بواسطة Cocer Peptides 
منذ 13 يومًا
جميع المقالات ومعلومات المنتج المقدمة على هذا الموقع مخصصة فقط لنشر المعلومات والأغراض التعليمية.
المنتجات المقدمة على هذا الموقع مخصصة حصريًا للأبحاث المختبرية. يتم إجراء الأبحاث في المختبر (باللاتينية: *in glass*، وتعني في الأواني الزجاجية) خارج جسم الإنسان. هذه المنتجات ليست أدوية، ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ويجب عدم استخدامها لمنع أو علاج أو علاج أي حالة طبية أو مرض أو اعتلال. ويمنع القانون منعاً باتاً إدخال هذه المنتجات إلى جسم الإنسان أو الحيوان بأي شكل من الأشكال.
أصبحت السمنة مشكلة عالمية متزايدة الخطورة، ولا تؤثر على الصحة البدنية فحسب، بل ترتبط أيضًا ارتباطًا وثيقًا بالأمراض المزمنة مثل أمراض القلب والأوعية الدموية والتمثيل الغذائي من النوع الثاني. لقد كان العثور على طرق آمنة وفعالة لفقدان الوزن محورًا رئيسيًا للبحث الطبي. تيزيباتيد هو دواء يعمل على مستقبلات مزدوجة، ويقدم نهجا جديدا لعلاج السمنة.
الشكل 1: الهيكل والخطوات الأولية للإشارات الجزيئية من خلال GIPR وGLP1R في منبهات GIPR-GLP1R المزدوجة RG7697-NNCOO90-2746 وLY3298176.
آلية ناهض المستقبل المزدوج لتيزيباتيد
(1) آلية ناهض مستقبلات GIP
الأساس الفسيولوجي لمستقبل GIP
مستقبل GIP هو مستقبل خلوي متخصص موجود في أعضاء متعددة، بما في ذلك البنكرياس والأنسجة الدهنية والكبد والعضلات. على سطح خلايا الجزيرة البنكرياسية، عندما يرتبط هرمون GIP بهذا المستقبل، فإنه ينشط مسارات الإشارات داخل الخلايا، مما يؤدي إلى زيادة مستويات cAMP داخل الخلايا. يقوم cAMP بعد ذلك بتنشيط البروتين كيناز A، والذي، من خلال سلسلة من التفاعلات، يعزز إفراز الأنسولين.
في الأنسجة الدهنية، يؤدي تنشيط مستقبل GIP إلى تنظيم عملية التمثيل الغذائي للخلايا الشحمية. إنه يعزز امتصاص الجلوكوز بواسطة الخلايا الشحمية، ويزيد من تخليق الأحماض الدهنية وتخزينها، ويمنع تحلل الدهون. تشير الأبحاث إلى أن هذه العملية قد تترافق مع زيادة في عدد ناقلات الجلوكوز (GLUT4)، التي تسهل دخول الجلوكوز إلى الخلايا الشحمية، مما يوفر المواد الخام لتخليق الدهون.
آثار تيزيباتيد على مستقبل GIP
يحتوي Tizepatide على بنية مشابهة لهرمون GIP ويمكنه الارتباط بشكل خاص بمستقبلات GIP وتنشيطها. بالمقارنة مع GIP الداخلي، يتمتع Tizepatide بتقارب ربط أقوى للمستقبلات، مما يتيح تنشيطًا أكثر فعالية لمسارات الإشارة. أظهرت الأبحاث أنه بعد الارتباط بالمستقبلات، يمكنه زيادة مستويات cAMP بشكل مستدام، وبالتالي تعزيز إفراز الأنسولين بشكل أكبر. في الأنسجة الدهنية، يتيح تنظيمه الدقيق لاستقلاب الدهون بعد تنشيط المستقبلات امتصاص الجلوكوز بواسطة الخلايا الشحمية والتوليف المتوازن وتخزين الأحماض الدهنية، مما يمنع تراكم الدهون المفرط - وهو عامل حاسم في الحفاظ على استقلاب الدهون الطبيعي.
الشكل 2: التأثيرات المقارنة لـ RG7697/NNCOO90-2746 وLY3298176 من التجارب السريرية، باستثناء ما تشير إليه العلامات النجمية (موضح فقط في القوارض).
(2) آلية تفعيل مستقبل GLP-1
الأساس الفسيولوجي لمستقبلات GLP-1
مستقبل GLP-1 هو أيضًا مستقبل خلوي موزع بشكل أساسي في خلايا البنكرياس والجهاز الهضمي والدماغ. في خلايا البنكرياس، يرتبط GLP-1 بالمستقبل وينشط مسارات الإشارات لتعزيز إفراز الأنسولين. على عكس GIP، يتم تنظيم تأثيرات GLP-1 من خلال مستويات الجلوكوز في الدم: فهو يعزز إفراز الأنسولين عندما يكون مستوى الجلوكوز في الدم مرتفعًا وتضعف آثاره عندما يكون مستوى الجلوكوز في الدم طبيعيًا، مما يجعله أكثر أمانًا.
في الجهاز الهضمي، يؤدي تنشيط مستقبل GLP-1 إلى إطالة فترة احتباس الطعام في المعدة، مما يمنع الارتفاع السريع لجلوكوز الدم بعد الأكل، كما يمنع أيضًا إفراز حمض المعدة، مما يحمي الغشاء المخاطي المعوي. فهو يعمل في الدماغ على مناطق تتحكم في الشهية، مما يقلل الجوع ويزيد الشبع، مما يؤدي إلى تقليل تناول الطعام.
تأثيرات تيزيباتيد على مستقبل GLP-1
لدى Tizepatide ألفة ربط قوية لمستقبلات GLP-1، وعند التنشيط، فإنه ينتج تأثيرات مشابهة لتلك الخاصة بـ GLP-1 الذاتية. فيما يتعلق بتنظيم نسبة الجلوكوز في الدم، فهو يعزز إفراز الأنسولين بناءً على مستويات الجلوكوز في الدم، وبالتالي التحكم بشكل أفضل في نسبة الجلوكوز في الدم. في الجهاز الهضمي، يكون تأثيره في تأخير إفراغ المعدة أكثر وضوحًا من تأثير بعض الأدوية التقليدية. في الدماغ، يكون تأثيره المثبط للشهية أكثر استدامة، ويساعد بشكل فعال على فقدان الوزن.
(3) التأثيرات التآزرية لناهضة المستقبلات المزدوجة
التأثيرات التآزرية في تنظيم نسبة الجلوكوز في الدم
يعمل تيزيباتيد على مستقبلات GIP وGLP-1، مما يؤدي إلى تنظيم أفضل لجلوكوز الدم. يعزز GIP في المقام الأول إفراز الأنسولين بسرعة في فترة ما بعد الأكل المبكرة، مما يقلل من ذروة الجلوكوز في الدم. يستمر GLP-1 في العمل طوال عملية ما بعد الأكل، ليس فقط تعزيز إفراز الأنسولين ولكن أيضًا تأخير إفراغ المعدة، وتقليل تناول الطعام، والحفاظ على مستويات مستقرة من الجلوكوز في الدم. يؤدي تنشيط كلا المستقبلين في وقت واحد إلى التحكم الأمثل في نسبة الجلوكوز في الدم بعد الأكل. على سبيل المثال، في التجارب على الحيوانات المصابة بداء السكري، خفض تيزيباتيد زيادة نسبة الجلوكوز في الدم بعد الأكل أكثر من أدوية GIP أو GLP-1 وحدها، وعاد مستوى الجلوكوز في الدم إلى طبيعته بشكل أسرع.
التأثيرات التآزرية على استقلاب الطاقة
فيما يتعلق باستقلاب الطاقة، تعمل منبهات مستقبلات GIP على تعزيز امتصاص الخلايا الدهنية للجلوكوز، ولكن تحت تأثير تيزيباتيد، لا يتراكم تخليق الدهون بشكل مفرط. وفي الوقت نفسه، تعمل منبهات مستقبلات GLP-1 على تثبيط الشهية، وزيادة الشبع، وتقليل تناول السعرات الحرارية، وتعزيز حرق الدهون وإنفاق الطاقة. يوازن هذا الإجراء المزدوج بين استهلاك الطاقة وإنفاقها. على سبيل المثال، في التجارب على الحيوانات التي تعاني من السمنة، بعد استخدام تيزيباتيد لفترة من الوقت، انخفض وزن جسم الحيوانات، وانخفضت الدهون في الجسم، وتسارعت عملية التمثيل الغذائي الأساسي.
الشكل 3: الاختلافات بين الناهضات التآزرية (الكيميرا) وهياكل اندماج الببتيد
تطبيق تيزيباتيد في علاج السمنة
(1) آثار فقدان الوزن
أدلة البحوث قبل السريرية
في التجارب على الحيوانات، أظهرت الفئران السمينة التي أعطيت تيزيباتيد فقدانًا تدريجيًا للوزن مع مرور الوقت، مع انخفاض أكثر وضوحًا مقارنة بالمجموعة الضابطة. وكشف تحليل الدهون في الجسم أنها لا تقلل كتلة الدهون فحسب، بل تعمل أيضًا على تحسين توزيع الدهون، مما يقلل من تراكم الدهون الحشوية. الآليات الأساسية ذات شقين: أولاً، يؤدي تنشيط مستقبل GLP-1 إلى تثبيط الشهية عن طريق تثبيط مركز الجوع في الدماغ. ثانيا، أنه يعزز حرق الدهون ويزيد من إنفاق الطاقة.
أدلة التجارب السريرية
في التجارب السريرية التي استهدفت المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة، أظهر تيزيباتيد أيضًا تأثيرات جيدة في فقدان الوزن. أظهرت العديد من التجارب المعشاة ذات الشواهد أنه بعد فترة من العلاج، انخفض وزن جسم المرضى بشكل ملحوظ. على سبيل المثال، في تجربة استمرت 24 أسبوعًا، شهدت مجموعة العلاج فقدانًا متوسطًا للوزن بنسبة 10٪ تقريبًا، بينما أظهرت مجموعة العلاج الوهمي تغيرًا طفيفًا. بالإضافة إلى ذلك، انخفض أيضًا محيط الخصر ومحيط الورك لدى المرضى، مما يشير إلى أنه لا يعزز فقدان الوزن فحسب، بل يحسن أيضًا توزيع الدهون ويقلل من خطر الأمراض المرتبطة بالسمنة.
(2) تحسين المؤشرات المتعلقة بمتلازمة التمثيل الغذائي
تحسين تنظيم نسبة الجلوكوز في الدم
غالبًا ما يعاني مرضى السمنة من مشاكل في نسبة الجلوكوز في الدم، ويعمل Tizepatide على تحسين التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم مع تعزيز فقدان الوزن. في التجارب السريرية، شهد المرضى انخفاضًا كبيرًا في نسبة الجلوكوز في الدم أثناء الصيام، ونسبة الجلوكوز في الدم بعد الأكل، والهيموجلوبين A1c (مؤشر التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم على المدى الطويل) بعد العلاج. وذلك لأنه يعمل من خلال آليات المستقبلات المزدوجة، مما يعزز إفراز الأنسولين ويعزز حساسية الأنسولين، بينما يؤخر أيضًا إفراغ المعدة ويقلل امتصاص الطعام السريع. بالمقارنة مع الأدوية التقليدية المضادة لمرض السكر، فهو لا يخفض نسبة الجلوكوز في الدم فحسب، بل يعزز أيضًا فقدان الوزن، مما يوفر فوائد أكبر للمرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة مع عملية التمثيل الغذائي.
تحسين تنظيم الدهون
غالبًا ما تصاحب السمنة اضطراب شحوم الدم، مثل ارتفاع مستوى الدهون الثلاثية وانخفاض مستويات البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL). يمكن للتيزيباتيد تنظيم الدهون: بعد تناوله، يعاني المرضى من انخفاض مستويات الدهون الثلاثية وزيادة مستويات HDL. قد يكون هذا مرتبطًا بتنظيمه لاستقلاب الدهون، مثل تعزيز امتصاص الخلايا الدهنية للجلوكوز، وتقليل إطلاق الأحماض الدهنية، وتعزيز أكسدة الدهون، وبالتالي تحسين صورة الدهون وتقليل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.
(3) الفوائد المحتملة لنظام القلب والأوعية الدموية
تنظيم ضغط الدم
السمنة هي أحد عوامل الخطر لارتفاع ضغط الدم. لقد وجدت الدراسات السريرية أنه بعد العلاج باستخدام تيزيباتيد، ينخفض ضغط الدم الانقباضي والانبساطي لدى المرضى. قد يكون هذا مرتبطًا بفقدان الوزن وتحسين التمثيل الغذائي: فقدان الوزن يقلل العبء على القلب، كما يساعد تحسين مستويات الجلوكوز والدهون في الدم على استعادة صحة الأوعية الدموية وتقليل مقاومة الأوعية الدموية. بالإضافة إلى ذلك، فإن آثاره على الجهاز الهضمي قد تؤثر بشكل غير مباشر على تنظيم الغدد الصم العصبية، وبالتالي تنظيم ضغط الدم.
تأثيرات وقائية للأوعية الدموية
يعد الالتهاب المزمن والإجهاد التأكسدي شائعين لدى المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة، مما قد يؤدي إلى تلف بطانة الأوعية الدموية وتعزيز تصلب الشرايين. يحمي تيزيباتيد بطانة الأوعية الدموية عن طريق تحسين عملية التمثيل الغذائي، والحد من إطلاق العوامل الالتهابية، وخفض الإجهاد التأكسدي. تشير الدراسات إلى أنه بعد العلاج، انخفضت علامات الالتهاب لدى المرضى مثل بروتين سي التفاعلي (CRP)، وزادت مؤشرات وظيفة بطانة الأوعية الدموية مثل إطلاق أكسيد النيتريك، مما يشير إلى تحسن صحة الأوعية الدموية والمساعدة في الوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية.
خاتمة
يظهر Tizepatide إمكانات كبيرة في علاج السمنة من خلال العمل في وقت واحد على مستقبلات GIP وGLP-1. فهو لا يعزز فقدان الوزن بشكل فعال فحسب، بل يحسن أيضًا مؤشرات التمثيل الغذائي مثل مستويات الجلوكوز في الدم والدهون، مع توفير الحماية للقلب والأوعية الدموية. ومن خلال آليات عمله المتعددة الأوجه، فإنه يقدم خيارًا علاجيًا جديدًا للسمنة والحالات المرتبطة بها.
مصادر
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. العلاج الدوائي للسمنة: عمل الإنكريتين في الجهاز العصبي المركزي [J]. الاتجاهات في العلوم الدوائية، 2023،44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] جنسن تي إل، ندين أبو، كارستوفت ك، وآخرون. تيرزباتيد. ناهض مستقبلات GLP-1/GIP المزدوج، علاج التمثيل الغذائي من النوع 2 والسمنة [J]. أدوية المستقبل، 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] ويلارد إف إس، دوروس جيه دي، غابي إم بي، وآخرون. Tirzepatid هو ناهض مزدوج لمستقبلات GIP وGLP-1 غير متوازن ومتحيز [J]. جي سي آي انسايت، 2020،5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. منبهات مستقبلات GIP-GLP1 المزدوجة في علاج الأيض من النوع 2: مراجعة قصيرة حول البيانات الناشئة والإمكانات العلاجية [J]. المتلازمة الأيضية وأهداف السمنة والعلاج، 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
المنتج متاح للاستخدام البحثي فقط:
