Cocer Peptides тарабынан 
13 күн мурун
БУЛ ВЕБСАЙТТА БЕРИЛГЕН БАРДЫК МАКАЛАЛАР ЖАНА ПРОДУКЦИЯ ЖӨНҮНДӨ МААЛЫМАТТАР ЖАНА МААЛЫМАТТАРДЫ ТАРКАТУУ ЖАНА БИЛИМДҮҮ МАКСАТТАР ҮЧҮН.
Бул веб-сайтта берилген өнүмдөр in vitro изилдөө үчүн гана арналган. In vitro изилдөө (латынча: *айнекте*, айнек идиште дегенди билдирет) адамдын денесинен тышкары жүргүзүлөт. Бул өнүмдөр фармацевтикалык эмес, АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген эмес жана кандайдыр бир медициналык абалды, ооруну же ооруну алдын алуу, дарылоо же айыктыруу үчүн колдонулбашы керек. Бул азыктарды адамдын же жаныбардын организмине ар кандай формада киргизүүгө мыйзам тарабынан катуу тыюу салынган.
Семирүү физикалык ден-соолукка гана эмес, жүрөк-кан тамыр оорулары жана 2-типтеги кант диабети сыяктуу өнөкөт оорулар менен тыгыз байланышта болгон олуттуу глобалдык маселеге айланууда. Коопсуз жана натыйжалуу арыктоо ыкмаларын табуу медициналык изилдөөлөрдүн негизги багыты болуп калды. Тизепатид - семирүүнү дарылоонун жаңы ыкмасын сунуш кылган кош рецепторлорго таасир этүүчү дары.
1-сүрөт: GIPR–GLP1R кош агонисттеринин RG7697–NNCOO90-2746 жана LY3298176дагы GIPR жана GLP1R аркылуу молекулярдык сигнализациянын түзүмү жана баштапкы кадамдары.
Тизепатиддин кош рецептордук агонист механизми
(1) GIP рецепторунун агонист механизми
GIP рецепторунун физиологиялык негиздери
GIP кабылдагыч уйку бези, май ткандары, боор жана булчуңдарды, анын ичинде бир нече органдарда табылган атайын клетка кабылдагыч болуп саналат. уйку безинин аралча β-клеткаларынын бетинде, GIP гормону бул кабылдагыч менен байланышканда, ал клетка ичиндеги cAMP деъгээлинин өсүшүнө алып, клетка ичиндеги сигнал жолдорун жандандырат. Андан кийин cAMP протеинкиназа А активдештирет, ал бир катар реакциялар аркылуу инсулин секрециясына көмөктөшөт.
Май кыртышында GIP рецепторунун активдешүүсү адипоциттердин метаболизмин жөнгө салат. Ал адипоциттердин глюкозаны алуусун шарттайт, май кислоталарынын синтезин жана сакталышын жогорулатат жана липолизди токтотот. Изилдөөлөр бул процесс глюкозаны ташыгычтардын (GLUT4) санынын көбөйүшү менен байланыштуу болушу мүмкүн, алар глюкозанын майдын синтези үчүн чийки зат менен камсыз кылып, адипоциттерге киришин шарттайт.
GIP кабылдагыч боюнча Tizepatide таасири
Тизепатид GIP гормонуна окшош түзүлүшкө ээ жана GIP рецепторлоруна өзгөчө байланышып, активдештире алат. Эндогендик GIP менен салыштырганда, Тизепатид сигнал берүү жолдорун эффективдүү активдештирүүгө мүмкүндүк берүүчү рецепторлор үчүн күчтүүрөөк байланышка ээ. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, рецепторлор менен байланышкандан кийин, ал туруктуу түрдө cAMP деңгээлин жогорулата алат, ошону менен инсулин секрециясын кыйла жогорулатат. Май кыртышында рецепторлор активдештирилгенден кийин анын липиддердин метаболизминин так жөнгө салынышы глюкозаны адипоциттерге кабыл алууга да, май кислоталарынын тең салмактуу синтезин жана сакталышын да камсыздайт, майдын ашыкча топтолушуна жол бербейт - нормалдуу липиддердин метаболизмин сактоонун маанилүү фактору.
2-сүрөт: RG7697/NNCOO90-2746 жана LY3298176 клиникалык сыноолордон алынган салыштырма эффекттер, жылдызчалар көрсөткөн учурларды кошпогондо (кемирүүчүлөрдө гана көрсөтүлгөн).
(2) GLP-1 рецепторлорду активдештирүү механизми
GLP-1 рецепторлорунун физиологиялык негиздери
GLP-1 кабылдагыч да, биринчи кезекте, уйку безинин β-клеткаларында, ичеги-карын трактында жана мээде таралган клетка рецептору болуп саналат. Уйку безинин β-клеткаларында GLP-1 рецепторго байланышат жана инсулин секрециясын жайылтуу үчүн сигналдык жолдорду иштетет. GIPтен айырмаланып, GLP-1дин таасири кандагы глюкозанын деңгээли менен жөнгө салынат: кандагы глюкоза жогору болгондо инсулин секрециясына көмөктөшөт жана кандагы глюкоза нормалдуу болгондо анын таасири алсырап, аны коопсуз кылат.
Ашказан-ичеги трактында GLP-1 рецепторунун активдешүүсү ашказандагы тамак-аштын кармалышын узартат, тамактан кийин кандагы глюкозанын тез көтөрүлүшүнө жол бербейт, ошондой эле ашказандын былжырлуу катмарын коргоп, ашказан кислотасынын секрециясын токтотот. Мээде табитти көзөмөлдөгөн, ачкачылыкты басаңдаткан жана токчулукту арттырган аймактарга таасир этет, ошону менен тамак-аштын азайышына алып келет.
GLP-1 кабылдагыч боюнча Tizepatide таасири
Тизепатид GLP-1 рецепторлоруна күчтүү байланыштырат жана активдештирилгенден кийин ал эндогендик GLP-1ге окшош эффекттерди жаратат. Кандагы глюкозаны жөнгө салуу жагынан, ал кандагы глюкозанын деңгээлине жараша инсулин секрециясына көмөктөшөт, ошону менен кандагы глюкозаны жакшыраак көзөмөлдөйт. Ашказан-ичеги трактында анын ашказандын бошушун кечеңдетүүчү таасири кээ бир салттуу дарыларга караганда көбүрөөк байкалат. Мээде анын табитти басуучу таасири кыйла туруктуу болуп, арыктоого натыйжалуу жардам берет.
(3) Кош рецептордук агонизмдин синергетикалык эффекттери
Кандагы глюкозаны жөнгө салуудагы синергетикалык эффекттер
Тизепатид GIP жана GLP-1 рецепторлоруна да таасир этип, кандагы глюкозаны жакшыраак жөнгө салат. GIP биринчи кезекте тез тамактангандан кийинки мезгилде инсулин секрециясына көмөктөшөт, кандагы глюкозанын чокусун азайтат; GLP-1 тамактангандан кийинки процессте өз аракетин улантып, инсулин секрециясын гана эмес, ашказандын бошушун кечеңдетип, тамак-ашты азайтып, кандагы глюкозанын деңгээлин туруктуу кармап турат. Бир эле учурда эки рецепторду активдештирүү кандагы глюкозаны тамактан кийин оптималдуу көзөмөлдөөгө алып келет. Мисалы, кант диабети менен ооруган жаныбарлардын эксперименттеринде Тизепатид тамактан кийин кандагы глюкозанын көбөйүшүн GIP же GLP-1 дарыларына караганда көбүрөөк азайткан жана кандагы глюкоза тезирээк нормага кайтып келген.
Энергия метаболизмине синергетикалык эффекттер
Энергетикалык зат алмашуу жагынан GIP рецепторунун агонистери май клеткалары тарабынан глюкозанын кабыл алынышына өбөлгө түзөт, бирок Тизепатиддин таасири астында майдын синтези ашыкча топтолбойт. Ошол эле учурда, GLP-1 рецепторунун агонисттери табитти басат, токчулукту жогорулатат, калорияны азайтат жана майдын күйүшүнө жана энергиянын сарпталышына көмөктөшөт. Бул кош аракет энергияны алууну жана чыгымдоону тең салмактайт. Мисалы, семирүү менен жаныбарлардын эксперименттеринде Тизепатидди бир нече убакыт бою колдонгондон кийин жаныбарлардын дене салмагы азайып, дененин майы азайып, базалдык метаболизм тездеген.
3-сүрөт: Синергетикалык агонисттер (химералар) менен пептиддик синтез структураларынын ортосундагы айырмачылыктар
Семирүүнү дарылоодо Тизепатидди колдонуу
(1) Салмакты жоготуу эффекттери
Клиникага чейинки изилдөө далилдери
Жаныбарларга жасалган эксперименттерде Тизепатид колдонулган семиз чычкандар убакыттын өтүшү менен салмагын акырындык менен жоготуп, контролдук топко салыштырмалуу бир кыйла азайгандыгын көрсөттү. Дене майын талдоо майдын массасын гана азайтпастан, ошондой эле майдын бөлүштүрүлүшүн жакшыртып, висцералдык майдын топтолушун азайтарын көрсөттү. Негизги механизмдери эки тараптуу: биринчиден, GLP-1 рецепторунун активдешүүсү мээнин ачкачылык борборуна тоскоол болуу менен табитти басат; экинчиден, майдын күйүшүнө өбөлгө түзөт жана энергияны сарпташат.
Клиникалык сыноо далили
Семиздик менен ооруган бейтаптарга багытталган клиникалык сыноолордо Тизепатид да салмак жоготууга жакшы таасирин көрсөткөн. Көптөгөн рандомизацияланган көзөмөлгө алынган сыноолор дарылоонун бир мезгилинен кийин бейтаптардын дене салмагынын кыйла азайгандыгын көрсөттү. Мисалы, 24 жумалык сыноодо дарылоо тобу орточо салмагын болжол менен 10% жоготкон, ал эми плацебо тобу аз өзгөргөн. Кошумчалай кетсек, бейтаптардын белинин жана жамбашынын айланасы да азайып, бул арыктоо үчүн гана эмес, майдын бөлүштүрүлүшүн жакшыртат жана семирүү менен байланышкан оорулардын рискин азайтат.
(2) Метаболикалык синдромго байланыштуу көрсөткүчтөрдү жакшыртуу
Кандагы глюкозаны жөнгө салуу жакшыртылды
Семирген бейтаптар көбүнчө кандагы глюкоза көйгөйлөрүнө дуушар болушат жана Тизепатид арыктоого көмөктөшүп, кандагы глюкозаны көзөмөлдөөнү жакшыртат. Клиникалык сыноолордо бейтаптар дарылоодон кийин орозо кармаган кандагы глюкозанын, тамактан кийинки кандагы глюкозанын жана гемоглобин A1c (кандагы глюкозанын узак мөөнөттүү контролдоо көрсөткүчү) олуттуу кыскарганын байкашкан. Себеби ал кош рецептордук механизмдер аркылуу иш алып барып, инсулин секрециясын күчөтөт жана инсулин сезгичтигин жогорулатат, ошону менен бирге ашказандын бошушун кечеңдетет жана тамак-аштын тез сиңүүсүн азайтат. Салттуу антидиабетикалык дарыларга салыштырмалуу, ал кандагы глюкозаны гана түшүрбөстөн, арыктоого көмөктөшүп, кант диабети менен ооруган семиздик менен ооругандар үчүн көбүрөөк пайда алып келет.
Липиддердин жөнгө салынышын жакшыртуу
Семирүү көбүнчө дислипидемия менен коштолот, мисалы, триглицериддердин жогорулашы жана жогорку тыгыздыктагы липопротеиндердин (HDL) деңгээли төмөн. Тизепатид липиддерди жөнгө сала алат: кабыл алгандан кийин, бейтаптар триглицериддердин деңгээлин төмөндөтүп, HDL деңгээлин жогорулаткан. Бул анын май клеткалары тарабынан глюкозанын кабыл алынышына көмөктөшүү, май кислотасынын бөлүнүп чыгышын азайтуу жана майдын кычкылданышын күчөтүү, ошону менен липиддердин профилдерин жакшыртуу жана жүрөк-кан тамыр ооруларынын рискин төмөндөтүү сыяктуу липиддердин метаболизмин жөнгө салуу менен байланыштуу болушу мүмкүн.
(3) Жүрөк-кан тамыр системасы үчүн мүмкүн болгон пайдасы
Кан басымын жөнгө салуу
Семирүү гипертониянын коркунуч факторлорунун бири болуп саналат. Клиникалык изилдөөлөр Тизепатид менен дарылоодон кийин бейтаптардын систолалык жана диастоликалык кан басымы төмөндөй турганын көрсөттү. Бул арыктоо жана жакшыртылган метаболизм менен байланыштуу болушу мүмкүн: арыктоо жүрөктүн жүгүн азайтат, ал эми кандагы глюкозанын жана липиддердин деңгээлинин жакшырышы кан тамырлардын ден соолугун калыбына келтирүүгө жана тамырлардын каршылыгын азайтууга жардам берет. Мындан тышкары, анын ашказан-ичеги трактына таасири кыйыр түрдө нейроэндокриндик жөнгө салууга таасир этиши мүмкүн, ошону менен кан басымын жөнгө салат.
Кан тамыр коргоочу таасирлери
Өнөкөт сезгенүү жана кычкылдануу стресси семиздик менен ооруган бейтаптарда кеңири таралган, бул тамырлардын эндотелийине зыян келтирип, атеросклерозду жайылтат. Тизепатид зат алмашууну жакшыртуу, сезгенүү факторлорунун бөлүнүп чыгуусун азайтуу жана кычкылдануу стрессин төмөндөтүү аркылуу кан тамыр эндотелийлерин коргойт. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, дарылоодон кийин бейтаптардын C-реактивдүү протеин (CRP) сыяктуу сезгенүү маркерлери азайып, азот кычкылынын бөлүнүп чыгышы сыяктуу кан тамыр эндотелий функциясынын көрсөткүчтөрү жогорулап, кан тамырлардын ден соолугунун жакшырганын көрсөтүп, жүрөк-кан тамыр ооруларын алдын алууга жардам берет.
Корутунду
Тизепатид бир эле учурда GIP жана GLP-1 рецепторлоруна таасир этип, семирүүнү дарылоодо олуттуу потенциалды көрсөтөт. Ал бир гана натыйжалуу арыктоо өбөлгө эмес, ошондой эле жүрөк-кан тамыр коргоону камсыз кылуу, ошондой эле кандагы глюкоза жана липиддердин деңгээли сыяктуу зат алмашуу көрсөткүчтөрүн жакшыртат. Анын көп кырдуу механизмдери аркылуу семирүү жана ага байланыштуу шарттарды дарылоонун жаңы вариантын сунуштайт.
Булактар
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Семирүү фармакотерапиясы: борбордук толкунданып системасындагы инкретин аракети [J]. Pharmacological Sciences тенденциялары, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. Tirzepatid. Dual GLP-1/GIP рецепторунун агонисти, 2-типтеги диабетти жана семирүүнү дарылоо [J]. Келечектин дарылары, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Тирзепатид тең салмактуу эмес жана бир жактуу кош GIP жана GLP-1 рецепторунун агонисти [J] болуп саналат. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Бастин М, Andreelli F. 2-типтеги диабетти дарылоодо эки GIP-GLP1-рецептор агонисттери: өнүгүп келе жаткан маалыматтар жана терапиялык потенциалга кыскача сереп салуу [J]. Диабеттин метаболикалык синдрому жана семирүү-максаттары жана терапиясы, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Продукт изилдөө үчүн гана жеткиликтүү:
