بواسطة Cocer Peptides 
منذ شهر واحد
جميع المقالات ومعلومات المنتج المقدمة على هذا الموقع مخصصة فقط لنشر المعلومات والأغراض التعليمية.
المنتجات المقدمة على هذا الموقع مخصصة حصريًا للأبحاث المختبرية. يتم إجراء الأبحاث في المختبر (باللاتينية: *in glass*، وتعني في الأواني الزجاجية) خارج جسم الإنسان. هذه المنتجات ليست أدوية، ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ويجب عدم استخدامها لمنع أو علاج أو علاج أي حالة طبية أو مرض أو علة. ويمنع القانون منعاً باتاً إدخال هذه المنتجات إلى جسم الإنسان أو الحيوان بأي شكل من الأشكال.
الببتيد المستهدف للميتوكوندريا SS-31، والمعروف أيضًا باسم الإلامبريتيد، هو ببتيد جزيء صغير له وظيفة محددة لاستهداف الميتوكوندريا. في السنوات الأخيرة، مع تعمق الأبحاث في آليات الشيخوخة، أصبح الدور الحاسم لخلل الميتوكوندريا في عملية الشيخوخة واضحًا بشكل متزايد. إن SS-31، بخصائصه الفريدة التي تستهدف الميتوكوندريا وقدرته على تنظيم وظيفة الميتوكوندريا، يحمل وعدًا لتطبيقات مكافحة الشيخوخة.
الشكل 1: الاستجابة المحتملة للتنفس والغشاء لتحفيز ADP في الميتوكوندريا العضلية المعزولة تتطلب السيتوكروم c الإضافي ومشبك الهيكسوكيناز. مسار نقل ADP/ATP وربط ELAM بـ ATP Synthase وANT.
I. نظرة عامة على العلاقة بين الميتوكوندريا والشيخوخة
الميتوكوندريا، باعتبارها قوة الخلية، هي المسؤولة عن تصنيع غالبية الـ ATP داخل الخلية وتشارك أيضًا في عمليات تنظيم التمثيل الغذائي المختلفة ونقل الإشارة. مع تقدم العمر، تنخفض وظيفة الميتوكوندريا تدريجياً، وهي إحدى العلامات الرئيسية للشيخوخة. يظهر خلل الميتوكوندريا بطرق متعددة، بما في ذلك تراكم الطفرات في الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA)، وانخفاض نشاط مجمعات السلسلة التنفسية للميتوكوندريا، مما يؤدي إلى عدم كفاية إنتاج الطاقة؛ زيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) بواسطة الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى تلف الإجهاد التأكسدي، والذي يزيد من تعطيل الجزيئات الحيوية داخل الخلايا مثل البروتينات والدهون والأحماض النووية، مما يؤدي إلى تسريع شيخوخة الخلايا والموت. تعمل وظيفة الميتوكوندريا غير الطبيعية أيضًا على تعطيل توازن الكالسيوم داخل الخلايا، مما يتداخل مع الوظائف الفسيولوجية الخلوية الطبيعية. تتفاعل هذه التغييرات مع بعضها البعض، لتشكل حلقة مفرغة تدفع بشكل جماعي عملية الشيخوخة.
ثانيا. آلية عمل SS-31
تحسين استقلاب طاقة الميتوكوندريا
تعزيز حساسية الـ ADP: أثناء الشيخوخة، تقل حساسية الميتوكوندريا للـ ADP، مما يضعف كفاءة تخليق الـ ATP. تشير الدراسات إلى أن SS-31 يمكن أن يرتبط مباشرة بناقل ADP للميتوكوندريا ANT، مما يزيد من امتصاص ANT لـ ADP، وبالتالي تعزيز حساسية الميتوكوندريا لـ ADP. في الميتوكوندريا العضلية القديمة، زاد علاج SS-31 من امتصاص ADP عبر ANT، وبالتالي تعزيز تنفس الميتوكوندريا تحت تحفيز ADP، وزيادة إنتاج ATP، وتحسين استقلاب الطاقة في الميتوكوندريا العضلية القديمة.
تنظيم مجمعات السلسلة التنفسية للميتوكوندريا: تعد مجمعات السلسلة التنفسية للميتوكوندريا مكونات رئيسية لإنتاج طاقة الميتوكوندريا. خلال الشيخوخة، غالبا ما يتناقص نشاط مجمعات السلسلة التنفسية. قد يحافظ SS-31 على نشاط مجمعات السلسلة التنفسية أو يعززه عن طريق تثبيت سلامتها الهيكلية أو تنظيم التعبير عن البروتينات ذات الصلة. لاحظت الدراسات السابقة أنه في نماذج خلل الميتوكوندريا المرتبطة بالشيخوخة، يتم استعادة نشاط مجمعات السلسلة التنفسية بعد علاج SS-31، مما يشير إلى تأثيره التنظيمي الإيجابي على سلسلة الجهاز التنفسي بالميتوكوندريا.
الشكل 2: علاج SS-31 يعكس الأنماط الظاهرية لشيخوخة القلب
تقليل أضرار الإجهاد التأكسدي
تقليل إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية: الميتوكوندريا هي أحد المصادر الرئيسية لأنواع الأكسجين التفاعلية داخل الخلايا، ويزداد إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية في الميتوكوندريا أثناء الشيخوخة. يمكن لـ SS-31 تقليل إنتاج ROS من خلال مسارات متعددة. إنه يحسن استقلاب طاقة الميتوكوندريا، مما يجعل سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا أكثر كفاءة ويقلل من تسرب الإلكترون، وبالتالي يقلل إنتاج ROS. قد يعمل SS-31 بشكل مباشر على غشاء الميتوكوندريا، ويغير خصائصه الفيزيائية، ويقلل مواقع الضرر التأكسدي على الغشاء، ويمنع إنتاج ROS. في خلايا القلب من الفئران المسنة، أدى العلاج باستخدام SS-31 إلى خفض مستويات ROS في الميتوكوندريا بشكل كبير، مما يشير إلى فعاليته في تقليل إنتاج ROS.
تنظيم نظام الإنزيم المضاد للأكسدة: تحتوي الخلايا على نظام إنزيم مضاد للأكسدة، بما في ذلك ديسموتاز الفائق أكسيد (SOD)، والكاتالاز (CAT)، والجلوتاثيون بيروكسيداز (GSH-Px)، المسؤولة عن التخلص من أنواع ROS. تشير الأبحاث إلى أن SS-31 قد يعزز قدرات الدفاع الخلوية المضادة للأكسدة عن طريق تنظيم التعبير أو نشاط هذه الإنزيمات المضادة للأكسدة. في بعض النماذج الخلوية، أدى العلاج باستخدام SS-31 إلى زيادة كبيرة في نشاط SOD وGSH-Px، مما يساعد في إزالة ROS الزائدة داخل الخلايا في الوقت المناسب وتخفيف الضرر الناجم عن الإجهاد التأكسدي.
الحفاظ على استقرار غشاء الميتوكوندريا
الارتباط بالدهون الفوسفاتية بغشاء الميتوكوندريا: يتمتع SS-31 ببنية فريدة تسمح له بالارتباط بشكل تفضيلي بمناطق غشاء الميتوكوندريا الغنية بالفوسفاتيديل سيرين. الفوسفاتيديل سيرين هو فسفوليبيد خاص بغشاء الميتوكوندريا وهو ضروري للحفاظ على السلامة الهيكلية والوظيفية لغشاء الميتوكوندريا. أثناء الشيخوخة، يكون الفوسفاتيديل سيرين عرضة للضرر التأكسدي، مما يؤدي إلى تشوهات في بنية غشاء الميتوكوندريا ووظيفته. بعد الارتباط بالفوسفاتيديل سيرين، قد يحمي SS-31 الفوسفاتيديل سيرين من الأكسدة مع تثبيت بنية غشاء الميتوكوندريا، مما يمنع انخفاض إمكانات غشاء الميتوكوندريا وفتح مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا (mPTP). أظهرت التجارب المختبرية أن SS-31 يمنع بشكل فعال النقصان الناجم عن الإجهاد التأكسدي في إمكانات غشاء الميتوكوندريا وفتح mPTP، وبالتالي الحفاظ على استقرار غشاء الميتوكوندريا.
تنظيم البروتينات المرتبطة بالغشاء: يحتوي غشاء الميتوكوندريا على بروتينات مختلفة تشارك في نقل مواد الميتوكوندريا، واستقلاب الطاقة، وعمليات نقل الإشارة. قد يؤثر SS-31 بشكل غير مباشر على استقرار غشاء الميتوكوندريا من خلال تنظيم نشاط أو تعبير هذه البروتينات المرتبطة بالغشاء. يمكنه تنظيم وظيفة القنوات الأنيونية المعتمدة على الجهد (VDAC)، وهي بروتينات قناة مهمة على غشاء الميتوكوندريا الخارجي وتلعب دورًا رئيسيًا في الحفاظ على تبادل المواد ونقل الإشارات بين الميتوكوندريا والسيتوبلازم. يساعد تنظيم SS-31 لـ VDAC في الحفاظ على وظيفة غشاء الميتوكوندريا الطبيعية واستقراره.
ثالثا. التأثيرات المحددة لـ SS-31 في مكافحة الشيخوخة
آثار على نظام القلب والأوعية الدموية
تحسين وظيفة القلب: القلب عضو يحتاج إلى طاقة عالية، ووظيفة الميتوكوندريا ضرورية لوظيفة القلب. في الفئران المسنة، غالبًا ما يُظهر القلب مشكلات مرتبطة بالعمر مثل الخلل الوظيفي الانبساطي. لقد وجد العلماء أنه بعد 8 أسابيع من العلاج بـ SS-31، تحسنت الوظيفة الانبساطية لقلوب الفئران المسنة بشكل ملحوظ. كان هذا التحسن مصحوبًا بتطبيع تسرب بروتون الميتوكوندريا في خلايا عضلة القلب، وانخفاض مستويات ROS في الميتوكوندريا، وانخفاض مستويات أكسدة بروتين القلب، وتحول في حالة الأكسدة الثيول للبروتينات نحو حالة أكثر انخفاضًا. كما زاد SS-31 مستوى الفسفرة لـ cMyBP-C Ser282 في خلايا عضلة القلب، والذي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بتحسين وظيفة القلب الانبساطي.
الشكل 3: تم منع ضعف التعلم لدى الفئران المتقدمة في السن الناجم عن الحرمان من النوم باستخدام SS31.
حماية الأوعية الدموية: أثناء الشيخوخة، تضعف وظيفة الخلايا البطانية، وتقل مرونة الأوعية الدموية، ويزيد احتمال حدوث أمراض القلب والأوعية الدموية. في نموذج النزيف الدقيق الناجم عن ارتفاع ضغط الدم في أدمغة الفئران المسنة، يُظهر العلاج باستخدام SS-31 تأثيرات وقائية كبيرة للأوعية الدموية. فهو يقلل من إنتاج الجذور الحرة للميتوكوندريا الناجم عن ارتفاع ضغط الدم، ويخفف من أضرار الإجهاد التأكسدي لجدار الأوعية الدموية، وبالتالي يؤخر بشكل كبير ظهور النزيف الدقيق ويقلل من حدوثه. لذلك، يلعب SS-31 دورًا مهمًا في الحفاظ على البنية الطبيعية ووظيفة الأوعية الدموية والوقاية من أمراض الأوعية الدموية المرتبطة بالعمر.
تأثيرات على الجهاز العصبي
التخفيف من الخلل المعرفي: مع تقدم العمر، تتراجع وظيفة الجهاز العصبي تدريجياً، ويصبح الخلل المعرفي مثل ضعف الذاكرة وانخفاض القدرة على التعلم بارزاً بشكل متزايد. يلعب خلل الميتوكوندريا دورًا حاسمًا في ظهور وتطور أمراض التنكس العصبي والخلل المعرفي. في نموذج للخلل المعرفي الناجم عن الأيزوفلورين في الفئران المسنة، يمكن لـ SS-31 عكس الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا، وإنقاذ العجز المعرفي الناجم عن الأيزوفلوران. يعزز SS-31 تنظيم إشارات BDNF، ويعكس التنظيم السفلي للبروتينات المرتبطة باللدونة المتشابكة مثل سينابتوفيسين، وPSD-95، وp-CREB، وينظم NR2A، وNR2B، وCaMKIIα، وCaMKIIβ، وبالتالي تعزيز اللدونة التشابكية وحماية الوظيفة الإدراكية.
التخفيف من الآثار السلبية للحرمان من النوم: يعد الحرمان من النوم من الضغوطات الشائعة، وتصبح آثاره السلبية على الجهاز العصبي أكثر وضوحاً مع تقدم العمر، مما يؤدي إلى الخلل المعرفي وزيادة خطر الإصابة بالأمراض التنكسية العصبية. في الفئران البالغة من العمر 20 شهرًا، تم إعطاء SS-31 (3 ملغم/كغم) عن طريق الحقن تحت الجلد يوميًا لمدة 4 أيام متتالية، مع الحرمان من النوم لمدة 4 ساعات في اليومين الأخيرين. أظهرت النتائج أن الفئران المحرومة من النوم التي عولجت بـ SS-31 لم تظهر أي ضعف كبير في القدرة على التعلم، مع استعادة مستويات ATP في الميتوكوندريا في الدماغ والبروتينات المنظمة لللدونة التشابكية، بالإضافة إلى انخفاض مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) والسيتوكينات الالتهابية في الحصين. يشير هذا إلى أن SS-31 قد يكون له فوائد علاجية محتملة في تخفيف الآثار العصبية الضارة للحرمان من النوم على المدى القصير لدى الفئران المسنة.
التأثيرات على الجهاز الكلوي: في كليتي الفئران المسنة، يرتبط تصلب الكبيبات بتلف الميتوكوندريا في الخلايا الظهارية الكبيبية. بعد 8 أسابيع من علاج SS-31 في الفئران البالغة من العمر 26 شهرًا، أدى SS-31 إلى تحسين مورفولوجيا الميتوكوندريا المرتبطة بالعمر وتخفيف تصلب الكبيبات. على وجه التحديد، قلل من التعبير عن علامات الشيخوخة (p16، β-Gal المرتبطة بالشيخوخة)، وزاد من كثافة الخلايا الظهارية القمية، وقلل من التعبير عن علامات تنشيط الخلايا الظهارية الجدارية (الكولاجين الرابع، pERK1/2، وأكتين العضلات الملساء α). على الرغم من أن SS-31 لم يؤثر على كثافة الخلايا الرجلية، إلا أنه قلل من علامات تلف الخلية الرجلية (ديسمين)، وحسّن سلامة الهيكل الخلوي (سينابتوفيزين)، وكان مصحوبًا بكثافة أعلى للخلايا البطانية الكبيبية (CD31). يشير هذا إلى أن العلاج قصير المدى بـ SS-31 له أيضًا تأثير وقائي على الميتوكوندريا الكبيبية ويحسن البنية الكبيبية.
التأثيرات على المستوى الخلوي
تأخير الشيخوخة الخلوية: في تجارب الخلايا، تم استخدام H₂O₂ للحث على نموذج الشيخوخة الناجم عن الإجهاد في خلايا HEK293T، يليه التدخل باستخدام SS-31. وأظهرت النتائج أن المعدل الإيجابي لـ SA-β-gal انخفض بشكل ملحوظ في مجموعة SS-31، مما يشير إلى انخفاض في مستويات الشيخوخة الخلوية. بالإضافة إلى ذلك، انخفضت كثافة مضان ROS داخل الخلايا، وزادت إمكانات غشاء الميتوكوندريا، وارتفعت مستويات ATP في مجموعة SS-31. كشف التحليل المناعي للبروتين أن مستويات التعبير عن بروتينات P53 وP21 وAcetyl-p53 كانت أعلى في المجموعة النموذجية مقارنة بالمجموعة الضابطة، بينما أظهرت المجموعة SS-31 انخفاضًا مقارنة بالمجموعة النموذجية. على العكس من ذلك، كان مستوى التعبير عن بروتين Sirt1 أقل في المجموعة النموذجية مقارنة بالمجموعة الضابطة، بينما أظهرت المجموعة SS-31 زيادة مقارنة بالمجموعة النموذجية. وبالتالي، يمكن أن نستنتج أن SS-31 يمكن أن يؤخر شيخوخة خلايا HEK293T عن طريق تحسين وظيفة الميتوكوندريا وتنظيم التعبير عن البروتينات المرتبطة بالشيخوخة داخل الخلايا.
الحماية من التلف الخلوي الناجم عن الإجهاد التأكسدي: في نموذج تلف الإجهاد التأكسدي الناجم عن H₂O₂ لخلايا ARPE-19، أدى العلاج باستخدام SS-31 إلى زيادة معدل بقاء الخلية بشكل ملحوظ، وانخفاض مستويات ROS داخل الخلايا، وانخفاض نسبة الخلايا ذات إمكانات غشاء الميتوكوندريا المنخفضة، وانخفاض معدل إيجابية PI بشكل ملحوظ (مما يعكس مدى موت الخلية)، وتخفيف بشكل كبير تنظيم تعبير بروتين RIP3. تشير هذه النتائج إلى أن SS-31 له تأثير وقائي كبير ضد تلف الإجهاد التأكسدي الناجم عن H₂O₂ في خلايا ARPE-19، مما قد يساعد في مواجهة الأضرار المرتبطة بالعمر.
خاتمة
يساهم الببتيد SS-31 الذي يستهدف الميتوكوندريا في مكافحة الشيخوخة. بدءًا من آلياته التنظيمية متعددة الأوجه المتعلقة بوظيفة الميتوكوندريا وحتى تأثيراته الهامة المضادة للشيخوخة على مختلف المستويات الجهازية والخلوية، فإنه يُظهر إمكاناته كاستراتيجية مهمة لمكافحة الشيخوخة.
مصادر
[1] باتاي آر، باتل كيه، كسيك بي، وآخرون. الشيخوخة، وخلل الميتوكوندريا، والنزيف الدماغي الدقيق: تقييم ما قبل السريري لـ SS-31 (إلاميبريتيد) وتطوير خط أنابيب تصوير عالي الإنتاجية يعتمد على التعلم الآلي من أجل الفحص العلاجي لحماية الأوعية الدموية الدماغية [J]. علم البيئة، 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] فرعون ج، كامات ف، كنان س، وآخرون. يعمل الببتيد إيلامبريتيد المستهدف بالميتوكوندريا (SS-31) على تحسين حساسية ADP في الميتوكوندريا القديمة عن طريق زيادة الامتصاص من خلال مترجم نيوكليوتيد الأدينين (ANT) [J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] تشياو يا، تشانغ إتش، سويتوين إم، وآخرون. استعادة وظيفة الميتوكوندريا في وقت متأخر من العمر يعكس خلل القلب لدى الفئران القديمة [J]. إليفي، 2020،9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. يتم منع التأثيرات العصبية الضارة للحرمان من النوم على المدى القصير في الفئران المتقدمة في السن بواسطة ببتيد SS31[J]. الساعات والنوم، 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] سويتوين إم تي، بيبين جي دبليو، إنج دي جي، وآخرون. يعمل الببتيد الذي يستهدف الميتوكوندريا، SS-31، على تحسين البنية الكبيبية لدى الفئران في سن متقدمة [J]. الكلى الدولية، 2017،91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] وو جي، تشانغ إم، لي إتش، وآخرون. ويشارك مسار BDNF في التأثيرات الوقائية لـ SS-31 على العجز المعرفي الناجم عن الأيزوفلورين في الفئران المتقدمة في السن [J]. أبحاث الدماغ السلوكية، 2016،305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
المنتج متاح للاستخدام البحثي فقط:
