Na Cocer Peptides 
13 ra ki muri
KATOA KATOA ME NGA WHAKAMAHI KAUPAPA I TE WHAKAMAHI KI TENEI PAE WEHI HEI WHAKAMAHI MO TE WHAKAMAHI MAHI ME TE WHAKAMAHI MAHI.
Ko nga hua e whakaratohia ana i runga i tenei paetukutuku he mea mo te rangahau in vitro anake. Ko te rangahau in vitro (Latin: *i roto i te karaihe*, te tikanga i roto i te karaihe) ka whakahaerehia i waho o te tinana o te tangata. Ko enei hua ehara i te rongoa, kaore i whakaaetia e te US Food and Drug Administration (FDA), me kaua e whakamahia hei aukati, hei rongoa, hei whakaora ranei i tetahi mate, mate, mate ranei. Ka tino whakakorehia e te ture te whakauru i enei hua ki roto i te tinana tangata, kararehe ranei ahakoa te ahua.
Kei te piki haere te taumahatanga o te mate moma ki te ao, ehara i te mea ka pa ki te hauora tinana anake engari e hono tata ana ki nga mate mau tonu penei i te mate ngakau me te mate huka momo 2. Ko te rapu tikanga haumaru me te whai hua mo te whakaheke taumaha te kaupapa matua o te rangahau rongoa. Ko te Tizepatide he rongoa e mahi ana i runga i nga kaiwhakawhiwhi e rua, e tuku ana i te huarahi hou mo te maimoatanga o te momona.
Whakaahua 1: Te hanganga me nga hikoinga tuatahi o te tohu irapoi ma GIPR me GLP1R i roto i te GIPR-GLP1R rua agonists RG7697–NNCOO90-2746 me LY3298176.
Tizepatide's Tärua Receptor Agonist Mechanism
(1) GIP Receptor Agonist Mechanism
Te Turanga Aahua o te Kaiwhiwhi GIP
Ko te kaikawe GIP he kaikawe pūtau motuhake ka kitea i roto i nga whekau maha, tae atu ki te pancreas, te kiko adipose, te ate, me nga uaua. I runga i te mata o te pancreatic islet β cell, ka herea te hormone GIP ki tenei kaikawe, ka whakahohehia e ia nga huarahi tohu intracellular, ka piki ake nga taumata cAMP intracellular. Ka whakahohehia e cAMP te pūmua kinase A, na roto i te raupapa o nga tauhohenga, ka whakatairanga i te hunanga o te insulin.
I roto i te kiko adipose, ko te whakahoahoatanga o te kaiawhina GIP e whakahaere ana i te whakawhitinga adipocyte. Ka whakatairanga i te kuhukuhu e te adipocytes, te whakanui i te whakahiato me te rokiroki o te waikawa ngako, me te aukati i te lipolysis. Ko nga rangahau e kii ana ka hono pea tenei tukanga ki te pikinga o te maha o nga kaikawe hukahuka (GLUT4), e whakahaere ana i te kuhu o te huka ki roto i nga adipocytes, e whakarato ana i nga rauemi mata mo te whakahiato ngako.
Nga Painga o te Tizepatide ki te Kaiwhiwhi GIP
He rite tonu te hanganga o te Tizepatide ki te taiaki GIP ka taea te here me te whakahohe i nga kaiwhakawhiwhi GIP. Ka whakatauritea ki te GIP endogenous, he kaha ake te hononga here a Tizepatide mo nga kaiwhakawhiwhi, ka kaha ake te whakahohe i nga huarahi tohu. Kua whakaatuhia e te rangahau i muri i te herenga ki nga kaiwhakawhiwhi, ka taea e ia te whakanui i nga taumata cAMP, na reira ka kaha ake te whakatairanga i te hunanga o te insulin. I roto i te kiko adipose, ko tana whakaritenga tika mo te whakahiato lipid i muri i te whakahohenga o te kaiawhina ka taea e nga adipocytes te tango hukahuka e rua me te whakahiato me te rokiroki o nga waikawa ngako, te aukati i te kohi nui o te ngako—he mea tino nui ki te pupuri i te huringa lipid noa.
Whakaaturanga 2: Ko nga paanga whakatairite o RG7697/NNCOO90-2746 me LY3298176 mai i nga whakamatautau haumanu, engari ko nga waahi e tohuhia ana e nga whetūriki (kua whakaatuhia ki nga kiore anake).
(2) GLP-1 Receptor Activation Mechanism
Te Turanga Aahua o nga Kaiwhiwhi GLP-1
Ko te kaiawhina GLP-1 ano hoki he kaiawhina pūtau ka tohatohahia i roto i nga pūtau β pancreatic, te waahanga gastrointestinal, me te roro. I roto i nga pūtau β pancreatic, ka herea te GLP-1 ki te kaikawe me te whakahohe i nga huarahi tohu hei whakatairanga i te hunanga o te insulin. Kaore i rite ki te GIP, ko nga paanga o te GLP-1 e whakatauhia ana e nga taumata huka toto: ka whakatairanga i te hunanga o te insulin i te wa e nui ana te huka toto me te ngoikore o ona paanga i te wa e rite ana te huka toto, ka noho haumaru.
I roto i te waahanga gastrointestinal, ko te whakahohenga o te kaiwhakawhiwhi GLP-1 ka roa te pupuri kai i roto i te kopu, te aukati i te tere o te piki o te huka toto i muri i te kai, me te aukati hoki i te hunanga waikawa pekitiki, te tiaki i te mucosa gastrointestinal. I roto i te roro, ka mahi ki nga rohe e whakahaere ana i te hiahia, ka whakaiti i te hiakai me te whakanui ake i te makona, na reira ka heke te kai.
Ko nga paanga o Tizepatide ki te kaikawe GLP-1
He hononga kaha a Tizepatide mo nga kaiwhakawhiwhi GLP-1, a, i te wa e whakahohehia ana, ka puta nga paanga o te GLP-1 endogenous. Mo nga whakaritenga o te huka toto, ka whakatairangahia te hunanga o te insulin i runga i nga taumata huka toto, na reira ka pai ake te whakahaere i te huka toto. I roto i te gastrointestinal tract, ko te hua o te whakaroa i te putunga o te kopu ka tino kitea atu i tera o etahi rongoa tuku iho. I roto i te roro, ka mau tonu tana awe ki te whakakore i te hiahia, ka whai hua ki te awhina i te mate taimaha.
(3) Nga Painga Synergistic o te Agonism Receptor Agonism
Nga Paanga Whakakotahitanga i roto i te Whakaritenga mo te Taaka Toto
Ka mahi a Tizepatide i runga i nga kaiwhakawhiwhi GIP me te GLP-1, ka pai ake te whakahaere o te huka toto. Ko te GIP te tuatahi e whakatairanga ana i te hunanga o te insulin i te wa moata i muri i te kai, ka whakaiti i te pikinga o te huka toto; Kei te mahi tonu a GLP-1 puta noa i te mahi i muri i te kai, ehara i te mea e whakatairanga ana i te hunanga o te insulin engari he whakaroa hoki i te putunga o te kopu, te whakaheke i te kai, me te pupuri i nga taumata huka toto. Ma te whakahoe i nga kaiwhakawhiwhi e rua i te wa kotahi ka pai ake te whakahaere o te huka toto i muri i te kai. Hei tauira, i roto i nga whakamatautau kararehe mate huka, i whakaitihia e Tizepatide te pikinga o te huka toto i muri i te kai i nga raau taero GIP, GLP-1 anake, a ka hoki tere ake te huka toto.
Nga Paanga Synergistic i runga i te Metabolism Energy
I runga i nga ahuatanga o te kaha o te kaha, ka whakatairangahia e nga agonists kaiawhina GIP te kuhukuhu e nga pūtau ngako, engari i raro i te mana o Tizepatide, karekau te whakahiato ngako e tino whakaemi. I taua wa, ka pehia e nga agonists kaiawhina GLP-1 te hiahia, te whakanui ake i te makona, te whakaheke i te kai o te kaarai, me te whakatairanga i te tahu ngako me te whakapau kaha. Ko tenei mahi takirua ka whakataurite i te kai me te whakapaunga. Hei tauira, i roto i nga whakamatautau kararehe momona, i muri i te whakamahi i te Tizepatide mo etahi wa, ka heke te taumaha o te tinana o nga kararehe, ka heke te ngako o te tinana, ka tere haere te metabolism.
Whakaahua 3: Nga rereketanga i waenga i nga agonist synergistic (chimeras) me nga hanganga hanumi peptide
Te tono o te Tizepatide i roto i te maimoatanga mo te mate nui
(1) Paanga Ngaronga Taumaha
Nga taunakitanga rangahau preclinical
I roto i nga whakamatautau kararehe, ko nga kiore momomo e whakahaere ana i a Tizepatide i whakaatu i te heke haere o te taumaha i roto i te waa, me te tino hekenga atu ki te roopu whakahaere. Ko te tātaritanga o te ngako tinana e whakaatu ana ehara i te mea he whakaheke noa i te papatipu ngako engari he pai ake te tohatoha ngako, he whakaheke i te kohinga ngako visceral. Ko nga mahi tuatahi e rua nga waahanga: tuatahi, ko te whakahohenga o te kaiwhakawhiwhi GLP-1 ka pehia te hiahia ma te aukati i te pokapū hiakai o te roro; tuarua, ka whakatairanga i te tahu ngako me te whakanui ake i te whakapaunga kaha.
Nga taunakitanga whakamatautau haumanu
I roto i nga whakamatautau haumanu e aro ana ki nga turoro momomoo, i whakaatu ano a Tizepatide i nga painga pai o te mate taimaha. He maha nga whakamatautau matapōkere e whakaatuhia ana i muri i te waa maimoatanga, ka tino heke te taumaha tinana o nga turoro. Hei tauira, i roto i te whakamatautauranga 24-wiki, i kite te roopu maimoatanga i te mate taimaha toharite o te 10%, i te mea he iti te whakarereketanga o te roopu placebo. I tua atu, ka heke ano te porowhita o te hope o nga turoro me te porowhita o te hope, e tohu ana ehara i te mea e whakatairanga ana i te whakaheke taumaha engari ka pai ake te tohatoha ngako me te whakaheke i te tupono o nga mate e pa ana ki te momona.
(2) Te Whakapai ake i nga Tohu e Pa ana ki te Metabolic Syndrome
Te Whakapai ake i te Whakaritenga mo te Huka Toto
He maha nga take ka pa ki nga turoro mo te mate huka, a ka whakapai ake a Tizepatide i te mana o te huka toto i te wa e whakatairanga ana i te whakaheke taumaha. I roto i nga whakamatautau haumanu, i kite nga turoro i te whakahekenga nui o te huka toto nohopuku, te huka toto i muri i te kai, me te hemoglobin A1c (he tohu mo te wa roa mo te whakahaere huka toto) i muri i te maimoatanga. Ko tenei na te mea ka mahi ma roto i nga tikanga kaikawe rua, te whakatairanga i te hunanga o te insulin me te whakarei ake i te tairongo o te insulin, me te whakaroa hoki i te puhanga o te kopu me te whakaheke tere i te kai. Ka whakatauritea ki nga rongoa tuku iho mo te mate huka, ehara i te mea ka whakaheke noa i te huka toto engari ka whakatairanga ano hoki i te whakaheke taumaha, ka nui ake nga painga mo nga turoro mate huka.
Te Whakapai ake i te Ture Ture
He maha nga wa ka haere tahi te mate moma ki te dyslipidemia, penei i te pikinga o te triglycerides me te iti o nga taumata lipoprotein teitei (HDL). Ka taea e Tizepatide te whakahaere i nga lipids: i muri i te whakahaerenga, i kite nga turoro i te whakahekenga o nga taumata triglyceride me te piki ake o nga taumata HDL. E pa ana pea tenei ki tana whakaritenga o te mate o te lipid, penei i te whakatairanga i te kuhukuhu i roto i nga pūtau ngako, te whakaheke i te tuku waikawa ngako, me te whakarei ake i te waiora ngako, na reira ka whakapai ake i nga korero lipid me te whakaheke i te mate mate ngakau.
(3) He painga pea mo te punaha cardiovascular
Te whakahaere i te pehanga toto
Ko te momona tetahi o nga take morearea mo te whakaheke toto. Kua kitea e nga rangahau haumanu i muri i te maimoatanga me te Tizepatide, ka heke te pehanga toto systolic me te diastolic o nga turoro. Ka pa atu pea tenei ki te whakaheke taumaha me te pai ake o te paopaotanga: ko te mate taimaha ka whakaiti i te taumahatanga o te ngakau, me te pai ake o te huka toto me nga taumata lipid ka awhina i te whakaora i te hauora toto me te whakaheke i te aukati toto. I tua atu, ko ona paanga ki te waahanga gastrointestinal ka taea te awe i nga whakaritenga neuroendocrine, na reira ka whakatau i te pehanga toto.
Nga hua tiaki toto
Ko te mumura mau tonu me te ahotea oxidative he mea noa ki nga turoro momoma, ka pakaru te endothelium vascular me te whakatairanga i te atherosclerosis. Ka tiakina e te Tizepatide te endothelium vascular na roto i te whakapai ake i te metabolism, te whakaheke i te tukunga o nga mea inflammatory, me te whakaheke i te ahotea oxidative. Ko nga rangahau e whakaatu ana i muri i te maimoatanga, ka heke nga tohu mumura o nga turoro penei i te C-reactive protein (CRP), ka piki ake nga tohu mahi endothelial vascular penei i te tuku waikura nitric, e tohu ana i te pai ake o te hauora vascular me te awhina ki te aukati i nga mate ngakau.
Whakamutunga
Ko te Tizepatide e whakaatu ana i te kaha nui ki te maimoatanga momi ma te mahi i te wa kotahi ki runga i te GIP me te GLP-1 kaiwhakawhiwhi. Ehara i te mea he pai te whakatairanga i te mate taumaha engari ka whakapai ake hoki i nga tohu metabolic penei i te huka toto me te taumata lipid, i te wa e whakarato ana i te whakamarumaru cardiovascular. Na roto i ana momo mahi maha, ka tukuna he whiringa maimoatanga hou mo te momona me nga ahuatanga e pa ana.
Puna
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Te rongoā momi: te mahi incretin i roto i te punaha nerve matua[J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. Tirzepatid. Tärua GLP-1/GIP receptor agonist, Maimoatanga o te momo 2 mate huka me te mōmona[J]. Drugs of the Future, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Ko te Tirzepatid he GIP takirua me te GLP-1 agonist kaikawe [J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Tärua GIP-GLP1-Receptor Agonists I roto i te maimoatanga o te momo 2 mate huka: he arotake poto i runga i te Raraunga Putanga me te Potential Therapeutic [J]. Te mate huka Metabolic Syndrome me te Obesity-Targets and Therapy, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Hua e waatea ana mo te rangahau anake:
