Eftir Cocer Peptides 
fyrir 27 dögum
ALLAR GREINAR OG VÖRUUPPLÝSINGAR Á ÞESSARI VEFSÍÐU ERU EINVOLU TIL UPPLÝSINGADREIFINGAR OG FRÆÐSLA TILGANGUR.
Vörurnar sem gefnar eru upp á þessari vefsíðu eru eingöngu ætlaðar fyrir in vitro rannsóknir. In vitro rannsóknir (latína: *í gleri*, sem þýðir í glervöru) eru gerðar utan mannslíkamans. Þessar vörur eru ekki lyf, hafa ekki verið samþykktar af matvæla- og lyfjaeftirliti Bandaríkjanna (FDA) og má ekki nota til að koma í veg fyrir, meðhöndla eða lækna sjúkdóma, sjúkdóma eða kvilla. Það er stranglega bannað samkvæmt lögum að koma þessum vörum í manns- eða dýralíkamann í hvaða formi sem er.
Yfirlit
Afbrigðileg fituefnaskipti af völdum HIV-sýkingar og andretróveirumeðferð (ART) valda alvarlegum áskorunum fyrir heilsu og lífsgæði HIV-sjúklinga. Þessar frávik koma fram í ýmsum myndum, svo sem fitusýrnun og fitusýrnun, þar sem of mikil uppsöfnun fituvefs í innyflum (VSK) er sérstaklega áberandi. Hækkun virðisaukaskatts hefur ekki aðeins áhrif á líkamlegt útlit sjúklinga heldur er hún einnig nátengd ýmsum alvarlegum efnaskiptavandamálum, þar á meðal hjarta- og æðasjúkdómum, insúlínviðnámi og óáfengum fitulifrarsjúkdómum (NAFLD), sem er alvarleg ógn við langtímalifun og heilsufar sjúklinga.
Tesamoreli, tilbúið vaxtarhormónslosandi hormón (GHRH) hliðstæða, býður upp á nýja von til að meðhöndla óeðlileg fituefnaskipti hjá HIV-sjúklingum. Það binst sérstaklega við GHRH viðtaka í fremri heiladingli og örvar á áhrifaríkan hátt myndun og losun innræns vaxtarhormóns (GH). GH gegnir mikilvægu hlutverki við að stjórna fituefnaskiptum í mannslíkamanum, stuðla að fitusundrun, auka fitusýruoxun og stjórna tjáningu gena sem tengjast fituumbrotum og hafa þannig jákvæð áhrif á fituefnaskipti. Þessi einstaki verkunarmáti gerir Tesamoreli kleift að bæta fituefnaskipti hjá HIV-sjúklingum.
Mynd 1 Greiningarskema. Alls voru 9 plasmaprótein skoðuð, sem samsvara efstu fremstu genum innan lifrargena ferilanna sem eru mismunandi mótuð af tesamorelíni.
Verkunarháttur Tesamoreli á fituefnaskipti í HIV
Sjúklingar
Reglugerð um vaxtarhormón-insúlín-líkan vaxtarþátt
Tesamoreli binst GHRH viðtakanum á frumuhimnu fremri heiladinguls og virkjar viðtakatengda boðleiða eins og JAK-STAT boðleiðina. Þetta virkjunarferli stuðlar að myndun og losun vaxtarhormóns (GH) af fremri heiladingli. Eftir að hafa farið inn í blóðrásina, nær marklíffærum eins og lifur, örvar lifrina til að mynda og seyta insúlínlíkum vaxtarþáttum-1 (IGF-1). IGF-1 þjónar sem lykilmiðlari efnaskiptaáhrifa GH og gegnir mikilvægu hlutverki í fituefnaskiptum. IGF-1 getur virkjað PI3K-AKT boðleiðina, hindrað frumudauða fitufrumna og viðhaldið eðlilegri starfsemi fitufrumna. Það stuðlar einnig að upptöku og oxun fitusýra af fitufrumum, sem dregur úr fitusöfnun innan frumna. Hjá HIV-sjúklingum er virkni vaxtarhormóns-insúlínlíks vaxtarþáttarás oft skert vegna sjúkdómsins sjálfs og áhrifa andretróveirumeðferðar (ART). Tesamoreli getur virkjað þennan ás til að endurheimta eðlilega stjórnunarvirkni fituefnaskipta sinna.
Bein áhrif á umbrot fitufrumna
Stuðla að fitusundrun: Tesamoreli getur aukið tjáningu og virkni hormónaviðkvæms lípasa (HSL) í fitufrumum. HSL er lykilensím í fitusundrun, sem hvatar vatnsrof þríglýseríða í glýseról og fitusýrur og ýtir þannig undir niðurbrot fitu. In vitro, að bæta Tesamoreli við ræktaðar fitufrumur eykur verulega HSL virkni og eykur verulega losun fitusýru. Tesamoreli getur einnig óbeint virkjað HSL með því að stjórna hringlaga AMP (cAMP)-prótein kínasa A (PKA) boðleiðinni, sem stuðlar enn frekar að fitusundrun. Hjá HIV-sjúklingum hjálpar þessi fitusundrunhvetjandi áhrif að draga úr of mikilli fitusöfnun, sérstaklega minnkun á innyflum, og bæta þar með óeðlilega fitudreifingu hjá sjúklingum.
Reglugerð um oxun fitusýru: Tesamoreli eykur virkni lykilensíma sem taka þátt í oxun fitusýru innan fitufrumna, svo sem karnitínpalmitóýltransferasa 1 (CPT1). CPT1 er hraðatakmarkandi ensímið fyrir innkomu fitusýru í hvatbera fyrir β-oxun og aukin virkni þess stuðlar að oxandi niðurbroti fitusýra innan hvatbera, sem gefur frumum orku. Tesamoreli getur einnig aukið tjáningu annarra ensíma og flutningsefna sem taka þátt í fitusýru β-oxun, svo sem asetýl-CoA karboxýlasa 2 (ACC2) og fitusýru flutningsefni 1 (FATP1), sem fínstillir enn frekar efnaskiptaferli fitusýruoxunar. Með því að stuðla að oxun fitusýra getur Tesamoreli dregið úr fitugeymslu innan frumna og bætt fituefnaskipti hjá HIV-sjúklingum.
Stjórnun á lípíðumbrotatengdri genatjáningu
Áhrif á gena sem tengjast fitumyndun: Tesamoreli getur hamlað tjáningu gena sem tengjast fitumyndun, eins og peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) og CCAAT/enhancer-bindende prótein α (C/EBPα). PPARγ er lykilumritunarþáttur í aðgreiningu fitufrumna og fitufrumnamyndun, sem stuðlar að aðgreiningu trefjafrumna í þroskuð fitufrumur og örvar tjáningu á röð gena sem tengjast fitufrumum, svo sem fitusýrubindandi prótein 4 (FABP4) og fitusýrusyntasa (FAS). C/EBPα gegnir einnig mikilvægu hlutverki í aðgreiningu fitufrumna og fitufrumnamyndun. Með því að hindra tjáningu PPARγ og C/EBPα dregur Tesamoreli úr aðgreiningu fitufrumna og fitufrumnamyndun og dregur þar með úr fitusöfnun í líkamanum. Hjá HIV-sjúklingum hjálpa þessi stjórnunaráhrif á fitu-tengd gen við að leiðrétta of mikla fituframleiðslu sem stafar af óeðlilegum fituefnaskiptum.
Mynd 2 Tengsl breytinga á Plasma VEGFA og CSF1 við breytingu á NAS stigum í Tesamoreli-meðhöndluðum þátttakendum.
Stjórnun á lípíðflutningi og umbrotsgenum: Tesamoreli getur stjórnað tjáningu gena sem tengjast lípíðflutningi og efnaskiptum, svo sem meðlimir apólípópróteins (Apo) fjölskyldunnar. ApoB er aðal apólípóprótein mjög lágþéttni lípópróteins (VLDL) og lágþéttni lípópróteins (LDL), og tjáningargildi þess eru nátengd magni VLDL og LDL í plasma. Tesamoreli getur dregið úr tjáningu ApoB, dregið úr myndun og seytingu VLDL og LDL og þannig lækkað plasmaþéttni æðarvaldandi lípópróteina. Að auki getur Tesamoreli aukið tjáningu ApoA-I, aðal apólípópróteins háþéttni lípópróteins (HDL). Aukin tjáning ApoA-I hjálpar til við að hækka HDL gildi, stuðla að öfugum flutningi kólesteróls og draga úr hættu á hjarta- og æðasjúkdómum. Hjá HIV-sjúklingum, þar sem truflun á fituefnaskiptum fylgja oft óeðlilegum fituefnaskiptum, geta stjórnunaráhrif Tesamoreli á lípíðflutning og efnaskiptagen hjálpað til við að bæta fitusnið sjúklinga.
Sértæk áhrif Tesamoreli á fituefnaskipti hjá HIV-sjúklingum
Að draga úr fituvef í innyflum (VSK)
Tesamoreli lækkar verulega virðisaukaskatt hjá HIV-sjúklingum. Í III. stigs klínískri rannsókn á HIV-sjúklingum var þátttakendum úthlutað af handahófi til að fá annað hvort 2 mg af Tesamoreli á dag eða lyfleysu í 26 vikur. Í Tesamoreli meðferðarhópnum sýndu sjúklingar marktæka lækkun á virðisaukaskatti og þessi lækkun kom fram hjá sjúklingum með mismunandi grunnlínueiginleika (td tilvist eða fjarveru af bak-hálsfitu). Fyrir þá sem svöruðu Tesamoreli (skilgreindir sem sjúklingar með að minnsta kosti 8% lækkun á virðisaukaskatti og fylgdu meðferð) lækkaði virðisaukaskattur marktækt óháð tilvist háls- og bakfitu og enginn tölfræðilega marktækur munur var á milli hópanna tveggja (P = 0,657). Þetta bendir til þess að Tesamoreli hafi víðtæka virkni við að lækka virðisaukaskatt hjá HIV-sjúklingum, óháð tilvist bak-hálsfitu. Lækkun virðisaukaskatts bætir ekki aðeins líkamlegt útlit sjúklinga heldur dregur það úr hættu á virðisaukaskattsskyldum efnaskiptaflækjum, svo sem hjarta- og æðasjúkdómum og insúlínviðnámi.
Að bæta fituefnaskipti í lifur
Minnkun á fituinnihaldi í lifur: Hjá HIV-sjúklingum er tíðni óáfengs fitulifrarsjúkdóms (NAFLD) hátt og nátengt óeðlilegum fituefnaskiptum. Tesamoreli hefur jákvæð meðferðaráhrif á HIV-tengt NAFLD. Í slembiraðaðri, tvíblindri fjölsetra rannsókn var HIV-sýktum sjúklingum með lifrarfituhlutfall (HFF) ≥5% skipt af handahófi í tesamorelin hópinn eða lyfleysuhópinn og meðhöndlaðir í 12 mánuði. Niðurstöðurnar sýndu að sjúklingar í Tesamoreli hópnum höfðu marktækari lækkun á HFF, með heildaráhrifastærð upp á -4,1% (95% CI -7,6 til -0,7, P = 0,018) og hlutfallslega lækkun um 37% frá grunnlínu (95% CI -67 til -7, P = 0,016). Eftir 12 mánaða meðferð höfðu 35% sjúklinga í Tesamoreli hópnum HFF gildi undir 5% samanborið við aðeins 4% í lyfleysuhópnum (P = 0,0069). Þetta gefur til kynna að Tesamoreli dregur úr fituinnihaldi í lifur á áhrifaríkan hátt og bætir umbrot lifrarfitu hjá HIV-sjúklingum.
Hugsanleg áhrif á lifrarvefjafræði: Greining á tjáningarferlum lifrargena hjá HIV-NAFLD sjúklingum leiddi í ljós að Tesamoreli minnkaði genasett í tengslum við bólgu, viðgerð vefja og frumuskiptingu í lifur. Frekari próteinfræðirannsóknir sýndu að Tesamoreli leiddi til marktækrar lækkunar á plasmapróteingildum æðaþelsvaxtarþáttar A (VEGFA), umbreytandi vaxtarþáttar β1 (TGFB1) og átfrumna nýlenduörvandi þáttar 1 (CSF1), sem eru nátengdir bandvefsmyndun í lifur og bólgu. Hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Tesamoreli tengdist lækkun á VEGFA og CSF1 í plasma lækkun á NAFLD virkniskorum, en lækkun á TGFB1 og CSF1 tengdist lækkun á genastigum bandvefsstigs. Þetta bendir til þess að Tesamoreli geti haft jákvæð áhrif á vefjafræði lifrar með því að stjórna bólgum og bandvefstengdum ferlum í lifur.
Mynd 3 Tengsl breytinga á TGFB1 og CSF1 í plasma við breytingu á genastig bandvefsstigs hjá þátttakendum sem fengu Tesamoreli.
Reglugerð um dreifingu fitu í öllum líkamanum og líkamssamsetningu
Að draga úr fitu í bol: Auk þess að lækka virðisaukaskatt hefur Tesamoreli einnig umtalsverð stjórnunaráhrif á bolfitu hjá HIV-sjúklingum. Í klínískum rannsóknum sýndu sjúklingar sem voru meðhöndlaðir með Tesamoreli smám saman minnkun á fituinnihaldi í bol, sem hjálpar til við að bæta líkamsform og draga úr vandamálum eins og útskotum kviðar sem stafar af óeðlilegri fitudreifingu. Minnkun á fitu í bol tengist lækkun virðisaukaskatts, sem sameiginlega bætir líkamssamsetningu.
Að bæta mittismál: Mittismál er mikilvægur vísbending um fitusöfnun í kvið. Tesamoreli meðferð bætir verulega mittismál hjá HIV sjúklingum. Í viðeigandi klínískum rannsóknum sýndu bæði Tesamoreli svörun með og án fitu í bakhálsi marktæka minnkun á mittismáli eftir 26 vikna meðferð. Framfarir á mittismáli endurspegla ekki aðeins minnkaða kviðfitu heldur er hún einnig nátengd minni efnaskiptaáhættu eins og hjarta- og æðasjúkdóma.
Áhrif á aðrar líkamssamsetningarbreytur: Tesamoreli hefur einnig stjórnunaráhrif á aðrar líkamssamsetningarbreytur hjá HIV-sjúklingum. Til dæmis, í sumum rannsóknum, á meðan líkamsþyngdarstuðull (BMI) sýndi engar marktækar breytingar, batnaði líkamsfitusamsetningin. Tesamoreli getur fínstillt líkamsfitudreifingu án þess að hafa áhrif á heildarþyngd, dregið úr of mikilli fitusöfnun, aukið magra líkamsþyngdarhluta eins og vöðva og aukið líkamsgæði sjúklinga.
Notkun Tesamoreli í fituefnaskiptum hjá HIV sjúklingum
Markhópur
HIV-sjúklingar með óeðlileg fituefnaskipti: Tesamoreli er fyrst og fremst ætlað HIV-sjúklingum með óeðlileg fituefnaskipti, sérstaklega þá sem eru með of mikla fitu í innyflum (td eins og ákvarðað er með tölvusneiðmyndatöku eða segulómun á kvið sem sýnir fituvef í innyflum [VSK] sem fer yfir eðlileg mörk). Þessir sjúklingar sýna venjulega offitu í kvið, aukið mittismál og geta einnig sýnt aðrar einkenni efnaskiptaheilkennis, svo sem insúlínviðnám og blóðfituhækkun.
Niðurstaða
Sem áhrifaríkt lækningaefni fyrir óeðlileg fituefnaskipti hjá HIV-sjúklingum stjórnar Tesamoreli fituefnaskiptum með mörgum aðferðum, gegnir mikilvægu hlutverki við að lækka virðisaukaskatt, bæta fituefnaskipti í lifur, stjórna fitudreifingu í öllum líkamanum og hámarka líkamssamsetningu.
Heimildir
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Áhrif Tesamoreli hjá fólki með HIV með og án dorsocervical fitu: Post Hoc greining á III. stigs tvíblindri lyfleysueftirlitsrannsókn[J]. Open Forum smitsjúkdómar, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Klínísk endurskoðunarskýrsla: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Kanadíska stofnunin fyrir lyf og tækni í heilsu, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Vara aðeins fáanleg til rannsóknarnota:
