Cocer Peptides 
pirms 13 dienām
VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.
Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.
Aptaukošanās kļūst par arvien nopietnāku globālu problēmu, kas ietekmē ne tikai fizisko veselību, bet arī ir cieši saistīta ar hroniskām slimībām, piemēram, sirds un asinsvadu slimībām un 2. tipa diabētu. Drošu un efektīvu svara zaudēšanas metožu atrašana ir bijusi medicīnas pētījumu galvenā uzmanība. Tizepatīds ir zāles, kas iedarbojas uz diviem receptoriem, piedāvājot jaunu pieeju aptaukošanās ārstēšanai.
1. attēls. Molekulārās signalizācijas struktūra un sākotnējie soļi, izmantojot GIPR un GLP1R GIPR–GLP1R divējādajos agonistos RG7697–NNCOO90-2746 un LY3298176.
Tizepatīda divu receptoru agonistu mehānisms
(1) GIP receptoru agonista mehānisms
GIP receptoru fizioloģiskais pamats
GIP receptors ir specializēts šūnu receptors, kas atrodams vairākos orgānos, tostarp aizkuņģa dziedzerī, taukaudos, aknās un muskuļos. Uz aizkuņģa dziedzera saliņu β šūnu virsmas, kad GIP hormons saistās ar šo receptoru, tas aktivizē intracelulāros signalizācijas ceļus, izraisot intracelulārā cAMP līmeņa paaugstināšanos. Pēc tam cAMP aktivizē proteīna kināzi A, kas ar virkni reakciju veicina insulīna sekrēciju.
Taukaudos GIP receptoru aktivizēšana regulē adipocītu metabolismu. Tas veicina glikozes uzņemšanu adipocītos, palielina taukskābju sintēzi un uzglabāšanu, kā arī kavē lipolīzi. Pētījumi liecina, ka šis process var būt saistīts ar glikozes transportētāju (GLUT4) skaita palielināšanos, kas atvieglo glikozes iekļūšanu adipocītos, nodrošinot izejvielas tauku sintēzei.
Tizepatīda ietekme uz GIP receptoru
Tizepatīdam ir GIP hormonam līdzīga struktūra, un tas var specifiski saistīties ar GIP receptoriem un aktivizēt tos. Salīdzinot ar endogēno GIP, Tizepatīdam ir spēcīgāka saistīšanās afinitāte pret receptoriem, kas ļauj efektīvāk aktivizēt signalizācijas ceļus. Pētījumi ir parādījuši, ka pēc saistīšanās ar receptoriem tas var ilgtspējīgi palielināt cAMP līmeni, tādējādi ievērojami veicinot insulīna sekrēciju. Taukaudos precīza lipīdu metabolisma regulēšana pēc receptoru aktivācijas nodrošina gan glikozes uzņemšanu adipocītos, gan līdzsvarotu taukskābju sintēzi un uzglabāšanu, novēršot pārmērīgu tauku uzkrāšanos, kas ir kritisks faktors normāla lipīdu metabolisma uzturēšanai.
2. attēls: RG7697/NNCOO90-2746 un LY3298176 salīdzinošā iedarbība no klīniskajiem pētījumiem, izņemot gadījumus, kad norādīts zvaigznītes (pierādīts tikai grauzējiem).
(2) GLP-1 receptoru aktivizācijas mehānisms
GLP-1 receptoru fizioloģiskais pamats
GLP-1 receptors ir arī šūnu receptors, kas galvenokārt tiek izplatīts aizkuņģa dziedzera β šūnās, kuņģa-zarnu traktā un smadzenēs. Aizkuņģa dziedzera β šūnās GLP-1 saistās ar receptoru un aktivizē signalizācijas ceļus, lai veicinātu insulīna sekrēciju. Atšķirībā no GIP, GLP-1 iedarbību regulē glikozes līmenis asinīs: tas veicina insulīna sekrēciju, ja glikozes līmenis asinīs ir augsts, un tā iedarbība vājina, kad glikozes līmenis asinīs ir normāls, padarot to drošāku.
Kuņģa-zarnu traktā GLP-1 receptoru aktivizēšana paildzina pārtikas aizturi kuņģī, novēršot strauju glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs pēc ēšanas, kā arī kavē kuņģa skābes sekrēciju, aizsargājot kuņģa-zarnu trakta gļotādu. Smadzenēs tas iedarbojas uz reģioniem, kas kontrolē apetīti, samazina izsalkumu un palielina sāta sajūtu, tādējādi samazinot pārtikas uzņemšanu.
Tizepatīda ietekme uz GLP-1 receptoriem
Tizepatīdam ir spēcīga saistīšanās afinitāte pret GLP-1 receptoriem, un pēc aktivācijas tas rada līdzīgus efektus kā endogēnajam GLP-1. Runājot par glikozes līmeņa regulēšanu asinīs, tas veicina insulīna sekrēciju, pamatojoties uz glikozes līmeni asinīs, tādējādi labāk kontrolējot glikozes līmeni asinīs. Kuņģa-zarnu traktā tā kuņģa iztukšošanās aizkavēšanas ietekme ir izteiktāka nekā dažām tradicionālajām zālēm. Smadzenēs tā apetīti nomācošā iedarbība ir noturīgāka, efektīvi palīdzot zaudēt svaru.
(3) Duālo receptoru agonisma sinerģiskie efekti
Sinerģiska ietekme glikozes līmeņa regulēšanā asinīs
Tizepatīds iedarbojas gan uz GIP, gan uz GLP-1 receptoriem, tādējādi uzlabojot glikozes līmeņa regulēšanu asinīs. GIP primāri strauji veicina insulīna sekrēciju agrīnā pēcēdienu periodā, samazinot glikozes maksimumu asinīs; GLP-1 turpina darboties visā pēcēdienreizes laikā, ne tikai veicinot insulīna sekrēciju, bet arī aizkavējot kuņģa iztukšošanos, samazinot pārtikas uzņemšanu un saglabājot stabilu glikozes līmeni asinīs. Aktivizējot abus receptorus vienlaikus, tiek panākta optimālāka glikozes līmeņa kontrole asinīs pēc ēšanas. Piemēram, eksperimentos ar dzīvniekiem ar cukura diabētu Tizepatīds samazināja glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs pēc ēšanas vairāk nekā tikai GIP vai GLP-1 zāles, un glikozes līmenis asinīs normalizējās ātrāk.
Sinerģiska ietekme uz enerģijas metabolismu
Enerģijas vielmaiņas ziņā GIP receptoru agonisti veicina tauku šūnu glikozes uzņemšanu, bet Tizepatīda ietekmē tauku sintēze neuzkrājas pārmērīgi. Tikmēr GLP-1 receptoru agonisti nomāc apetīti, palielina sāta sajūtu, samazina uzņemto kaloriju daudzumu un veicina tauku sadedzināšanu un enerģijas patēriņu. Šī divējāda darbība līdzsvaro enerģijas patēriņu un izdevumus. Piemēram, eksperimentos ar dzīvniekiem aptaukošanās gadījumā pēc Tizepatīda lietošanas noteikta laika samazinājās dzīvnieku ķermeņa masa, samazinājās ķermeņa tauki un paātrinājās bazālā vielmaiņa.
3. attēls. Atšķirības starp sinerģiskiem agonistiem (himērām) un peptīdu saplūšanas struktūrām
Tizepatīda pielietojums aptaukošanās ārstēšanā
(1) Svara zaudēšanas efekti
Preklīnisko pētījumu pierādījumi
Eksperimentos ar dzīvniekiem aptaukošanās pelēm, kurām tika ievadīts Tizepatīds, laika gaitā tika novērots pakāpenisks svara zudums ar izteiktāku samazinājumu, salīdzinot ar kontroles grupu. Ķermeņa tauku analīze atklāja, ka tas ne tikai samazināja tauku masu, bet arī uzlaboja tauku sadalījumu, samazinot viscerālo tauku uzkrāšanos. Primārie mehānismi ir divējādi: pirmkārt, GLP-1 receptoru aktivizēšana nomāc apetīti, inhibējot smadzeņu bada centru; otrkārt, tas veicina tauku dedzināšanu un palielina enerģijas patēriņu.
Klīnisko pētījumu pierādījumi
Klīniskajos pētījumos, kuru mērķauditorija bija pacienti ar aptaukošanos, Tizepatide arī parādīja labu svara zuduma efektu. Vairāki randomizēti kontrolēti pētījumi parādīja, ka pēc ārstēšanas perioda pacientu ķermeņa svars ievērojami samazinājās. Piemēram, 24 nedēļu pētījumā ārstēšanas grupa piedzīvoja vidējo svara zudumu par aptuveni 10%, savukārt placebo grupā bija nelielas izmaiņas. Turklāt pacientiem samazinājās arī vidukļa apkārtmērs un gurnu apkārtmērs, kas liecina, ka tas ne tikai veicina svara zudumu, bet arī uzlabo tauku sadalījumu un samazina ar aptaukošanos saistītu slimību risku.
(2) Ar metabolisko sindromu saistīto indikatoru uzlabošana
Uzlabota glikozes līmeņa regulēšana asinīs
Pacientiem ar aptaukošanos bieži ir problēmas ar glikozes līmeni asinīs, un Tizepatide uzlabo glikozes līmeni asinīs, vienlaikus veicinot svara zudumu. Klīniskajos pētījumos pacientiem pēc ārstēšanas ievērojami samazinājās glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā, glikozes līmenis asinīs pēc ēšanas un hemoglobīna A1c (ilgtermiņa glikozes līmeņa kontroles indikators). Tas ir tāpēc, ka tas darbojas, izmantojot divu receptoru mehānismus, veicinot insulīna sekrēciju un uzlabojot jutību pret insulīnu, vienlaikus aizkavējot kuņģa iztukšošanos un samazinot ātru pārtikas uzsūkšanos. Salīdzinot ar tradicionālajiem pretdiabēta līdzekļiem, tas ne tikai pazemina glikozes līmeni asinīs, bet arī veicina svara zudumu, piedāvājot lielākas priekšrocības pacientiem ar cukura diabētu ar aptaukošanos.
Lipīdu regulācijas uzlabošana
Aptaukošanos bieži pavada dislipidēmija, piemēram, paaugstināts triglicerīdu līmenis un zems augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) līmenis. Tizepatīds var regulēt lipīdu līmeni: pēc ievadīšanas pacientiem tika samazināts triglicerīdu līmenis un paaugstināts ABL līmenis. Tas var būt saistīts ar tā lipīdu metabolisma regulēšanu, piemēram, glikozes uzņemšanas veicināšanu tauku šūnās, taukskābju izdalīšanās samazināšanu un tauku oksidācijas uzlabošanos, tādējādi uzlabojot lipīdu profilus un samazinot sirds un asinsvadu slimību risku.
(3) Iespējamie ieguvumi sirds un asinsvadu sistēmai
Asinsspiediena regulēšana
Aptaukošanās ir viens no hipertensijas riska faktoriem. Klīniskajos pētījumos ir atklāts, ka pēc ārstēšanas ar Tizepatide pacientiem samazinās gan sistoliskais, gan diastoliskais asinsspiediens. Tas var būt saistīts ar svara zudumu un uzlabotu vielmaiņu: svara zudums samazina slodzi uz sirdi, un uzlabots glikozes un lipīdu līmenis asinīs palīdz atjaunot asinsvadu veselību un samazina asinsvadu pretestību. Turklāt tā ietekme uz kuņģa-zarnu traktu var netieši ietekmēt neiroendokrīno regulējumu, tādējādi regulējot asinsspiedienu.
Asinsvadu aizsargājoša iedarbība
Pacientiem ar aptaukošanos bieži sastopams hronisks iekaisums un oksidatīvais stress, kas var bojāt asinsvadu endotēliju un veicināt aterosklerozi. Tizepatīds aizsargā asinsvadu endotēliju, uzlabojot vielmaiņu, samazinot iekaisuma faktoru izdalīšanos un mazinot oksidatīvo stresu. Pētījumi liecina, ka pēc ārstēšanas pacientu iekaisuma marķieri, piemēram, C-reaktīvais proteīns (CRP), samazinājās, un palielinājās asinsvadu endotēlija funkcijas rādītāji, piemēram, slāpekļa oksīda izdalīšanās, kas liecina par asinsvadu veselības uzlabošanos un palīdzot novērst sirds un asinsvadu slimības.
Secinājums
Tizepatīds demonstrē ievērojamu potenciālu aptaukošanās ārstēšanā, vienlaikus iedarbojoties uz GIP un GLP-1 receptoriem. Tas ne tikai efektīvi veicina svara zudumu, bet arī uzlabo vielmaiņas rādītājus, piemēram, glikozes un lipīdu līmeni asinīs, vienlaikus nodrošinot sirds un asinsvadu aizsardzību. Pateicoties tā daudzpusīgajiem darbības mehānismiem, tas piedāvā jaunu ārstēšanas iespēju aptaukošanās un ar to saistīto slimību ārstēšanai.
Avoti
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Aptaukošanās farmakoterapija: inkretīna darbība centrālajā nervu sistēmā [J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K u.c. Tirzepatid. Duālais GLP-1/GIP receptoru agonists, 2. tipa diabēta un aptaukošanās ārstēšana [J]. Nākotnes narkotikas, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB u.c. Tirzepatīds ir nelīdzsvarots un neobjektīvs duālais GIP un GLP-1 receptoru agonists [J]. Jci Insight, 2020, 5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Duālie GIP-GLP1 receptoru agonisti 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā: īss pārskats par jauniem datiem un terapeitisko potenciālu [J]. Diabēta metaboliskais sindroms un aptaukošanās — mērķi un terapija, 2019, 12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Produkts pieejams tikai pētniecībai:
