Oleh Cocer Peptides       27 hari yang lalu

SEMUA ARTIKEL DAN MAKLUMAT PRODUK YANG DISEDIAKAN DI LAMAN WEB INI ADALAH SEMATA-MATA UNTUK PENYEDARAN MAKLUMAT DAN TUJUAN PENDIDIKAN.  

Produk yang disediakan di laman web ini bertujuan secara eksklusif untuk penyelidikan in vitro. Penyelidikan in vitro (Latin: *dalam kaca*, bermaksud dalam barang kaca) dijalankan di luar badan manusia. Produk ini bukan farmaseutikal, tidak diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat (FDA) AS, dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, merawat atau menyembuhkan sebarang keadaan perubatan, penyakit atau penyakit. Ia dilarang sama sekali oleh undang-undang untuk memperkenalkan produk ini ke dalam badan manusia atau haiwan dalam apa jua bentuk.

Gambaran keseluruhan

Keabnormalan metabolisme lemak yang disebabkan oleh jangkitan HIV dan terapi antiretroviral (ART) menimbulkan cabaran serius kepada kesihatan dan kualiti hidup pesakit HIV. Keabnormalan ini nyata dalam pelbagai bentuk, seperti lipoatrophy dan lipohypertrophy, dengan pengumpulan berlebihan tisu adiposa visceral (VAT) sangat ketara. Peningkatan VAT bukan sahaja menjejaskan penampilan fizikal pesakit tetapi juga berkait rapat dengan pelbagai komplikasi metabolik yang teruk, termasuk penyakit kardiovaskular, rintangan insulin dan penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD), yang menimbulkan ancaman serius kepada kelangsungan hidup jangka panjang dan status kesihatan pesakit.

Tesamoreli, analog hormon pelepas hormon pertumbuhan sintetik (GHRH), menawarkan harapan baru untuk rawatan keabnormalan metabolisme lemak dalam pesakit HIV. Ia secara khusus mengikat kepada reseptor GHRH dalam kelenjar pituitari anterior, secara berkesan merangsang sintesis dan pembebasan hormon pertumbuhan endogen (GH). GH memainkan peranan penting dalam mengawal selia metabolisme lemak dalam tubuh manusia, menggalakkan lipolisis, meningkatkan pengoksidaan asid lemak, dan mengawal selia ekspresi gen yang berkaitan dengan metabolisme lipid, dengan itu memberi pengaruh positif pada metabolisme lemak. Mekanisme tindakan unik ini membolehkan Tesamoreli membantu memperbaiki gangguan metabolisme lemak dalam pesakit HIV.

Rajah 1 Skema Analisis. Sebanyak 9 protein plasma telah diperiksa, sepadan dengan gen terdepan teratas dalam laluan gen hepatik yang dimodulasi secara berbeza oleh tesamorelin.

Mekanisme Tindakan Tesamoreli terhadap Diabetes Lemak dalam HIV

Pesakit

Peraturan Paksi Faktor Pertumbuhan Hormon Pertumbuhan-Seperti Insulin

Tesamoreli mengikat kepada reseptor GHRH pada membran sel kelenjar pituitari anterior, mengaktifkan laluan isyarat berkaitan reseptor seperti laluan isyarat JAK-STAT. Proses pengaktifan ini menggalakkan sintesis dan pembebasan hormon pertumbuhan (GH) oleh kelenjar pituitari anterior. Selepas memasuki aliran darah, mencapai organ sasaran seperti hati, merangsang hati untuk mensintesis dan merembeskan insulin-like growth factor-1 (IGF-1). IGF-1 berfungsi sebagai pengantara utama kesan metabolik GH dan memainkan peranan penting dalam metabolisme lemak. IGF-1 boleh mengaktifkan laluan isyarat PI3K-AKT, menghalang apoptosis adiposit, dan mengekalkan fungsi adiposit normal. Ia juga menggalakkan pengambilan dan pengoksidaan asid lemak oleh adiposit, mengurangkan pengumpulan lemak dalam sel. Dalam pesakit HIV, fungsi paksi faktor pertumbuhan seperti hormon pertumbuhan seperti insulin sering terjejas disebabkan oleh penyakit itu sendiri dan kesan terapi antiretroviral (ART). Tesamoreli boleh mengaktifkan paksi ini untuk memulihkan fungsi pengawalseliaan metabolisme lemak yang normal.

Kesan langsung pada metabolisme adiposit

Menggalakkan lipolisis: Tesamoreli boleh mengimbangi ekspresi dan aktiviti lipase sensitif hormon (HSL) dalam adiposit. HSL ialah enzim utama dalam lipolisis, memangkinkan hidrolisis trigliserida kepada gliserol dan asid lemak, dengan itu menggalakkan metabolisme katabolik lemak. Secara in vitro, menambahkan Tesamoreli kepada adiposit yang dikultur dengan ketara meningkatkan aktiviti HSL dan dengan ketara meningkatkan pelepasan asid lemak. Tesamoreli juga boleh secara tidak langsung mengaktifkan HSL dengan mengawal selia laluan isyarat AMP (cAMP)-protein kinase A (PKA) kitaran, seterusnya menggalakkan lipolisis. Dalam pesakit HIV, kesan menggalakkan lipolisis ini membantu mengurangkan pengumpulan lemak yang berlebihan, terutamanya pengurangan lemak visceral, dengan itu meningkatkan pengagihan lemak yang tidak normal pada pesakit.

Peraturan pengoksidaan asid lemak: Tesamoreli meningkatkan aktiviti enzim utama yang terlibat dalam pengoksidaan asid lemak dalam adiposit, seperti carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1). CPT1 ialah enzim pengehad kadar untuk kemasukan asid lemak ke dalam mitokondria untuk pengoksidaan β, dan aktivitinya yang dipertingkatkan menggalakkan penguraian oksidatif asid lemak dalam mitokondria, membekalkan tenaga untuk sel. Tesamoreli juga boleh mengimbangi ekspresi enzim dan pengangkut lain yang terlibat dalam pengoksidaan β asid lemak, seperti asetil-KoA karboksilase 2 (ACC2) dan pengangkut asid lemak 1 (FATP1), seterusnya mengoptimumkan proses metabolik pengoksidaan asid lemak. Dengan menggalakkan pengoksidaan asid lemak, Tesamoreli boleh mengurangkan simpanan lemak dalam sel dan memperbaiki gangguan metabolisme lipid dalam pesakit HIV.

Peraturan ekspresi gen berkaitan metabolisme lipid

Mempengaruhi gen berkaitan adipogenesis: Tesamoreli boleh menghalang ekspresi gen berkaitan adipogenesis, seperti reseptor diaktifkan proliferator peroksisom γ (PPARγ) dan CCAAT/enhancer-binding protein α (C/EBPα). PPARγ ialah faktor transkripsi utama dalam pembezaan adiposit dan adipogenesis, menggalakkan pembezaan fibroblas menjadi adiposit matang, dan mendorong ekspresi siri gen berkaitan adipogenesis, seperti protein pengikat asid lemak 4 (FABP4) dan sintase asid lemak (FAS). C / EBPα juga memainkan peranan penting dalam pembezaan adiposit dan adipogenesis. Dengan menghalang ekspresi PPARγ dan C/EBPα, Tesamoreli mengurangkan pembezaan adiposit dan adipogenesis, dengan itu mengurangkan pengumpulan lemak dalam badan. Dalam pesakit HIV, kesan pengawalseliaan pada gen berkaitan adipogenesis membantu membetulkan pengeluaran lemak berlebihan yang disebabkan oleh metabolisme lemak yang tidak normal.

Rajah 2 Hubungan Perubahan dalam Plasma VEGFA dan CSF1 dengan Perubahan dalam Skor NAS dalam Peserta yang Dirawat Tesamoreli.

Peraturan pengangkutan lipid dan gen metabolisme: Tesamoreli boleh mengawal selia ekspresi gen yang berkaitan dengan pengangkutan dan metabolisme lipid, seperti ahli keluarga apolipoprotein (Apo). ApoB ialah apolipoprotein utama lipoprotein berketumpatan sangat rendah (VLDL) dan lipoprotein berketumpatan rendah (LDL), dan tahap ekspresinya berkait rapat dengan tahap VLDL dan LDL dalam plasma. Tesamoreli boleh mengurangkan ekspresi ApoB, mengurangkan sintesis dan rembesan VLDL dan LDL, dengan itu menurunkan paras plasma lipoprotein aterogenik. Di samping itu, Tesamoreli boleh mengimbangi ekspresi ApoA-I, apolipoprotein utama lipoprotein berketumpatan tinggi (HDL). Ekspresi ApoA-I yang meningkat membantu meningkatkan tahap HDL, menggalakkan pengangkutan terbalik kolesterol dan mengurangkan risiko penyakit kardiovaskular. Dalam pesakit HIV, di mana gangguan metabolisme lipid sering mengiringi keabnormalan metabolisme lipid, kesan pengawalseliaan Tesamoreli pada pengangkutan lipid dan gen metabolisme boleh membantu meningkatkan profil lipid pesakit.

Kesan Khusus Tesamoreli pada Diabetes Lipid dalam Pesakit HIV

Mengurangkan Tisu Adipos Visceral (VAT)

Tesamoreli mengurangkan VAT dengan ketara dalam pesakit HIV. Dalam percubaan klinikal Fasa III yang melibatkan pesakit HIV, peserta secara rawak ditugaskan untuk menerima sama ada 2 mg Tesamoreli setiap hari atau plasebo selama 26 minggu. Dalam kumpulan rawatan Tesamoreli, pesakit mempamerkan pengurangan ketara dalam VAT, dan pengurangan ini diperhatikan di seluruh pesakit dengan ciri asas yang berbeza (cth, kehadiran atau ketiadaan lemak belakang leher). Bagi responden Tesamoreli (ditakrifkan sebagai pesakit dengan sekurang-kurangnya 8% pengurangan dalam VAT dan yang mematuhi rawatan), VAT menurun dengan ketara tanpa mengira kehadiran lemak leher dan belakang, dan tidak terdapat perbezaan yang signifikan secara statistik antara kedua-dua kumpulan (P = 0.657). Ini menunjukkan bahawa Tesamoreli mempunyai keberkesanan yang luas dalam mengurangkan VAT dalam pesakit HIV, bebas daripada kehadiran lemak belakang leher. Pengurangan VAT bukan sahaja meningkatkan penampilan fizikal pesakit tetapi yang lebih penting mengurangkan risiko komplikasi metabolik berkaitan VAT, seperti penyakit kardiovaskular dan rintangan insulin.

Meningkatkan metabolisme lemak hati

Mengurangkan kandungan lemak hati: Dalam pesakit HIV, kejadian penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD) adalah tinggi dan berkait rapat dengan metabolisme lemak yang tidak normal. Tesamoreli mempunyai kesan terapeutik positif pada NAFLD berkaitan HIV. Dalam kajian rawak, double-blind, multicenter, pesakit yang dijangkiti HIV dengan pecahan lemak hepatik (HFF) ≥5% secara rawak diberikan kepada kumpulan tesamorelin atau kumpulan plasebo dan dirawat selama 12 bulan. Keputusan menunjukkan bahawa pesakit dalam kumpulan Tesamoreli mempunyai pengurangan HFF yang lebih ketara, dengan saiz kesan mutlak -4.1% (95% CI -7.6 hingga -0.7, P = 0.018) dan pengurangan relatif 37% daripada garis dasar (95% CI -67 hingga -7, P = 0.016). Selepas 12 bulan rawatan, 35% pesakit dalam kumpulan Tesamoreli mempunyai tahap HFF di bawah 5%, berbanding hanya 4% dalam kumpulan plasebo (P = 0.0069). Ini menunjukkan bahawa Tesamoreli berkesan mengurangkan kandungan lemak hati dan meningkatkan metabolisme lemak hati dalam pesakit HIV.

Kesan berpotensi pada histologi hati: Analisis profil ekspresi gen hati dalam pesakit HIV-NAFLD mendedahkan bahawa Tesamoreli menurunkan set gen yang dikaitkan dengan keradangan, pembaikan tisu, dan pembahagian sel dalam hati. Kajian proteomik lanjut menunjukkan bahawa Tesamoreli membawa kepada pengurangan ketara dalam tahap protein plasma faktor pertumbuhan endothelial vaskular A (VEGFA), mengubah faktor pertumbuhan β1 (TGFB1), dan faktor perangsang koloni makrofaj 1 (CSF1), yang berkait rapat dengan fibrosis dan keradangan hati. Pada pesakit yang dirawat dengan Tesamoreli, pengurangan dalam plasma VEGFA dan CSF1 dikaitkan dengan penurunan dalam skor aktiviti NAFLD, manakala pengurangan dalam TGFB1 dan CSF1 dikaitkan dengan penurunan skor fibrosis peringkat gen. Ini menunjukkan bahawa Tesamoreli mungkin memberi kesan yang baik pada histologi hati dengan mengawal selia keradangan dan laluan berkaitan fibrosis dalam hati.

Rajah 3 Hubungan Perubahan dalam Plasma TGFB1 dan CSF1 dengan Perubahan Skor Fibrosis Tahap Gen dalam Peserta yang Dirawat Tesamoreli.  

Peraturan Pengagihan Lemak Seluruh Badan dan Komposisi Badan

Mengurangkan lemak batang: Selain mengurangkan VAT, Tesamoreli juga mempunyai kesan pengawalseliaan yang ketara ke atas lemak batang dalam pesakit HIV. Dalam kajian klinikal, pesakit yang dirawat dengan Tesamoreli menunjukkan pengurangan secara beransur-ansur dalam kandungan lemak batang, yang membantu memperbaiki bentuk badan dan mengurangkan masalah seperti penonjolan perut yang disebabkan oleh pengagihan lemak yang tidak normal. Pengurangan lemak batang saling berkaitan dengan pengurangan VAT, secara kolektif meningkatkan komposisi badan.

Memperbaiki lilitan pinggang: Lilitan pinggang adalah penunjuk penting pengumpulan lemak perut. Rawatan Tesamoreli dengan ketara meningkatkan lilitan pinggang pada pesakit HIV. Dalam ujian klinikal yang berkaitan, kedua-dua responden Tesamoreli dengan dan tanpa lemak belakang leher menunjukkan pengurangan ketara dalam lilitan pinggang selepas 26 minggu rawatan. Peningkatan dalam lilitan pinggang bukan sahaja mencerminkan pengurangan lemak perut tetapi juga berkait rapat dengan pengurangan risiko metabolik seperti penyakit kardiovaskular.

Kesan pada parameter komposisi badan yang lain: Tesamoreli juga mempunyai kesan pengawalseliaan pada parameter komposisi badan lain dalam pesakit HIV. Sebagai contoh, dalam beberapa kajian, manakala indeks jisim badan (BMI) tidak menunjukkan perubahan ketara, komposisi lemak badan bertambah baik. Tesamoreli boleh mengoptimumkan pengagihan lemak badan tanpa menjejaskan berat keseluruhan, mengurangkan pengumpulan lemak yang berlebihan, meningkatkan komponen jisim badan tanpa lemak seperti otot, dan meningkatkan kualiti badan pesakit.

Penggunaan Tesamoreli dalam Diabetes Lemak dalam Pesakit HIV

Penduduk Sasaran

Pesakit HIV dengan metabolisme lemak yang tidak normal: Tesamoreli terutamanya ditunjukkan untuk pesakit HIV dengan metabolisme lemak yang tidak normal, terutamanya mereka yang mempunyai lemak visceral yang berlebihan (cth, seperti yang ditentukan oleh imbasan CT perut atau MRI yang menunjukkan tisu adiposa visceral [VAT] melebihi julat normal). Pesakit ini biasanya menunjukkan obesiti perut, peningkatan lilitan pinggang, dan mungkin juga mengalami manifestasi lain sindrom metabolik, seperti rintangan insulin dan dislipidemia.

Kesimpulan

Sebagai agen terapeutik yang berkesan untuk metabolisme lemak yang tidak normal dalam pesakit HIV, Tesamoreli mengawal metabolisme lemak melalui pelbagai mekanisme, memainkan peranan penting dalam mengurangkan VAT, meningkatkan metabolisme lemak hepatik, mengawal selia pengagihan lemak seluruh badan, dan mengoptimumkan komposisi badan.

Sumber

[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Kesan Tesamoreli dalam Orang dengan HIV dengan dan tanpa Lemak Dorsoservikal: Analisis Post Hoc Fasa III Percubaan Kawalan Placebo Berganda Buta [J]. Penyakit Berjangkit Forum Terbuka, 2020,7(Tambahan_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.

[2] Laporan Kajian Klinikal: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Agensi Kanada untuk Dadah dan Teknologi dalam Kesihatan, 2016.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.

Produk tersedia untuk kegunaan penyelidikan sahaja: