Kirjailija: Cocer Peptides 
27 päivää sitten
KAIKKI TÄMÄN VERKKOSIVUSTON ARTIKKELI JA TUOTETIEDOT ON AINOASTAAN TIEDON LEVITTÄMISEKSI JA KOULUTUSTARKOITUKSESSA.
Tällä sivustolla olevat tuotteet on tarkoitettu yksinomaan in vitro -tutkimukseen. In vitro -tutkimusta (latinaksi: *lasissa*, tarkoittaa lasitavaroita) tehdään ihmiskehon ulkopuolella. Nämä tuotteet eivät ole lääkkeitä, niitä ei ole hyväksynyt Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA), eikä niitä saa käyttää minkään sairauden, sairauden tai vaivan ehkäisyyn, hoitoon tai parantamiseen. Näiden tuotteiden vieminen ihmisen tai eläimen kehoon missään muodossa on lailla ehdottomasti kiellettyä.
Yleiskatsaus
HIV-infektion ja antiretroviraalisen hoidon (ART) aiheuttamat rasva-aineenvaihdunnan poikkeavuudet asettavat vakavia haasteita HIV-potilaiden terveydelle ja elämänlaadulle. Nämä poikkeavuudet ilmenevät eri muodoissa, kuten lipoatrofia ja lipohypertrofia, ja sisäelinten rasvakudoksen (VAT) liiallinen kerääntyminen on erityisen näkyvää. Arvonlisäveron korotus ei vaikuta pelkästään potilaiden fyysiseen ulkonäköön, vaan se liittyy myös läheisesti useisiin vakaviin aineenvaihduntakomplikaatioihin, kuten sydän- ja verisuonisairauksiin, insuliiniresistenssiin ja alkoholittomaan rasvamaksatautiin (NAFLD), jotka ovat vakava uhka potilaiden pitkäaikaiselle eloonjäämiselle ja terveydentilalle.
Tesamoreli, synteettinen kasvuhormonia vapauttavan hormonin (GHRH) analogi, tarjoaa uutta toivoa HIV-potilaiden rasva-aineenvaihdunnan poikkeavuuksien hoitoon. Se sitoutuu spesifisesti GHRH-reseptoreihin aivolisäkkeen etuosassa ja stimuloi tehokkaasti endogeenisen kasvuhormonin (GH) synteesiä ja vapautumista. GH:lla on ratkaiseva rooli ihmiskehon rasva-aineenvaihdunnan säätelyssä, lipolyysin edistämisessä, rasvahappojen hapettumisen tehostamisessa ja rasva-aineenvaihduntaan liittyvien geenien ilmentymisen säätelyssä, mikä vaikuttaa myönteisesti rasva-aineenvaihduntaan. Tämä ainutlaatuinen vaikutusmekanismi antaa Tesamorelille mahdollisuuden auttaa parantamaan HIV-potilaiden rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä.
Kuva 1 Analyysikaavio. Yhteensä 9 plasmaproteiinia tutkittiin, jotka vastaavat tesamoreliinin eri tavalla moduloimien maksan geenireittien kärjessä olevia geenejä.
Tesamorelin vaikutusmekanismi rasva-aineenvaihduntaan HIV:ssä
Potilaat
Kasvuhormoni-insuliinin kaltaisen kasvutekijäakselin säätely
Tesamoreli sitoutuu GHRH-reseptoriin aivolisäkkeen etuosan solukalvolla ja aktivoi reseptoriin liittyviä signalointireittejä, kuten JAK-STAT-signalointireittiä. Tämä aktivointiprosessi edistää kasvuhormonin (GH) synteesiä ja vapautumista aivolisäkkeen etuosassa. Päästyään verenkiertoon saavuttaa kohde-elimet, kuten maksaa, stimuloimalla maksan syntetisoimaan ja erittämään insuliinin kaltaista kasvutekijää 1 (IGF-1). IGF-1 toimii GH:n metabolisten vaikutusten keskeisenä välittäjänä ja sillä on ratkaiseva rooli rasva-aineenvaihdunnassa. IGF-1 voi aktivoida PI3K-AKT-signalointireitin, estää rasvasolujen apoptoosia ja ylläpitää normaalia rasvasolujen toimintaa. Se myös edistää rasvahappojen ottoa ja hapettumista adiposyyttien toimesta, mikä vähentää rasvan kertymistä soluihin. HIV-potilailla kasvuhormoni-insuliinin kaltaisen kasvutekijäakselin toiminta on usein heikentynyt itse taudin ja antiretroviraalisen hoidon (ART) vaikutusten vuoksi. Tesamoreli voi aktivoida tämän akselin palauttaakseen normaalin rasva-aineenvaihdunnan säätelytoiminnon.
Suorat vaikutukset rasvasolujen aineenvaihduntaan
Lipolyysin edistäminen: Tesamoreli voi lisätä hormoniherkän lipaasin (HSL) ilmentymistä ja aktiivisuutta rasvasoluissa. HSL on lipolyysin avainentsyymi, joka katalysoi triglyseridien hydrolyysiä glyseroliksi ja rasvahapoiksi, mikä edistää rasvan katabolista aineenvaihduntaa. In vitro Tesamorelin lisääminen viljeltyihin rasvasoluihin lisää merkittävästi HSL-aktiivisuutta ja lisää merkittävästi rasvahappojen vapautumista. Tesamoreli voi myös epäsuorasti aktivoida HSL:ää säätelemällä syklistä AMP (cAMP)-proteiinikinaasi A (PKA) -signalointireittiä, mikä edelleen edistää lipolyysiä. HIV-potilailla tämä lipolyysiä edistävä vaikutus auttaa vähentämään liiallista rasvan kertymistä, erityisesti sisäelinten rasvan vähenemistä, mikä parantaa potilaiden epänormaalia rasvan jakautumista.
Rasvahappojen hapettumisen säätely: Tesamoreli tehostaa adiposyyttien rasvahappojen hapetukseen osallistuvien avainentsyymien, kuten karnitiinipalmitoyylitransferaasi 1:n (CPT1), toimintaa. CPT1 on nopeutta rajoittava entsyymi rasvahappojen pääsylle mitokondrioihin β-hapetusta varten, ja sen tehostettu aktiivisuus edistää rasvahappojen oksidatiivista hajoamista mitokondrioissa ja tarjoaa energiaa soluille. Tesamoreli voi myös lisätä muiden rasvahappojen β-hapetukseen osallistuvien entsyymien ja kuljettajien, kuten asetyyli-CoA-karboksylaasi 2:n (ACC2) ja rasvahappokuljettaja 1:n (FATP1), ilmentymistä, mikä edelleen optimoi rasvahappojen hapettumisen aineenvaihduntaprosessia. Edistämällä rasvahappojen hapettumista Tesamoreli voi vähentää rasvan varastoitumista soluihin ja parantaa lipidiaineenvaihdunnan häiriöitä HIV-potilailla.
Lipidiaineenvaihduntaan liittyvän geeniekspression säätely
Vaikuttaminen adipogeneesiin liittyviin geeneihin: Tesamoreli voi estää adipogeneesiin liittyvien geenien, kuten peroksisomiproliferaattorin aktivoiman y-reseptorin (PPARγ) ja CCAAT/tehostajaa sitovan proteiinin α (C/EBPα) ilmentymisen. PPARy on adiposyyttien erilaistumisen ja adipogeneesin keskeinen transkriptiotekijä, joka edistää fibroblastien erilaistumista kypsiksi rasvasoluiksi ja indusoi sarjan adipogeneesiin liittyviä geenejä, kuten rasvahappoja sitovan proteiinin 4 (FABP4) ja rasvahapposyntaasin (FAS) ilmentymistä. C/EBPα:lla on myös ratkaiseva rooli rasvasolujen erilaistumisessa ja adipogeneesissä. Estämällä PPARy:n ja C/EBPα:n ilmentymistä Tesamoreli vähentää rasvasolujen erilaistumista ja adipogeneesiä, mikä vähentää rasvan kertymistä kehoon. HIV-potilailla tämä säätelyvaikutus adipogeneesiin liittyviin geeneihin auttaa korjaamaan epänormaalin rasva-aineenvaihdunnan aiheuttamaa liiallista rasvantuotantoa.
Kuva 2 Plasman VEGFA:n ja CSF1:n muutosten suhde NAS-pistemäärän muutokseen Tesamorelilla hoidetuilla osallistujilla.
Lipidikuljetus- ja aineenvaihduntageenien säätely: Tesamoreli voi säädellä lipidien kuljetukseen ja aineenvaihduntaan liittyvien geenien, kuten apolipoproteiinien (Apo) perheen jäsenten, ilmentymistä. ApoB on erittäin alhaisen tiheyden lipoproteiinin (VLDL) ja matalatiheyksisen lipoproteiinin (LDL) ensisijainen apolipoproteiini, ja sen ilmentymistasot korreloivat läheisesti plasman VLDL- ja LDL-tasojen kanssa. Tesamoreli voi vähentää ApoB:n ilmentymistä, vähentää VLDL:n ja LDL:n synteesiä ja eritystä, mikä alentaa aterogeenisten lipoproteiinien plasmapitoisuutta. Lisäksi Tesamoreli voi lisätä ApoA-I:n, korkean tiheyden lipoproteiinin (HDL) ensisijaisen apolipoproteiinin, ekspressiota. Lisääntynyt ApoA-I:n ilmentyminen auttaa nostamaan HDL-tasoja, edistämään kolesterolin käänteiskuljetusta ja vähentämään sydän- ja verisuonisairauksien riskiä. HIV-potilailla, joilla rasva-aineenvaihdunnan häiriöt usein liittyvät lipidien aineenvaihduntahäiriöihin, Tesamorelin säätelevät vaikutukset lipidien kuljetus- ja aineenvaihduntageeneihin voivat auttaa parantamaan potilaiden lipidiprofiileja.
Tesamorelin erityiset vaikutukset lipidiaineenvaihduntaan HIV-potilailla
Viskeraalisen rasvakudoksen vähentäminen (alv)
Tesamoreli alentaa merkittävästi HIV-potilaiden arvonlisäveroa. Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui HIV-potilaita, osallistujat jaettiin satunnaisesti saamaan joko 2 mg Tesamorelia päivittäin tai lumelääkettä 26 viikon ajan. Tesamoreli-hoitoryhmässä potilaiden arvonlisävero laski merkittävästi, ja tämä lasku havaittiin potilailla, joilla oli erilaiset lähtötilanteen ominaisuudet (esim. selkärasvan esiintyminen tai puuttuminen). Tesamoreliin vastanneilla (määritelty potilailla, joiden arvonlisävero oli alennettu vähintään 8 % ja jotka noudattavat hoitoa) ALV laski merkittävästi riippumatta niska- ja selkärasvan esiintymisestä, eikä näiden kahden ryhmän välillä ollut tilastollisesti merkitsevää eroa (P = 0,657). Tämä viittaa siihen, että Tesamorelilla on laaja teho alentaa arvonlisäveroa HIV-potilailla riippumatta siitä, onko selkärangassa. Arvonlisäveron alentaminen ei pelkästään paranna potilaiden fyysistä ulkonäköä, vaan ennen kaikkea vähentää arvonlisäveroon liittyvien aineenvaihduntakomplikaatioiden, kuten sydän- ja verisuonisairauksien ja insuliiniresistenssin, riskiä.
Maksan rasva-aineenvaihdunnan parantaminen
Maksan rasvapitoisuuden vähentäminen: HIV-potilailla alkoholittomien rasvamaksasairauksien (NAFLD) ilmaantuvuus on korkea ja liittyy läheisesti epänormaaliin rasva-aineenvaihduntaan. Tesamorelilla on positiivinen terapeuttinen vaikutus HIV:hen liittyvään NAFLD:hen. Satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa HIV-infektoituneet potilaat, joiden maksan rasvafraktio (HFF) oli ≥ 5 %, jaettiin satunnaisesti tesamoreliini- tai lumelääkeryhmään ja heitä hoidettiin 12 kuukauden ajan. Tulokset osoittivat, että Tesamoreli-ryhmän potilailla oli merkittävämpi HFF:n väheneminen: absoluuttinen vaikutuskoko oli -4,1 % (95 % CI -7,6 - -0,7, P = 0,018) ja suhteellinen lasku 37 % lähtötasosta (95 % CI -67 - -7, P = 0,016). 12 kuukauden hoidon jälkeen 35 %:lla Tesamoreli-ryhmän potilaista HFF-tasot olivat alle 5 %, kun taas lumeryhmässä vastaava luku oli vain 4 % (P = 0,0069). Tämä osoittaa, että Tesamoreli vähentää tehokkaasti maksan rasvapitoisuutta ja parantaa maksan rasva-aineenvaihduntaa HIV-potilailla.
Mahdolliset vaikutukset maksan histologiaan: Maksan geeniekspressioprofiilien analyysi HIV-NAFLD-potilailla paljasti, että Tesamoreli heikensi tulehdukseen, kudosten korjaamiseen ja solujen jakautumiseen liittyviä geenisarjoja maksassa. Muut proteomiikkatutkimukset osoittivat, että Tesamoreli johti verisuonten endoteelin kasvutekijä A (VEGFA), transformoivan kasvutekijän β1 (TGFB1) ja makrofagipesäkkeitä stimuloivan tekijän 1 (CSF1) plasmaproteiinitasojen merkittävään laskuun, jotka liittyvät läheisesti maksafibroosiin ja tulehdukseen. Tesamorelilla hoidetuilla potilailla plasman VEGFA:n ja CSF1:n väheneminen liittyi NAFLD-aktiivisuuspisteiden laskuun, kun taas TGFB1:n ja CSF1:n lasku liittyi geenitason fibroosipisteiden laskuun. Tämä viittaa siihen, että Tesamorelilla voi olla edullisia vaikutuksia maksan histologiaan säätelemällä tulehdusta ja fibroosiin liittyviä reittejä maksassa.
Kuva 3 Plasman TGFB1:n ja CSF1:n muutosten suhde geenitason fibroosipistemäärän muutokseen Tesamorelilla hoidetuilla osallistujilla.
Koko kehon rasvan jakautumisen ja kehon koostumuksen säätely
Vartalon rasvan vähentäminen: ALV:n alentamisen lisäksi Tesamorelilla on myös merkittävä säätelyvaikutus HIV-potilaiden vartalon rasvaan. Kliinisissä tutkimuksissa Tesamorelilla hoidetut potilaat osoittivat vartalon rasvapitoisuuden asteittaista vähenemistä, mikä auttaa parantamaan kehon muotoa ja vähentämään ongelmia, kuten epänormaalin rasvan jakautumisen aiheuttamia vatsan ulkonemia. Vartalon rasvan väheneminen liittyy arvonlisäveron alenemiseen, mikä yhdessä parantaa kehon koostumusta.
Vyötärön ympärysmitan parantaminen: Vyötärön ympärysmitta on tärkeä indikaattori vatsan rasvan kertymisestä. Tesamoreli-hoito parantaa merkittävästi HIV-potilaiden vyötärön ympärysmittaa. Asiaankuuluvissa kliinisissä tutkimuksissa sekä Tesamoreli-vastaajilla, joilla oli ja ei ollut selkärasvaa, vyötärön ympärysmitta pieneni merkittävästi 26 viikon hoidon jälkeen. Vyötärön ympärysmitan paraneminen ei heijasta pelkästään vatsan rasvan vähenemistä, vaan se liittyy myös läheisesti alentuneisiin metabolisiin riskeihin, kuten sydän- ja verisuonisairauksiin.
Vaikutukset muihin kehon koostumusparametreihin: Tesamorelilla on myös säätelevä vaikutus muihin kehon koostumusparametreihin HIV-potilailla. Esimerkiksi joissakin tutkimuksissa kehon rasvakoostumus parani, vaikka painoindeksi (BMI) ei osoittanut merkittäviä muutoksia. Tesamoreli voi optimoida kehon rasvan jakautumisen vaikuttamatta kokonaispainoon, vähentää liiallista rasvan kertymistä, lisätä vähärasvaisen kehon osia, kuten lihaksia, ja parantaa potilaiden kehon laatua.
Tesamorelin käyttö rasva-aineenvaihduntaan HIV-potilailla
Kohdeväestö
HIV-potilaat, joilla on epänormaali rasva-aineenvaihdunta: Tesamoreli on tarkoitettu ensisijaisesti HIV-potilaille, joilla on epänormaali rasva-aineenvaihdunta, erityisesti niille, joilla on liiallista viskeraalista rasvaa (esim. määritettynä vatsan CT- tai MRI-skannauksilla, joissa viskeraalinen rasvakudos [VAT] ylittää normaalit). Näillä potilailla on tyypillisesti vatsan liikalihavuus, lisääntynyt vyötärön ympärysmitta, ja heillä voi myös olla muita metabolisen oireyhtymän ilmenemismuotoja, kuten insuliiniresistenssi ja dyslipidemia.
Johtopäätös
Tehokkaana terapeuttisena aineena epänormaalin rasva-aineenvaihdunnan hoidossa HIV-potilailla Tesamoreli säätelee rasva-aineenvaihduntaa useiden mekanismien kautta ja sillä on merkittävä rooli arvonlisäveron vähentämisessä, maksan rasva-aineenvaihdunnan parantamisessa, koko kehon rasvan jakautumisen säätelyssä ja kehon koostumuksen optimoinnissa.
Lähteet
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et ai. 935. Tesamorelin vaikutus HIV-tartunnan saaneilla ihmisillä, joilla on tai ei ole selkärangan rasvaa: vaiheen III kaksoissokkoutettujen lumelääketutkimuksen post hoc -analyysi [J]. Open Forum Infectious Diseases, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Kliinisen tarkastelun raportti: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Kanadan terveysalan lääke- ja teknologiavirasto, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Tuote saatavilla vain tutkimuskäyttöön:
