Cocer Peptides tərəfindən       13 gün əvvəl

BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.  

Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq məhsulları deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.

Piylənmə getdikcə daha ciddi qlobal problemə çevrilir, təkcə fiziki sağlamlığa deyil, həm də ürək-damar xəstəlikləri və 2-ci tip metabolizm kimi xroniki xəstəliklərlə sıx bağlıdır. Təhlükəsiz və effektiv arıqlama üsullarının tapılması tibbi tədqiqatların əsas diqqət mərkəzində olmuşdur. Tizepatide, piylənmənin müalicəsinə yeni yanaşma təklif edən ikili reseptorlara təsir edən bir dərmandır.

Şəkil 1: GIPR–GLP1R ikili agonistləri RG7697–NNCOO90-2746 və LY3298176-da GIPR və GLP1R vasitəsilə molekulyar siqnalın strukturu və ilkin addımları.

Tizepatidin Dual Reseptor Aqonist Mexanizmi

(1) GIP Reseptor Aqonist Mexanizmi

GIP reseptorunun fizioloji əsasları

GIP reseptoru mədəaltı vəzi, yağ toxuması, qaraciyər və əzələlər də daxil olmaqla bir çox orqanlarda tapılan xüsusi hüceyrə reseptorudur. Pankreas adacıqlarının β hüceyrələrinin səthində, GIP hormonu bu reseptorla bağlandıqda, hüceyrədaxili siqnal yollarını aktivləşdirir və hüceyrədaxili cAMP səviyyəsinin artmasına səbəb olur. cAMP daha sonra bir sıra reaksiyalar vasitəsilə insulin ifrazını təşviq edən protein kinaz A-nı aktivləşdirir.

Piy toxumasında GİP reseptorunun aktivləşməsi adipositlərin mübadiləsini tənzimləyir. O, adipositlər tərəfindən qlükozanın udulmasını təşviq edir, yağ turşularının sintezini və saxlanmasını artırır və lipolizi inhibə edir. Tədqiqatlar göstərir ki, bu proses qlükoza daşıyıcılarının (GLUT4) sayının artması ilə əlaqələndirilə bilər ki, bu da yağların sintezi üçün xammal təmin edən adipositlərə qlükoza daxil olmasını asanlaşdırır.

Tizepatidin GIP reseptoruna təsiri

Tizepatid GIP hormonuna bənzər bir quruluşa malikdir və xüsusi olaraq GIP reseptorlarına bağlana və aktivləşdirə bilər. Endogen GİP ilə müqayisədə, Tizepatid reseptorlar üçün daha güclü bağlanma yaxınlığına malikdir və siqnal yollarının daha effektiv aktivləşdirilməsinə imkan verir. Tədqiqatlar göstərdi ki, reseptorlara bağlandıqdan sonra cAMP səviyyəsini davamlı şəkildə artıra bilər və bununla da insulin ifrazını daha əhəmiyyətli dərəcədə artırır. Piy toxumasında onun reseptorların aktivləşdirilməsindən sonra onun lipid mübadiləsinin dəqiq tənzimlənməsi həm adipositlər tərəfindən qlükozanın mənimsənilməsinə, həm də yağ turşularının balanslaşdırılmış sintezinə və saxlanmasına imkan verir, həddindən artıq yağ yığılmasının qarşısını alır - normal lipid mübadiləsinin saxlanmasında mühüm amildir.

Şəkil 2: RG7697/NNCOO90-2746 və LY3298176-nın klinik sınaqlardan müqayisəli təsirləri, ulduz işarələrinin göstərdiyi hallar istisna olmaqla (yalnız gəmiricilərdə nümayiş etdirilir).

(2) GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi mexanizmi

GLP-1 reseptorlarının fizioloji əsasları

GLP-1 reseptoru həm də əsasən pankreasın β hüceyrələrində, mədə-bağırsaq traktında və beyində paylanmış hüceyrə reseptorudur. Pankreasın β hüceyrələrində GLP-1 reseptorla bağlanır və insulin ifrazını təşviq etmək üçün siqnal yollarını aktivləşdirir. GIP-dən fərqli olaraq, GLP-1-in təsiri qanda qlükoza səviyyəsi ilə tənzimlənir: qanda qlükoza yüksək olduqda insulin ifrazını təşviq edir və qanda qlükoza normal olduqda onun təsirləri zəifləyir və onu daha təhlükəsiz edir.

Mədə-bağırsaq traktında GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi mədədə qida saxlanmasını uzadır, yeməkdən sonra qanda qlükoza sürətli sıçrayışlarının qarşısını alır, həmçinin mədə turşusu ifrazını maneə törədir, mədə-bağırsaq mukozasını qoruyur. Beyində iştahı idarə edən, aclığı azaldan və toxluğu artıran bölgələrdə fəaliyyət göstərir və bununla da qida qəbulunun azalmasına səbəb olur.

Tizepatidin GLP-1 reseptoruna təsiri

Tizepatid GLP-1 reseptorları üçün güclü bağlanma yaxınlığına malikdir və aktivləşdirildikdən sonra endogen GLP-1 ilə oxşar təsirlər yaradır. Qan qlükozasının tənzimlənməsi baxımından, qan qlükoza səviyyəsinə əsaslanan insulin ifrazını təşviq edir və bununla da qan qlükozasını daha yaxşı idarə edir. Mədə-bağırsaq traktında onun mədə boşalmasını gecikdirən təsiri bəzi ənənəvi dərmanlara nisbətən daha qabarıqdır. Beyində, onun iştahı yatırıcı təsiri daha davamlıdır, arıqlamağa təsirli şəkildə kömək edir.

(3) Dual Reseptor Aqonizminin Sinergetik Təsirləri

Qan qlükozasının tənzimlənməsində sinergetik təsirlər

Tizepatid həm GIP, həm də GLP-1 reseptorlarına təsir edir, nəticədə qanda qlükoza daha yaxşı tənzimlənir. GIP, ilk növbədə, erkən postprandial dövrdə insulin ifrazını sürətlə təşviq edir, qanda qlükoza zirvələrini azaldır; GLP-1 yeməkdən sonrakı proses boyu fəaliyyət göstərməyə davam edir, təkcə insulin ifrazını təşviq etmir, həm də mədə boşalmasını gecikdirir, qida qəbulunu azaldır və qanda qlükoza səviyyəsini sabit saxlayır. Hər iki reseptorun eyni vaxtda aktivləşdirilməsi daha optimal postprandial qan qlükoza nəzarəti ilə nəticələnir. Məsələn, diabetik heyvan təcrübələrində Tizepatid yeməkdən sonra qanda qlükoza artımını tək GIP və ya GLP-1 dərmanlarından daha çox azaldıb və qanda qlükoza daha tez normala qayıdıb.

Enerji Diabetinə Sinergetik Təsirlər

Enerji mübadiləsi baxımından, GIP reseptor agonistləri yağ hüceyrələri tərəfindən qlükoza qəbulunu təşviq edir, lakin Tizepatidin təsiri altında yağ sintezi həddindən artıq yığılmır. Eyni zamanda, GLP-1 reseptor agonistləri iştahı yatırır, toxluğu artırır, kalori qəbulunu azaldır, yağların yandırılmasını və enerji sərfiyyatını təşviq edir. Bu ikili hərəkət enerji qəbulu və xərclərini tarazlaşdırır. Məsələn, piylənmə ilə bağlı heyvan təcrübələrində, Tizepatiddən bir müddət istifadə etdikdən sonra heyvanların bədən çəkisi azaldı, bədən yağları azaldı və bazal metabolizm sürətləndi.

Şəkil 3: Sinergetik agonistlər (kimeralar) və peptid birləşmə strukturları arasındakı fərqlər

Obezitenin müalicəsində Tizepatidin tətbiqi

(1) Çəki itirmə effektləri

Preklinik Tədqiqat Sübutları

Heyvan təcrübələrində, Tizepatide tətbiq edilən obez siçanlar, nəzarət qrupu ilə müqayisədə zamanla tədricən çəki itirdiyini, daha aydın azalma göstərdi. Bədən yağının təhlili göstərdi ki, o, təkcə yağ kütləsini azaltmaqla yanaşı, həm də yağ paylanmasını yaxşılaşdıraraq, visseral yağ yığılmasını azaldır. Əsas mexanizmlər ikidir: birincisi, GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi beynin aclıq mərkəzini maneə törətməklə iştahı yatırır; ikincisi, yağların yandırılmasını təşviq edir və enerji xərclərini artırır.

Klinik sınaq sübutları

Obez xəstələri hədəf alan klinik sınaqlarda, Tizepatide də yaxşı arıqlama effektləri nümayiş etdirdi. Çoxsaylı randomizə edilmiş nəzarətli sınaqlar göstərdi ki, müalicə müddətindən sonra xəstələrin bədən çəkisi əhəmiyyətli dərəcədə azalıb. Məsələn, 24 həftəlik sınaqda müalicə qrupu orta hesabla təxminən 10% çəki itkisi yaşadı, plasebo qrupu isə az dəyişiklik göstərdi. Bundan əlavə, xəstələrin bel ətrafı və omba çevrəsi də azalıb ki, bu, yalnız arıqlamağa kömək etmir, həm də yağ paylanmasını yaxşılaşdırır və piylənmə ilə bağlı xəstəliklərin riskini azaldır.

(2) Metabolik Sindromla Əlaqədar Göstəricilərin Təkmilləşdirilməsi

Təkmilləşdirilmiş qan qlükoza tənzimlənməsi

Piylənmə xəstələri tez-tez qanda qlükoza ilə bağlı problemlərlə üzləşirlər və Tizepatid arıqlamağa kömək edərkən qanda qlükoza nəzarətini yaxşılaşdırır. Klinik sınaqlarda xəstələr müalicədən sonra acqarına qan qlükozasında, yeməkdən sonra qanda qlükozada və hemoglobin A1cdə (qanda qlükozaya uzunmüddətli nəzarət göstəricisi) əhəmiyyətli dərəcədə azalma yaşadılar. Bunun səbəbi odur ki, o, ikili reseptor mexanizmləri vasitəsilə fəaliyyət göstərir, insulin ifrazını təşviq edir və insulinə həssaslığı artırır, eyni zamanda mədə boşalmasını gecikdirir və qidanın sürətli udulmasını azaldır. Ənənəvi antidiyabetik dərmanlarla müqayisədə, o, nəinki qan qlükoza səviyyəsini aşağı salır, həm də arıqlamağa kömək edir, metabolizmi olan obez xəstələr üçün daha çox fayda verir.

Lipidlərin tənzimlənməsinin təkmilləşdirilməsi

Piylənmə tez-tez yüksək trigliseridlər və aşağı yüksək sıxlıqlı lipoprotein (HDL) səviyyələri kimi dislipidemiya ilə müşayiət olunur. Tizepatid lipidləri tənzimləyə bilər: tətbiq edildikdən sonra xəstələrdə trigliseridlərin səviyyəsi azaldı və HDL səviyyələri artdı. Bu, yağ hüceyrələri tərəfindən qlükoza qəbulunu təşviq etmək, yağ turşularının salınmasını azaltmaq və yağ oksidləşməsini artırmaq, bununla da lipid profillərini yaxşılaşdırmaq və ürək-damar xəstəlikləri riskini azaltmaq kimi lipid mübadiləsinin tənzimlənməsi ilə əlaqəli ola bilər.

(3) Ürək-damar sistemi üçün potensial faydalar

Qan təzyiqinin tənzimlənməsi

Piylənmə hipertoniya üçün risk faktorlarından biridir. Klinik tədqiqatlar göstərmişdir ki, Tizepatid ilə müalicədən sonra xəstələrdə sistolik və diastolik qan təzyiqi azalır. Bu, kilo itkisi və təkmilləşdirilmiş maddələr mübadiləsi ilə əlaqəli ola bilər: kilo itkisi ürəyə yükü azaldır, qanda qlükoza və lipid səviyyəsinin yaxşılaşması damar sağlamlığını bərpa etməyə və damar müqavimətini azaltmağa kömək edir. Bundan əlavə, mədə-bağırsaq traktına təsiri dolayı yolla neyroendokrin tənzimləməyə təsir göstərə bilər və bununla da qan təzyiqini tənzimləyə bilər.

Damar qoruyucu təsiri

Xroniki iltihab və oksidləşdirici stress obez xəstələrdə yaygındır, bu da damar endotelinə zərər verə bilər və aterosklerozu inkişaf etdirə bilər. Tizepatid maddələr mübadiləsini yaxşılaşdırmaq, iltihab faktorlarının sərbəst buraxılmasını azaltmaq və oksidləşdirici stressi azaltmaqla damar endotelini qoruyur. Tədqiqatlar göstərir ki, müalicədən sonra xəstələrin C-reaktiv zülal (CRP) kimi iltihabi markerləri azalır və nitrik oksidin sərbəst buraxılması kimi damar endotel funksiyası göstəriciləri artıb, bu da damar sağlamlığının yaxşılaşdığını göstərir və ürək-damar xəstəliklərinin qarşısının alınmasına kömək edir.

Nəticə

Tizepatid GIP və GLP-1 reseptorlarına eyni vaxtda təsir etməklə, piylənmənin müalicəsində əhəmiyyətli potensial nümayiş etdirir. O, yalnız arıqlamağı effektiv şəkildə təşviq etmir, həm də ürək-damar sistemini qoruyarkən qanda qlükoza və lipid səviyyələri kimi metabolik göstəriciləri yaxşılaşdırır. Çoxşaxəli fəaliyyət mexanizmləri vasitəsilə piylənmə və əlaqəli şərtlər üçün yeni müalicə variantı təklif edir.

Mənbələr

[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Obezitenin farmakoterapiyası: mərkəzi sinir sistemində inkretin təsiri [J]. Trends in Pharmacology Sciences, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.

[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. GLP-2. İkiqat GLP-1/GIP reseptor agonisti, 2-ci tip metabolizmin və piylənmənin müalicəsi[J]. Gələcəyin Dərmanları, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044

[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. GLP-2 balanssız və qərəzli ikili GIP və GLP-1 reseptor agonistidir[J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.

[4] Bastin M, Andreelli F. Tip 2 Diabetin Müalicəsində İkili GIP-GLP1-Reseptor Aqonistləri: Yaranan Məlumatlar və Terapevtik Potensiallara Qısa İcmal [J]. Diabet Metabolik Sindromu və Obezite-Hədəflər və Müalicə, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.

Məhsul yalnız tədqiqat istifadəsi üçün mövcuddur: