Cocer Peptides 
prieš 27 dienas
VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.
Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) ir jie neturi būti naudojami siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.
Apžvalga
ŽIV infekcija ir antiretrovirusinės terapijos (ART) sukelti riebalų apykaitos sutrikimai kelia rimtų problemų ŽIV pacientų sveikatai ir gyvenimo kokybei. Šie anomalijos pasireiškia įvairiomis formomis, tokiomis kaip lipoatrofija ir lipohipertrofija, ypač ryškus per didelis visceralinio riebalinio audinio (PVM) kaupimasis. PVM padidinimas turi įtakos ne tik pacientų fizinei išvaizdai, bet ir yra glaudžiai susijęs su įvairiomis sunkiomis medžiagų apykaitos komplikacijomis, įskaitant širdies ir kraujagyslių ligas, atsparumą insulinui ir nealkoholinę riebiųjų kepenų ligą (NAFLD), kurios kelia rimtą grėsmę ilgalaikiam pacientų išgyvenimui ir sveikatos būklei.
Tesamoreli, sintetinis augimo hormoną atpalaiduojančio hormono (GHRH) analogas, suteikia naujų vilčių gydyti riebalų apykaitos sutrikimus ŽIV sergantiems pacientams. Jis specifiškai jungiasi prie GHRH receptorių priekinėje hipofizės dalyje, efektyviai stimuliuodamas endogeninio augimo hormono (GH) sintezę ir išsiskyrimą. GH vaidina lemiamą vaidmenį reguliuojant riebalų apykaitą žmogaus organizme, skatinant lipolizę, didinant riebalų rūgščių oksidaciją ir reguliuojant su lipidų metabolizmu susijusių genų ekspresiją, taip darant teigiamą įtaką riebalų apykaitai. Šis unikalus veikimo mechanizmas leidžia Tesamoreli padėti pagerinti riebalų apykaitos sutrikimus ŽIV sergantiems pacientams.
1 pav. Analizės schema. Iš viso buvo ištirti 9 plazmos baltymai, atitinkantys aukščiausius priekinio krašto genus kepenų genų keliuose, kuriuos skirtingai moduliuoja tesamorelinas.
Tesamoreli veikimo mechanizmas riebalų metabolizmui sergant ŽIV
Pacientai
Augimo hormono ir insulino tipo augimo faktoriaus ašies reguliavimas
Tesamoreli jungiasi prie GHRH receptorių priekinės hipofizės ląstelių membranoje, aktyvuodama su receptoriais susijusius signalizacijos kelius, tokius kaip JAK-STAT signalizacijos kelias. Šis aktyvinimo procesas skatina augimo hormono (GH) sintezę ir išsiskyrimą iš priekinės hipofizės. Patekęs į kraują, pasiekia tikslinius organus, tokius kaip kepenys, skatina kepenis sintetinti ir išskirti į insuliną panašų augimo faktorių-1 (IGF-1). IGF-1 yra pagrindinis GH metabolinio poveikio tarpininkas ir atlieka lemiamą vaidmenį riebalų apykaitoje. IGF-1 gali suaktyvinti PI3K-AKT signalizacijos kelią, slopinti adipocitų apoptozę ir palaikyti normalią adipocitų funkciją. Jis taip pat skatina riebalų rūgščių pasisavinimą ir oksidaciją adipocituose, sumažindamas riebalų kaupimąsi ląstelėse. ŽIV sergantiems pacientams dėl pačios ligos ir antiretrovirusinio gydymo (ART) poveikio dažnai sutrinka augimo hormono ir insulino tipo augimo faktoriaus ašies funkcija. Tesamoreli gali aktyvuoti šią ašį, kad atkurtų normalią riebalų apykaitos reguliavimo funkciją.
Tiesioginis poveikis adipocitų metabolizmui
Lipolizės skatinimas: Tesamoreli gali reguliuoti hormonams jautrios lipazės (HSL) ekspresiją ir aktyvumą adipocituose. HSL yra pagrindinis lipolizės fermentas, katalizuojantis trigliceridų hidrolizę į glicerolį ir riebalų rūgštis, taip skatinant katabolinį riebalų metabolizmą. In vitro Tesamoreli pridėjimas prie kultivuotų adipocitų žymiai padidina HSL aktyvumą ir žymiai padidina riebalų rūgščių išsiskyrimą. Tesamoreli taip pat gali netiesiogiai aktyvuoti HSL, reguliuodamas ciklinį AMP (cAMP)-baltymų kinazės A (PKA) signalizacijos kelią, toliau skatindamas lipolizę. ŽIV sergantiems pacientams šis lipolizę skatinantis poveikis padeda sumažinti pernelyg didelį riebalų kaupimąsi, ypač visceralinių riebalų mažinimą, taip pagerindamas nenormalų riebalų pasiskirstymą pacientams.
Riebalų rūgščių oksidacijos reguliavimas: Tesamoreli padidina pagrindinių fermentų, dalyvaujančių riebalų rūgščių oksidacijoje adipocituose, tokių kaip karnitino palmitoiltransferazė 1 (CPT1), aktyvumą. CPT1 yra riebalų rūgščių patekimo į mitochondrijas greitį ribojantis fermentas, skirtas β-oksidacijai, o padidėjęs jo aktyvumas skatina riebalų rūgščių oksidacinį skaidymą mitochondrijose, suteikdamas energijos ląstelėms. Tesamoreli taip pat gali reguliuoti kitų fermentų ir pernešėjų, dalyvaujančių riebalų rūgščių β oksidacijoje, pvz., acetil-CoA karboksilazės 2 (ACC2) ir riebalų rūgščių transporterio 1 (FATP1), ekspresiją, toliau optimizuodamas riebalų rūgščių oksidacijos metabolinį procesą. Skatindama riebalų rūgščių oksidaciją, Tesamoreli gali sumažinti riebalų kaupimąsi ląstelėse ir pagerinti lipidų apykaitos sutrikimus ŽIV sergantiems pacientams.
Su lipidų metabolizmu susijusios genų ekspresijos reguliavimas
Įtaka su adipogeneze susijusiems genams: Tesamoreli gali slopinti su adipogeneze susijusių genų, tokių kaip peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoto receptoriaus γ (PPARγ) ir CCAAT/stiprintuvą surišančio baltymo α (C/EBPα), ekspresiją. PPARγ yra pagrindinis adipocitų diferenciacijos ir adipogenezės transkripcijos faktorius, skatinantis fibroblastų diferenciaciją į brandžius adipocitus ir skatinantis daugelio su adipogeneze susijusių genų, tokių kaip riebalų rūgštis surišantis baltymas 4 (FABP4) ir riebalų rūgščių sintazė (FAS), ekspresiją. C / EBPα taip pat vaidina lemiamą vaidmenį adipocitų diferenciacijoje ir adipogenezėje. Slopindamas PPARγ ir C/EBPα ekspresiją, Tesamoreli sumažina adipocitų diferenciaciją ir adipogenezę, taip sumažindamas riebalų kaupimąsi organizme. ŽIV sergantiems pacientams šis reguliuojantis poveikis su adipogeneze susijusiems genams padeda koreguoti per didelę riebalų gamybą, kurią sukelia nenormalus riebalų metabolizmas.
2 pav. Plazmos VEGFA ir CSF1 pokyčių ryšys su NAS balo pokyčiu Tesamoreli gydytiems dalyviams.
Lipidų transportavimo ir metabolizmo genų reguliavimas: Tesamoreli gali reguliuoti genų, susijusių su lipidų transportavimu ir metabolizmu, pavyzdžiui, apolipoproteinų (Apo) šeimos narių, ekspresiją. ApoB yra pagrindinis labai mažo tankio lipoproteinų (VLDL) ir mažo tankio lipoproteinų (MTL) apolipoproteinas, o jo ekspresijos lygiai glaudžiai koreliuoja su VLDL ir MTL lygiais plazmoje. Tesamoreli gali sumažinti ApoB ekspresiją, sumažinti VLDL ir MTL sintezę ir sekreciją, taip sumažinant aterogeninių lipoproteinų koncentraciją plazmoje. Be to, Tesamoreli gali reguliuoti ApoA-I, pirminio didelio tankio lipoproteinų (DTL) apolipoproteino, ekspresiją. Padidėjusi ApoA-I ekspresija padeda pakelti DTL lygį, skatina cholesterolio atvirkštinį transportavimą ir sumažina širdies ir kraujagyslių ligų riziką. ŽIV sergantiems pacientams, kuriems lipidų apykaitos sutrikimai dažnai lydi lipidų apykaitos sutrikimus, Tesamoreli reguliuojantis poveikis lipidų transportavimo ir metabolizmo genams gali padėti pagerinti pacientų lipidų profilius.
Specifinis Tesamoreli poveikis lipidų metabolizmui ŽIV pacientams
Visceralinio riebalinio audinio mažinimas (PVM)
Tesamoreli žymiai sumažina PVM ŽIV sergantiems pacientams. III fazės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo ŽIV sergantys pacientai, dalyviai atsitiktine tvarka buvo paskirti 26 savaites vartoti 2 mg Tesamoreli kasdien arba placebą. Gydymo Tesamoreli grupėje pacientams labai sumažėjo PVM, ir šis sumažėjimas buvo pastebėtas pacientams, kuriems buvo skirtingos pradinės charakteristikos (pvz., nugaros kaklo riebalų buvimas arba nebuvimas). Tesamoreli gydomiems pacientams (apibrėžiami kaip pacientai, kuriems PVM sumažintas bent 8% ir kurie laikėsi gydymo), PVM reikšmingai sumažėjo, nepaisant kaklo ir nugaros riebalų, ir statistiškai reikšmingo skirtumo tarp dviejų grupių nebuvo (P = 0,657). Tai rodo, kad Tesamoreli labai veiksmingai sumažina PVM ŽIV sergantiems pacientams, nepriklausomai nuo nugaros kaklo riebalų. Sumažinus PVM ne tik pagerėja pacientų fizinė išvaizda, bet dar svarbiau sumažėja su PVM susijusių medžiagų apykaitos komplikacijų, tokių kaip širdies ir kraujagyslių ligos bei atsparumas insulinui, rizika.
Kepenų riebalų apykaitos gerinimas
Kepenų riebalų kiekio mažinimas: ŽIV sergantiems pacientams nealkoholinės suriebėjusios kepenų ligos (NAFLD) dažnis yra didelis ir glaudžiai susijęs su nenormalia riebalų apykaita. Tesamoreli turi teigiamą terapinį poveikį su ŽIV susijusiam NAFLD. Atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, daugiacentrio tyrimo metu ŽIV infekuoti pacientai, kurių kepenų riebalų frakcija (HFF) ≥5 %, buvo atsitiktinai priskirti tesamorelino arba placebo grupei ir buvo gydomi 12 mėnesių. Rezultatai parodė, kad Tesamoreli grupės pacientams HFF sumažėjo reikšmingiau, o absoliutus poveikio dydis buvo -4,1% (95% PI -7,6 iki -0,7, P = 0,018) ir santykinis sumažėjimas 37% nuo pradinio lygio (95% PI -67 iki -7, P = 0,016). Po 12 mėnesių gydymo Tesamoreli grupėje 35 % pacientų HFF lygis buvo mažesnis nei 5 %, palyginti su tik 4 % placebo grupėje (P = 0,0069). Tai rodo, kad Tesamoreli veiksmingai sumažina kepenų riebalų kiekį ir pagerina kepenų riebalų apykaitą ŽIV sergantiems pacientams.
Galimas poveikis kepenų histologijai: ŽIV-NAFLD pacientų kepenų genų ekspresijos profilių analizė parodė, kad Tesamoreli sumažino genų rinkinius, susijusius su uždegimu, audinių atstatymu ir ląstelių dalijimusi kepenyse. Tolesni proteomikos tyrimai parodė, kad Tesamoreli žymiai sumažino kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus A (VEGFA), transformuojančio augimo faktoriaus β1 (TGFB1) ir makrofagų kolonijas stimuliuojančio faktoriaus 1 (CSF1), kurie yra glaudžiai susiję su kepenų fibroze ir uždegimu, plazmos baltymų kiekį. Pacientams, gydytiems Tesamoreli, VEGFA ir CSF1 koncentracijos plazmoje sumažėjimas buvo susijęs su NAFLD aktyvumo balų sumažėjimu, o TGFB1 ir CSF1 sumažėjimas buvo susijęs su genų lygio fibrozės balų sumažėjimu. Tai rodo, kad Tesamoreli gali turėti teigiamą poveikį kepenų histologijai, reguliuodamas uždegimą ir su fibroze susijusius kelius kepenyse.
3 pav. Plazmos TGFB1 ir CSF1 pokyčių ryšys su geno lygio fibrozės balo pokyčiu Tesamoreli gydytiems dalyviams.
Viso kūno riebalų pasiskirstymo ir kūno sudėties reguliavimas
Liemens riebalų mažinimas: Tesamoreli ne tik sumažina PVM, bet ir turi didelį reguliuojantį poveikį ŽIV sergančių pacientų liemens riebalams. Klinikinių tyrimų metu Tesamoreli gydytiems pacientams nustatytas laipsniškas kūno riebalų kiekio sumažėjimas, o tai padeda pagerinti kūno formas ir sumažinti tokias problemas kaip pilvo išsikišimas, kurį sukelia nenormalus riebalų pasiskirstymas. Liemens riebalų mažinimas yra susijęs su PVM mažinimu, kartu gerinant kūno sudėjimą.
Liemens apimties gerinimas: juosmens apimtis yra svarbus pilvo riebalų kaupimosi rodiklis. Gydymas Tesamoreli žymiai pagerina ŽIV sergančių pacientų juosmens apimtį. Atitinkamų klinikinių tyrimų metu abiem Tesamoreli reagavusiems pacientams su nugaros kaklo riebalais ir be jų, po 26 gydymo savaičių labai sumažėjo juosmens apimtis. Liemens apimties pagerėjimas ne tik atspindi sumažėjusį pilvo riebalų kiekį, bet ir yra glaudžiai susijęs su sumažėjusia medžiagų apykaitos rizika, pvz., širdies ir kraujagyslių ligomis.
Poveikis kitiems kūno sudėties parametrams: Tesamoreli taip pat reguliuoja kitus ŽIV sergančių pacientų kūno sudėties parametrus. Pavyzdžiui, kai kurių tyrimų metu kūno masės indeksas (KMI) neparodė reikšmingų pokyčių, tačiau pagerėjo kūno riebalų sudėtis. Tesamoreli gali optimizuoti kūno riebalų pasiskirstymą nedarant įtakos bendram svoriui, sumažinti per didelį riebalų kaupimąsi, padidinti liesos kūno masės komponentus, tokius kaip raumenys, ir pagerinti pacientų kūno kokybę.
Tesamoreli taikymas riebalų metabolizmui ŽIV sergantiems pacientams
Tikslinė populiacija
ŽIV pacientai, kurių riebalų apykaita sutrikusi: Tesamoreli visų pirma skirtas ŽIV sergantiems pacientams, kurių riebalų apykaita sutrikusi, ypač tiems, kurių riebalų apykaita yra per daug (pvz., nustatyta pilvo kompiuterinės tomografijos arba magnetinio rezonanso tomografijos tyrimais, rodančiais, kad visceralinis riebalinis audinys [PVM] viršija normalias ribas). Šiems pacientams paprastai būdingas pilvo nutukimas, padidėjusi juosmens apimtis, taip pat gali pasireikšti kiti metabolinio sindromo pasireiškimai, tokie kaip atsparumas insulinui ir dislipidemija.
Išvada
Tesamoreli, kaip veiksminga terapinė priemonė nenormaliam riebalų metabolizmui ŽIV sergantiems pacientams, reguliuoja riebalų apykaitą įvairiais mechanizmais, vaidina svarbų vaidmenį mažinant PVM, gerinant kepenų riebalų apykaitą, reguliuojant viso kūno riebalų pasiskirstymą ir optimizuojant kūno sudėtį.
Šaltiniai
[1] Rahmanas F, de Chantal M, Mesquita P ir kt. 935. Tesamoreli poveikis ŽIV užsikrėtusiems žmonėms su ir be nugaros kaklo riebalų: III fazės dvigubai aklo placebo kontrolės post hoc analizė [J]. Open Forum Infectious Diseases, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Klinikinės apžvalgos ataskaita: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Otava (ON): Kanados vaistų ir sveikatos technologijų agentūra, 2016 m.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Produktas skirtas naudoti tik moksliniams tyrimams:
