Cocer Peptides tərəfindən       27 gün əvvəl

BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.  

Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq məhsulları deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.

Ümumi baxış

HİV infeksiyası və antiretrovirus terapiyanın (ART) səbəb olduğu piy mübadiləsinin pozulması HİV xəstələrinin sağlamlığı və həyat keyfiyyəti üçün ciddi problemlər yaradır. Bu anomaliyalar lipoatrofiya və lipohipertrofiya kimi müxtəlif formalarda özünü göstərir və visseral yağ toxumasının (VAT) həddindən artıq yığılması xüsusilə nəzərə çarpır. ƏDV-nin artması təkcə xəstələrin fiziki görünüşünə təsir etmir, həm də ürək-damar xəstəlikləri, insulin müqaviməti və alkoqolsuz yağlı qaraciyər xəstəliyi (NAFLD) daxil olmaqla, xəstələrin uzunmüddətli sağ qalması və sağlamlıq vəziyyətinə ciddi təhlükə yaradan bir sıra ağır metabolik ağırlaşmalarla sıx bağlıdır.

Tesamoreli, sintetik böyümə hormonu ifraz edən hormonun (GHRH) analoqu, HİV xəstələrində yağ metabolizmasının pozulmasının müalicəsi üçün yeni ümidlər təklif edir. Xüsusilə ön hipofiz bezindəki GHRH reseptorlarına bağlanır, endogen böyümə hormonunun (GH) sintezini və sərbəst buraxılmasını effektiv şəkildə stimullaşdırır. GH insan orqanizmində yağ mübadiləsini tənzimləmək, lipolizi təşviq etmək, yağ turşularının oksidləşməsini artırmaq və lipid mübadiləsi ilə əlaqəli genlərin ifadəsini tənzimləməkdə mühüm rol oynayır və bununla da yağ mübadiləsinə müsbət təsir göstərir. Bu unikal təsir mexanizmi Tesamoreli-yə HİV-ə yoluxmuş xəstələrdə yağ mübadiləsi pozğunluqlarını yaxşılaşdırmağa kömək edir.

Şəkil 1 Analiz Sxemi. Tesamorelin tərəfindən differensial modulyasiya edilən qaraciyər gen yolları daxilində ən yüksək qabaqcıl genlərə uyğun gələn cəmi 9 plazma zülalları araşdırıldı.

Tesamoreli-nin HİV-də yağlı diabetə təsir mexanizmi

Xəstələr

Artım Hormonu-İnsulinə Bənzər Böyümə Faktoru Oxunun Tənzimlənməsi

Tesamoreli, JAK-STAT siqnal yolu kimi reseptorla əlaqəli siqnal yollarını aktivləşdirərək, ön hipofiz vəzinin hüceyrə membranındakı GHRH reseptoruna bağlanır. Bu aktivləşdirmə prosesi ön hipofiz vəzi tərəfindən böyümə hormonunun (GH) sintezini və sərbəst buraxılmasını təşviq edir. Qan dövranına daxil olduqdan sonra, qaraciyər kimi hədəf orqanlara çatır, qaraciyərin insulinə bənzər böyümə faktoru-1 (IGF-1) sintezini və ifrazını stimullaşdırır. IGF-1 GH-nin metabolik təsirlərinin əsas vasitəçisi kimi xidmət edir və yağ metabolizmasında mühüm rol oynayır. IGF-1 PI3K-AKT siqnal yolunu aktivləşdirə, adiposit apoptozunu inhibə edə və normal adiposit funksiyasını saxlaya bilər. O, həmçinin yağ turşularının adipositlər tərəfindən mənimsənilməsini və oksidləşməsini təşviq edir, hüceyrələrdə yağ yığılmasını azaldır. HİV xəstələrində böyümə hormonu-insulinə bənzər böyümə faktoru oxunun funksiyası tez-tez xəstəliyin özü və antiretrovirus terapiyanın (ART) təsiri səbəbindən pozulur. Tesamoreli normal yağ metabolizmasını tənzimləmə funksiyasını bərpa etmək üçün bu oxu aktivləşdirə bilər.

Adiposit mübadiləsinə birbaşa təsir

Lipolizin təşviqi: Tesamoreli adipositlərdə hormona həssas lipazanın (HSL) ifadəsini və fəaliyyətini tənzimləyə bilər. HSL lipolizdə əsas fermentdir, trigliseridlərin qliserin və yağ turşularına hidrolizini kataliz edir və bununla da yağın katabolik metabolizmasını təşviq edir. In vitro, yetişdirilmiş adipositlərə Tesamoreli əlavə etmək HSL aktivliyini əhəmiyyətli dərəcədə artırır və yağ turşularının salınmasını nəzərəçarpacaq dərəcədə artırır. Tesamoreli, həmçinin lipolizi daha da təşviq edərək, siklik AMP (cAMP)-protein kinaz A (PKA) siqnal yolunu tənzimləməklə HSL-ni dolayı yolla aktivləşdirə bilər. HİV xəstələrində bu lipoliz stimullaşdırıcı təsir həddindən artıq yağ yığılmasını, xüsusən də visseral yağın azalmasına kömək edir və bununla da xəstələrdə anormal yağ paylanmasını yaxşılaşdırır.

Yağ turşularının oksidləşməsinin tənzimlənməsi: Tesamoreli, karnitin palmitoiltransferaza 1 (CPT1) kimi adipositlərdə yağ turşularının oksidləşməsində iştirak edən əsas fermentlərin fəaliyyətini gücləndirir. CPT1 β-oksidləşmə üçün yağ turşularının mitoxondriyaya daxil olması sürətini məhdudlaşdıran fermentdir və onun gücləndirilmiş fəaliyyəti mitoxondriya daxilində yağ turşularının oksidləşdirici parçalanmasını təşviq edərək hüceyrələr üçün enerji verir. Tesamoreli həmçinin asetil-KoA karboksilaza 2 (ACC2) və yağ turşusu daşıyıcısı 1 (FATP1) kimi yağ turşusunun β-oksidləşməsində iştirak edən digər fermentlərin və daşıyıcıların ifadəsini tənzimləyə bilər, yağ turşusunun oksidləşməsinin metabolik prosesini daha da optimallaşdırır. Yağ turşularının oksidləşməsini təşviq etməklə, Tesamoreli hüceyrələrdə yağ yığılmasını azalda bilər və HİV xəstələrində lipid mübadiləsi pozğunluqlarını yaxşılaşdıra bilər.

Lipid mübadiləsi ilə əlaqəli gen ifadəsinin tənzimlənməsi

Adipogenezlə əlaqəli genlərə təsir: Tesamoreli adipogenezlə əlaqəli genlərin ifadəsini maneə törədə bilər, məsələn, peroksizom proliferatoru ilə aktivləşdirilmiş reseptor γ (PPARγ) və CCAAT/gücləndirici bağlayıcı protein α (C/EBPα). PPARγ adipositlərin differensiasiyasında və adipogenezdə əsas transkripsiya amilidir, fibroblastların yetkin adipositlərə differensiasiyasını təşviq edir və yağ turşusu bağlayan protein 4 (FABP4) və yağ turşusu sintezi (FAS) kimi bir sıra adipogenezlə əlaqəli genlərin ekspressiyasını induksiya edir. C/EBPα həmçinin adipositlərin differensasiyası və adipogenezində mühüm rol oynayır. PPARγ və C/EBPα ifadəsini inhibə edərək, Tesamoreli adipositlərin differensasiyası və adipogenezini azaldır və bununla da bədəndə yağ yığılmasını azaldır. HİV xəstələrində adipogenezlə əlaqəli genlərə bu tənzimləyici təsir anormal yağ metabolizması nəticəsində yaranan həddindən artıq yağ istehsalını düzəltməyə kömək edir.

Şəkil 2 Plazma VEGFA və CSF1-dəki Dəyişikliklərin Tesamoreli ilə Müalicə Edilən İştirakçılarda NAS Hesabında Dəyişiklik ilə Əlaqəsi.

Lipidlərin daşınması və metabolizmi genlərinin tənzimlənməsi: Tesamoreli, apolipoprotein (Apo) ailəsinin üzvləri kimi lipidlərin daşınması və metabolizmi ilə əlaqəli genlərin ifadəsini tənzimləyə bilər. ApoB çox aşağı sıxlıqlı lipoproteinin (VLDL) və aşağı sıxlıqlı lipoproteinin (LDL) əsas apolipoproteinidir və onun ifadə səviyyələri plazmadakı VLDL və LDL səviyyələri ilə sıx əlaqələndirilir. Tesamoreli ApoB ifadəsini azalda bilər, VLDL və LDL-nin sintezini və ifrazını azalda bilər, bununla da aterogen lipoproteinlərin plazma səviyyəsini azalda bilər. Bundan əlavə, Tesamoreli yüksək sıxlıqlı lipoproteinin (HDL) əsas apolipoproteini olan ApoA-I-nin ifadəsini tənzimləyə bilər. Artan ApoA-I ifadəsi HDL səviyyələrini yüksəltməyə, xolesterolun tərs daşınmasını təşviq etməyə və ürək-damar xəstəlikləri riskini azaltmağa kömək edir. Lipid metabolizması pozğunluqlarının tez-tez lipid mübadiləsinin pozulması ilə müşayiət olunan HİV xəstələrində Tesamoreli-nin lipidlərin daşınması və metabolizm genlərinə tənzimləyici təsiri xəstələrin lipid profillərini yaxşılaşdırmağa kömək edə bilər.

Tesamoreli'nin HİV Xəstələrində Lipid Diabetə Xüsusi Təsirləri

Visseral yağ toxumasının azaldılması (ƏDV)

Tesamoreli HİV xəstələrində ƏDV-ni əhəmiyyətli dərəcədə azaldır. HİV xəstələrini əhatə edən III Faza klinik sınaqda iştirakçılar təsadüfi olaraq gündəlik 2 mq Tesamoreli və ya 26 həftə ərzində plasebo qəbul etmək üçün təyin edildi. Tesamoreli müalicə qrupunda xəstələr ƏDV-də əhəmiyyətli azalma nümayiş etdirdilər və bu azalma müxtəlif ilkin xüsusiyyətləri olan xəstələrdə (məsələn, bel nahiyəsində yağın olması və ya olmaması) müşahidə edildi. Tesamoreli cavabdehləri üçün (ƏDV-də ən azı 8% azalma olan və müalicəyə riayət edən xəstələr kimi müəyyən edilir) boyun və arxa yağın mövcudluğundan asılı olmayaraq ƏDV əhəmiyyətli dərəcədə azaldı və iki qrup arasında statistik cəhətdən əhəmiyyətli fərq yox idi (P = 0.657). Bu, Tesamoreli'nin İİV xəstələrində, bel nahiyəsində piy varlığından asılı olmayaraq, ƏDV-nin azaldılmasında geniş effektivliyə malik olduğunu göstərir. ƏDV-nin azaldılması xəstələrin fiziki görünüşünü yaxşılaşdırmaqla yanaşı, daha da əhəmiyyətlisi ürək-damar xəstəlikləri və insulin müqaviməti kimi ƏDV ilə bağlı metabolik ağırlaşmaların riskini azaldır.

Qaraciyər yağ metabolizmasının yaxşılaşdırılması

Qaraciyər yağ tərkibinin azaldılması: HİV xəstələrində qeyri-alkoqollu qaraciyər yağlanması xəstəliyinin (QAYQH) tezliyi yüksəkdir və anormal yağ metabolizması ilə sıx bağlıdır. Tesamoreli HİV ilə əlaqəli NAYQQ-da müsbət terapevtik təsir göstərir. Randomizə edilmiş, ikiqat kor, çoxmərkəzli tədqiqatda qaraciyər yağ fraksiyasının (HFF) ≥5% olan HİV-ə yoluxmuş xəstələr təsadüfi olaraq tesamorelin qrupuna və ya plasebo qrupuna təyin edilmiş və 12 ay müddətində müalicə edilmişdir. Nəticələr göstərdi ki, Tesamoreli qrupunda olan xəstələrdə HFF-də daha əhəmiyyətli azalma olub, mütləq təsir ölçüsü -4,1% (95% CI -7,6 ilə -0,7, P = 0,018) və ilkin göstəricidən 37% nisbi azalma (95% CI -67 -7, P = 0,016). 12 aylıq müalicədən sonra Tesamoreli qrupunda olan xəstələrin 35%-də HFF səviyyələri 5%-dən aşağı idi, plasebo qrupunda isə bu göstərici yalnız 4%-dir (P = 0.0069). Bu onu göstərir ki, Tesamoreli qaraciyər yağının tərkibini effektiv şəkildə azaldır və HİV xəstələrində qaraciyər yağ metabolizmasını yaxşılaşdırır.

Qaraciyər histologiyasına potensial təsirlər: HİV-NAFLD xəstələrində qaraciyər gen ifadə profillərinin təhlili Tesamoreli'nin qaraciyərdə iltihab, toxuma təmiri və hüceyrə bölünməsi ilə əlaqəli gen dəstlərini aşağı requlyasiya etdiyini aşkar etdi. Sonrakı proteomik tədqiqatlar göstərdi ki, Tesamoreli qaraciyər fibrozu və iltihabı ilə sıx əlaqəli olan damar endotelinin böyümə faktoru A (VEGFA), transformasiya edən böyümə faktoru β1 (TGFB1) və makrofaq koloniyalarını stimullaşdıran amil 1 (CSF1) plazma zülal səviyyələrinin əhəmiyyətli dərəcədə azalmasına səbəb oldu. Tesamoreli ilə müalicə olunan xəstələrdə plazma VEGFA və CSF1-də azalma NAYKH aktivlik skorlarının azalması ilə, TGFB1 və CSF1-də azalma isə gen səviyyəsində fibroz göstəricilərinin azalması ilə əlaqələndirildi. Bu, Tesamoreli'nin qaraciyərdə iltihabı və fibrozla əlaqəli yolları tənzimləməklə qaraciyər histologiyasına faydalı təsir göstərə biləcəyini göstərir.

Şəkil 3 Plazma TGFB1 və CSF1-də Dəyişikliklərin Tesamoreli ilə Müalicə Edilən İştirakçılarda Gen Səviyyəsində Fibroz Hesabında Dəyişiklik ilə Əlaqəsi.  

Bütün bədəndə yağ paylanmasının və bədən tərkibinin tənzimlənməsi

Magistral yağın azaldılması: ƏDV-nin azaldılması ilə yanaşı, Tesamoreli də HİV xəstələrində magistral yağa əhəmiyyətli tənzimləyici təsir göstərir. Klinik tədqiqatlarda Tesamoreli ilə müalicə olunan xəstələr gövdə yağının tərkibində tədricən azalma göstərdilər ki, bu da bədən formasını yaxşılaşdırmağa və anormal yağ paylanması nəticəsində qarın çıxıntısı kimi problemləri azaltmağa kömək edir. Magistral yağın azalması ƏDV-nin azaldılması ilə əlaqəlidir, bədən tərkibini kollektiv şəkildə yaxşılaşdırır.

Bel ətrafının yaxşılaşdırılması: Bel ətrafı qarın nahiyəsində piy yığılmasının mühüm göstəricisidir. Tesamoreli müalicəsi HİV xəstələrində bel ətrafını əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırır. Müvafiq klinik sınaqlarda, həm Tesamoreli xəstələri, həm də belində piylənmə olan və olmayan xəstələrdə 26 həftəlik müalicədən sonra bel çevrəsinin əhəmiyyətli dərəcədə azalması müşahidə edilmişdir. Bel çevrəsinin yaxşılaşması təkcə qarın yağının azaldığını əks etdirmir, həm də ürək-damar xəstəlikləri kimi metabolik risklərin azalması ilə yaxından əlaqələndirilir.

Digər bədən quruluşu parametrlərinə təsiri: Tesamoreli, həmçinin HİV xəstələrində bədən quruluşunun digər parametrlərinə tənzimləyici təsir göstərir. Məsələn, bəzi tədqiqatlarda bədən kütlə indeksi (BMI) əhəmiyyətli dəyişikliklər göstərməsə də, bədən yağ tərkibi yaxşılaşdı. Tesamoreli ümumi çəkiyə təsir etmədən bədən yağının paylanmasını optimallaşdıra, həddindən artıq yağ yığılmasını azalda, əzələ kimi yağsız bədən kütləsi komponentlərini artıra və xəstələrin bədən keyfiyyətini artıra bilər.

HİV Xəstələrində Yağlı Diabetdə Tesamoreli tətbiqi

Hədəf Əhali

Anormal yağ metabolizması olan HİV xəstələri: Tesamoreli ilk növbədə anormal piy metabolizması olan, xüsusilə də həddindən artıq visseral piyi olan İİV xəstələri üçün göstərilir (məsələn, abdominal CT və ya visseral yağ toxumasının [VAT] normadan artıq olduğunu göstərən MRT skanları ilə müəyyən edildiyi kimi). Bu xəstələrdə adətən abdominal piylənmə, bel ətrafının artması müşahidə olunur və həmçinin insulin müqaviməti və dislipidemiya kimi metabolik sindromun digər təzahürləri də müşahidə oluna bilər.

Nəticə

HİV xəstələrində anormal piy mübadiləsi üçün effektiv terapevtik agent kimi Tesamoreli çoxlu mexanizmlər vasitəsilə yağ metabolizmasını tənzimləyir, ƏDV-nin azaldılmasında, qaraciyərdə yağ mübadiləsinin yaxşılaşdırılmasında, bütün bədəndə yağ paylanmasının tənzimlənməsində və bədən tərkibinin optimallaşdırılmasında mühüm rol oynayır.

Mənbələr

[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Dorsoservikal yağ olan və olmayan HİV olan insanlarda Tesamoreli'nin təsiri: Faza III Cüt Kor Plasebo Nəzarət Sınaqının Post Hoc Təhlili [J]. Açıq Forum Yoluxucu Xəstəliklər, 2020,7(Əlavə_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.

[2] Klinik Baxış Hesabatı: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottava (ON): Səhiyyədə Dərmanlar və Texnologiyalar üzrə Kanada Agentliyi, 2016.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.

Məhsul yalnız tədqiqat istifadəsi üçün mövcuddur: