31-ийн эмчилгээ нь судас хамгаалах чухал нөлөө үзүүлдэг. Энэ нь цусны даралт ихсэхээс үүдэлтэй митохондрийн чөлөөт радикалуудын үйлдвэрлэлийг бууруулж, судасны хананд исэлдэлтийн стрессийн гэмтэлийг бууруулж, улмаар бичил цус алдалтын эхлэлийг ихээхэн удаашруулж, тохиолдлыг бууруулдаг. Тиймээс SS-31 нь цусны судасны хэвийн бүтэц, үйл ажиллагааг хангах, насжилттай холбоотой судасны өвчнөөс урьдчилан сэргийлэхэд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг.
Мэдрэлийн системд үзүүлэх нөлөө
Танин мэдэхүйн эмгэгийг бууруулах: Нас ахих тусам мэдрэлийн системийн үйл ажиллагаа аажмаар буурч, ой санамж муудах, суралцах чадвар буурах зэрэг танин мэдэхүйн үйл ажиллагаа улам бүр нэмэгддэг. Митохондрийн дисфункц нь мэдрэлийн дегенератив өвчин, танин мэдэхүйн үйл ажиллагааны доголдол үүсэх, даамжрахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Настай хулганад изофлуранаар өдөөгдсөн танин мэдэхүйн үйл ажиллагааны доголдлын загварт SS-31 нь митохондрийн үйл ажиллагааны доголдлыг арилгах, изофлуранаас үүдэлтэй танин мэдэхүйн дутагдлыг арилгах боломжтой. SS-31 нь BDNF дохионы зохицуулалтыг дэмжиж, синаптофизин, PSD-95, p-CREB зэрэг синаптик уян хатан чанартай холбоотой уургийн бууралтыг бууруулж, NR2A, NR2B, CaMKIIα, CaMKIIβ-ийн зохицуулалтыг сайжруулж, улмаар синапсын уян хатан чанар, хамгаалалтын үйл ажиллагааг сайжруулдаг.
Нойр дутуугийн сөрөг үр дагаврыг арилгах: Нойр дутуу байх нь нийтлэг стресстүүлэгч бөгөөд мэдрэлийн системд үзүүлэх сөрөг нөлөө нь нас ахих тусам улам хүчтэй болж, танин мэдэхүйн үйл ажиллагаа доголдож, мэдрэлийн доройтлын өвчин тусах эрсдэл нэмэгддэг. 20 сартай хулганад SS-31 (3 мг/кг)-ийг 4 өдөр дараалан өдөр бүр арьсан доорх тарилга хийж, сүүлийн хоёр өдөр 4 цаг нойргүй хоносон байна. SS-31-ээр эмчилсэн нойр дутуу хулгануудын сурах чадвар мэдэгдэхүйц буураагүй, тархины митохондрийн ATP түвшин, синапсын уян хатан байдлыг зохицуулах уургууд, түүнчлэн реактив хүчилтөрөгчийн төрөл (ROS) болон гиппокампус дахь үрэвсэлт цитокинуудын түвшин буурч байгааг харуулсан. Энэ нь SS-31 нь өндөр настай хулгануудад богино хугацааны нойр дутуугийн мэдрэлийн сөрөг нөлөөг багасгахад эмчилгээний үр дүнтэй байж болохыг харуулж байна.
Бөөрний тогтолцоонд үзүүлэх нөлөө: Настай хулганын бөөрөнд гломерулосклероз нь бөөрөнхий хучуур эдийн эсэд митохондрийн гэмтэлтэй холбоотой байдаг. 26 сартай хулганад SS-31-ийн эмчилгээг 8 долоо хоног хийсний дараа SS-31 нь наснаас хамааралтай митохондрийн морфологийг сайжруулж, гломерулосклерозыг хөнгөвчилсөн. Тодруулбал, энэ нь хөгшрөлтийн маркеруудын (p16, хөгшрөлттэй холбоотой β-Гал) илэрхийлэлийг бууруулж, оройн хучуур эдийн эсийн нягтыг нэмэгдүүлж, париетал хучуур эдийн эсийн идэвхжлийн маркеруудын (коллаген IV, pERK1/2, α-гөлгөр булчингийн актин) илэрхийлэлийг бууруулсан. Хэдийгээр SS-31 нь подоцитын нягтралд нөлөөлөөгүй ч подоцитын гэмтлийн маркеруудыг (десмин) бууруулж, эсийн араг ясны бүрэн бүтэн байдлыг (синаптофизин) сайжруулж, бөөрөнхий эд эсийн нягтрал (CD31) нэмэгддэг. Энэ нь богино хугацааны SS-31 эмчилгээ нь бөөрөнцөрний митохондрид хамгаалалтын нөлөө үзүүлж, бөөрөнцөрийн бүтцийг сайжруулдаг болохыг харуулж байна.
Эсийн түвшинд үзүүлэх нөлөө
Эсийн хөгшрөлтийг удаашруулах: Эсийн туршилтанд H₂O₂-ийг HEK293T эсүүдэд стрессээс үүдэлтэй хөгшрөлтийн загварыг өдөөж, дараа нь SS-31-тэй интервенц хийхэд ашигласан. Үр дүн нь SS-31 бүлэгт SA-β-gal эерэг түвшин мэдэгдэхүйц буурсан нь эсийн хөгшрөлтийн түвшин буурч байгааг харуулж байна. Нэмж дурдахад, эсийн доторх ROS флюресценцийн эрч хүч буурч, митохондрийн мембраны потенциал нэмэгдэж, SS-31 бүлэгт ATP түвшин нэмэгдсэн. Уургийн иммуноблотын шинжилгээгээр P53, P21, Acetyl-p53 уургийн экспрессийн түвшин хяналтын бүлэгтэй харьцуулахад загварын бүлэгт өндөр, харин SS-31 бүлэгт загвар бүлгийнхтэй харьцуулахад буурсан байна. Үүний эсрэгээр, Sirt1 уургийн экспрессийн түвшин загварын бүлэгт хяналтын бүлэгтэй харьцуулахад бага байсан бол SS-31 бүлэгт загвар бүлгийнхтэй харьцуулахад нэмэгдсэн байна. Тиймээс SS-31 нь митохондрийн үйл ажиллагааг сайжруулж, эсийн доторх хөгшрөлттэй холбоотой уургийн илэрхийлэлийг зохицуулах замаар HEK293T эсийн хөгшрөлтийг удаашруулж чадна гэж дүгнэж болно.
Исэлдэлтийн стрессээс үүдэлтэй эсийн эвдрэлээс хамгаалах: ARPE-19 эсийн H₂O₂-ээр өдөөгдсөн исэлдэлтийн стресс гэмтлийн загварт SS-31-тэй эмчилгээ нь эсийн амьд үлдэх хурдыг мэдэгдэхүйц нэмэгдүүлж, эсийн доторх ROS-ийн түвшинг бууруулж, митохондрийн мембраны эсүүд багассан эсүүдийн эзлэх хувийг бууруулж (эсийн эсийн эерэг нөлөөлөл нь мэдэгдэхүйц буурч) үхэл), RIP3 уургийн илэрхийлэлийн зохицуулалтыг мэдэгдэхүйц сулруулсан. Эдгээр үр дүн нь SS-31 нь ARPE-19 эсийн H₂O₂-ээр өдөөгдсөн исэлдэлтийн стрессийн гэмтлээс ихээхэн хамгаалах нөлөөтэй бөгөөд энэ нь насжилттай холбоотой гэмтлийг арилгахад тусалдаг болохыг харуулж байна.
Дүгнэлт
Митохондрийн зорилтот пептид SS-31 нь хөгшрөлтийн эсрэг үйлчилгээ үзүүлдэг. Митохондрийн үйл ажиллагааг зохицуулах олон талт механизмаас эхлээд янз бүрийн системийн болон эсийн түвшинд хөгшрөлтийн эсрэг чухал нөлөө үзүүлэх хүртэл хөгшрөлтийн эсрэг чухал стратеги болох боломжтойг харуулж байна.
Эх сурвалжууд
[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. Хөгшрөлт, митохондрийн үйл ажиллагааны алдагдал, тархины бичил цус алдалт: SS-31 (эламипретид) -ийн эмнэлзүйн өмнөх үнэлгээ, тархины цусны судсыг хамгаалах эмчилгээний скрининг хийх өндөр хүчин чадалтай машин сурахад суурилсан дүрслэлийн дамжуулах хоолойг боловсруулах [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Фараон Г, Камат V, Каннан С, нар. Митохондрийн зорилтот пептид эламипретид (SS-31) нь аденины нуклеотидын транслокатор (ANT)[J]-ээр дамжуулан шингээлтийг нэмэгдүүлснээр хөгшрөлтийн митохондри дахь ADP-ийн мэдрэмжийг сайжруулдаг. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Хожуу үеийн митохондрийн үйл ажиллагааг сэргээх нь хуучин хулгана[J] дахь зүрхний үйл ажиллагааны алдагдалыг бууруулдаг. Элиф, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Хөгшрөлтийн хулгана богино хугацааны нойргүйдэлийн мэдрэлийн сөрөг нөлөөг SS31 пептид[J] сэргийлдэг. Цаг & Унтах, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Митохондрийн зорилтот пептид, SS-31 нь ахимаг насны хулганад бөөрөнцөгний бүтцийг сайжруулдаг[J]. Бөөр Интернэшнл, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Ву Ж, Жан М, Ли Х, нар. BDNF зам нь хөгшрөлтийн хулгана[J] дахь изофлуранаас үүдэлтэй танин мэдэхүйн дутагдалд SS-31-ийн хамгаалалтын нөлөөнд оролцдог. Зан үйлийн тархины судалгаа, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Зөвхөн судалгааны зориулалтаар ашиглах боломжтой бүтээгдэхүүн:
