Από την Cocer Peptides 
πριν από 27 ημέρες
ΟΛΑ ΤΑ ΑΡΘΡΑ ΚΑΙ ΟΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ ΠΟΥ ΠΑΡΕΧΟΝΤΑΙ ΣΕ ΑΥΤΗ ΤΗΝ ΙΣΤΟΣΕΛΙΔΑ ΕΙΝΑΙ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΑ ΓΙΑ ΔΙΑΔΟΣΗ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΩΝ ΚΑΙ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΥΣ ΣΚΟΠΟΥΣ.
Τα προϊόντα που παρέχονται σε αυτόν τον ιστότοπο προορίζονται αποκλειστικά για έρευνα in vitro. Η έρευνα in vitro (Λατινικά: *in glass*, που σημαίνει σε γυάλινα σκεύη) διεξάγεται εκτός του ανθρώπινου σώματος. Αυτά τα προϊόντα δεν είναι φαρμακευτικά προϊόντα, δεν έχουν εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για την πρόληψη, τη θεραπεία ή τη θεραπεία οποιασδήποτε ιατρικής πάθησης, ασθένειας ή πάθησης. Απαγορεύεται αυστηρά από το νόμο η εισαγωγή αυτών των προϊόντων στο σώμα του ανθρώπου ή του ζώου σε οποιαδήποτε μορφή.
Επισκόπηση
Οι ανωμαλίες του μεταβολισμού του λίπους που προκαλούνται από τη μόλυνση από τον ιό HIV και την αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) θέτουν σοβαρές προκλήσεις για την υγεία και την ποιότητα ζωής των ασθενών με HIV. Αυτές οι ανωμαλίες εκδηλώνονται με διάφορες μορφές, όπως λιποατροφία και λιπουπερτροφία, με την υπερβολική συσσώρευση σπλαχνικού λιπώδους ιστού (ΦΠΑ) να είναι ιδιαίτερα εμφανής. Η αύξηση του ΦΠΑ δεν επηρεάζει μόνο τη φυσική εμφάνιση των ασθενών, αλλά συνδέεται επίσης στενά με μια σειρά σοβαρών μεταβολικών επιπλοκών, όπως καρδιαγγειακή νόσο, αντίσταση στην ινσουλίνη και μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος (NAFLD), που αποτελούν σοβαρή απειλή για τη μακροπρόθεσμη επιβίωση και την κατάσταση της υγείας των ασθενών.
Το Tesamoreli, ένα συνθετικό ανάλογο της ορμόνης απελευθέρωσης της αυξητικής ορμόνης (GHRH), προσφέρει νέες ελπίδες για τη θεραπεία των ανωμαλιών του μεταβολισμού του λίπους σε ασθενείς με HIV. Συνδέεται ειδικά με τους υποδοχείς GHRH στην πρόσθια υπόφυση, διεγείροντας αποτελεσματικά τη σύνθεση και την απελευθέρωση της ενδογενούς αυξητικής ορμόνης (GH). Η GH παίζει καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού του λίπους στο ανθρώπινο σώμα, προάγει τη λιπόλυση, ενισχύει την οξείδωση λιπαρών οξέων και ρυθμίζει την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με το μεταβολισμό των λιπιδίων, ασκώντας έτσι θετική επίδραση στο μεταβολισμό του λίπους. Αυτός ο μοναδικός μηχανισμός δράσης επιτρέπει στο Tesamoreli να βοηθήσει στη βελτίωση των διαταραχών του μεταβολισμού του λίπους σε ασθενείς με HIV.
Σχήμα 1 Σχήμα ανάλυσης. Εξετάστηκαν συνολικά 9 πρωτεΐνες πλάσματος, που αντιστοιχούν σε γονίδια κορυφαίας αιχμής εντός των ηπατικών γονιδιακών οδών που διαμορφώνονται διαφορικά από την τεσαμορελίνη.
Μηχανισμός Δράσης του Tesamoreli στον Μεταβολισμό του Λίπους στον HIV
Ασθενείς
Ρύθμιση του άξονα αυξητικής ορμόνης-όπως η ινσουλίνη του αυξητικού παράγοντα
Το Tesamoreli συνδέεται με τον υποδοχέα GHRH στην κυτταρική μεμβράνη της πρόσθιας υπόφυσης, ενεργοποιώντας σηματοδοτικές οδούς που σχετίζονται με τον υποδοχέα, όπως το μονοπάτι σηματοδότησης JAK-STAT. Αυτή η διαδικασία ενεργοποίησης προάγει τη σύνθεση και την απελευθέρωση της αυξητικής ορμόνης (GH) από την πρόσθια υπόφυση. Αφού εισέλθει στην κυκλοφορία του αίματος, φτάνει στα όργανα-στόχους όπως το ήπαρ, διεγείροντας το ήπαρ να συνθέσει και να εκκρίνει τον αυξητικό παράγοντα-1 που μοιάζει με ινσουλίνη (IGF-1). Ο IGF-1 χρησιμεύει ως βασικός μεσολαβητής των μεταβολικών επιδράσεων της GH και παίζει κρίσιμο ρόλο στο μεταβολισμό του λίπους. Ο IGF-1 μπορεί να ενεργοποιήσει το μονοπάτι σηματοδότησης PI3K-AKT, να αναστείλει την απόπτωση των λιποκυττάρων και να διατηρήσει την κανονική λειτουργία των λιποκυττάρων. Προωθεί επίσης την πρόσληψη και την οξείδωση των λιπαρών οξέων από τα λιποκύτταρα, μειώνοντας τη συσσώρευση λίπους στα κύτταρα. Σε ασθενείς με HIV, η λειτουργία του άξονα αυξητικού παράγοντα που μοιάζει με την ινσουλίνη είναι συχνά εξασθενημένη λόγω της ίδιας της νόσου και των επιπτώσεων της αντιρετροϊκής θεραπείας (ART). Το Tesamoreli μπορεί να ενεργοποιήσει αυτόν τον άξονα για να αποκαταστήσει τη φυσιολογική του ρυθμιστική λειτουργία του μεταβολισμού του λίπους.
Άμεσες επιδράσεις στον μεταβολισμό των λιποκυττάρων
Προαγωγή της λιπόλυσης: Το Tesamoreli μπορεί να ρυθμίσει προς τα πάνω την έκφραση και τη δραστηριότητα της ορμονοευαίσθητης λιπάσης (HSL) στα λιποκύτταρα. Το HSL είναι ένα βασικό ένζυμο στη λιπόλυση, καταλύοντας την υδρόλυση των τριγλυκεριδίων σε γλυκερίνη και λιπαρά οξέα, προάγοντας έτσι τον καταβολικό μεταβολισμό του λίπους. In vitro, η προσθήκη Tesamoreli σε καλλιεργημένα λιποκύτταρα ενισχύει σημαντικά τη δραστηριότητα του HSL και αυξάνει σημαντικά την απελευθέρωση λιπαρών οξέων. Το Tesamoreli μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει έμμεσα το HSL ρυθμίζοντας το μονοπάτι σηματοδότησης της κυκλικής AMP (cAMP)-πρωτεϊνικής κινάσης Α (PKA), προάγοντας περαιτέρω τη λιπόλυση. Σε ασθενείς με HIV, αυτό το αποτέλεσμα που προωθεί τη λιπόλυση συμβάλλει στη μείωση της υπερβολικής συσσώρευσης λίπους, ιδιαίτερα στη μείωση του σπλαχνικού λίπους, βελτιώνοντας έτσι τη μη φυσιολογική κατανομή λίπους στους ασθενείς.
Ρύθμιση της οξείδωσης των λιπαρών οξέων: Το Tesamoreli ενισχύει τη δραστηριότητα των βασικών ενζύμων που εμπλέκονται στην οξείδωση των λιπαρών οξέων εντός των λιποκυττάρων, όπως η παλμιτοϋλτρανσφεράση καρνιτίνης 1 (CPT1). Το CPT1 είναι το περιοριστικό του ρυθμού ένζυμο για την είσοδο λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια για β-οξείδωση και η ενισχυμένη δράση του προάγει την οξειδωτική διάσπαση των λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια, παρέχοντας ενέργεια στα κύτταρα. Το Tesamoreli μπορεί επίσης να ρυθμίσει προς τα πάνω την έκφραση άλλων ενζύμων και μεταφορέων που εμπλέκονται στη β-οξείδωση των λιπαρών οξέων, όπως η ακετυλο-CoA καρβοξυλάση 2 (ACC2) και ο μεταφορέας λιπαρών οξέων 1 (FATP1), βελτιστοποιώντας περαιτέρω τη μεταβολική διαδικασία οξείδωσης λιπαρών οξέων. Με την προώθηση της οξείδωσης των λιπαρών οξέων, το Tesamoreli μπορεί να μειώσει την αποθήκευση λίπους στα κύτταρα και να βελτιώσει τις διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων σε ασθενείς με HIV.
Ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης που σχετίζεται με το μεταβολισμό των λιπιδίων
Επηρεάζοντας τα γονίδια που σχετίζονται με τη λιπογένεση: Το Tesamoreli μπορεί να αναστείλει την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη λιπογένεση, όπως ο υποδοχέας γ που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος και η πρωτεΐνη α που δεσμεύει τον ενισχυτή/CCAAT (C/EBPα). Ο PPARγ είναι ένας βασικός μεταγραφικός παράγοντας στη διαφοροποίηση και τη λιπογένεση των λιποκυττάρων, προάγοντας τη διαφοροποίηση των ινοβλαστών σε ώριμα λιποκύτταρα και επάγει την έκφραση μιας σειράς γονιδίων που σχετίζονται με τη λιπογένεση, όπως η πρωτεΐνη 4 (FABP4) και η συνθάση λιπαρών οξέων (FAS). Το C/EBPa παίζει επίσης κρίσιμο ρόλο στη διαφοροποίηση και τη λιπογένεση των λιποκυττάρων. Αναστέλλοντας την έκφραση των PPARγ και C/EBPα, το Tesamoreli μειώνει τη διαφοροποίηση και τη λιπογένεση των λιποκυττάρων, μειώνοντας έτσι τη συσσώρευση λίπους στο σώμα. Σε ασθενείς με HIV, αυτή η ρυθμιστική επίδραση στα γονίδια που σχετίζονται με τη λιπογένεση βοηθά στη διόρθωση της υπερβολικής παραγωγής λίπους που προκαλείται από τον μη φυσιολογικό μεταβολισμό του λίπους.
Σχήμα 2 Σχέση αλλαγών στο VEGFA του πλάσματος και στο CSF1 με την αλλαγή στη βαθμολογία NAS σε συμμετέχοντες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Tesamoreli.
Ρύθμιση γονιδίων μεταφοράς λιπιδίων και μεταβολισμού: Το Tesamoreli μπορεί να ρυθμίσει την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη μεταφορά και το μεταβολισμό των λιπιδίων, όπως μέλη της οικογένειας των απολιποπρωτεϊνών (Apo). Η ApoB είναι η κύρια απολιποπρωτεΐνη της λιποπρωτεΐνης πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL) και της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL) και τα επίπεδα έκφρασής της συσχετίζονται στενά με τα επίπεδα της VLDL και της LDL στο πλάσμα. Το Tesamoreli μπορεί να μειώσει την έκφραση του ApoB, να μειώσει τη σύνθεση και την έκκριση των VLDL και LDL, μειώνοντας έτσι τα επίπεδα των αθηρογόνων λιποπρωτεϊνών στο πλάσμα. Επιπλέον, το Tesamoreli μπορεί να ρυθμίσει προς τα πάνω την έκφραση της ApoA-I, της πρωτογενούς απολιποπρωτεΐνης της λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL). Η αυξημένη έκφραση του ApoA-I βοηθά στην αύξηση των επιπέδων HDL, στην προώθηση της αντίστροφης μεταφοράς της χοληστερόλης και στη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών παθήσεων. Σε ασθενείς με HIV, όπου οι διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων συχνά συνοδεύουν ανωμαλίες του μεταβολισμού των λιπιδίων, οι ρυθμιστικές επιδράσεις του Tesamoreli στη μεταφορά λιπιδίων και στα γονίδια του μεταβολισμού μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση των λιπιδικών προφίλ των ασθενών.
Ειδικές επιδράσεις του Tesamoreli στον μεταβολισμό των λιπιδίων σε ασθενείς με HIV
Μείωση του σπλαχνικού λιπώδους ιστού (ΦΠΑ)
Το Tesamoreli μειώνει σημαντικά τον ΦΠΑ στους ασθενείς με HIV. Σε μια κλινική δοκιμή Φάσης ΙΙΙ που περιελάμβανε ασθενείς με HIV, οι συμμετέχοντες χωρίστηκαν τυχαία για να λάβουν είτε 2 mg Tesamoreli ημερησίως είτε εικονικό φάρμακο για 26 εβδομάδες. Στην ομάδα θεραπείας με Tesamoreli, οι ασθενείς εμφάνισαν σημαντική μείωση του ΦΠΑ και αυτή η μείωση παρατηρήθηκε σε ασθενείς με διαφορετικά βασικά χαρακτηριστικά (π.χ. παρουσία ή απουσία λίπους στον αυχένα). Για τους ανταποκρινόμενους στο Tesamoreli (που ορίζονται ως ασθενείς με τουλάχιστον 8% μείωση του ΦΠΑ και που συμμορφώθηκαν στη θεραπεία), ο ΦΠΑ μειώθηκε σημαντικά ανεξάρτητα από την παρουσία λίπους στον αυχένα και την πλάτη και δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων (P = 0,657). Αυτό υποδηλώνει ότι το Tesamoreli έχει ευρεία αποτελεσματικότητα στη μείωση του ΦΠΑ σε ασθενείς με HIV, ανεξάρτητα από την παρουσία λίπους στον αυχένα. Η μείωση του ΦΠΑ όχι μόνο βελτιώνει τη φυσική εμφάνιση των ασθενών, αλλά το πιο σημαντικό μειώνει τον κίνδυνο μεταβολικών επιπλοκών που σχετίζονται με τον ΦΠΑ, όπως καρδιαγγειακές παθήσεις και αντίσταση στην ινσουλίνη.
Βελτίωση του μεταβολισμού του λίπους στο ήπαρ
Μείωση της περιεκτικότητας σε λίπος στο ήπαρ: Σε ασθενείς με HIV, η συχνότητα της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος (NAFLD) είναι υψηλή και συνδέεται στενά με μη φυσιολογικό μεταβολισμό του λίπους. Το Tesamoreli έχει θετική θεραπευτική επίδραση στη NAFLD που σχετίζεται με τον HIV. Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική μελέτη, ασθενείς με HIV λοίμωξη με κλάσμα ηπατικού λίπους (HFF) ≥5% κατανεμήθηκαν τυχαία στην ομάδα tesamorelin ή στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και έλαβαν θεραπεία για 12 μήνες. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ασθενείς στην ομάδα Tesamoreli είχαν πιο σημαντική μείωση του HFF, με απόλυτο μέγεθος επίδρασης -4,1% (95% CI -7,6 έως -0,7, P = 0,018) και σχετική μείωση 37% από την έναρξη (95% CI -67 έως -7, P = 0,016). Μετά από 12 μήνες θεραπείας, το 35% των ασθενών στην ομάδα του Tesamoreli είχαν επίπεδα HFF κάτω από 5%, σε σύγκριση με μόνο 4% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (P = 0,0069). Αυτό δείχνει ότι το Tesamoreli μειώνει αποτελεσματικά την περιεκτικότητα σε λίπος στο ήπαρ και βελτιώνει τον μεταβολισμό του λίπους στο ήπαρ σε ασθενείς με HIV.
Πιθανές επιδράσεις στην ιστολογία του ήπατος: Η ανάλυση των προφίλ έκφρασης των γονιδίων του ήπατος σε ασθενείς με HIV-NAFLD αποκάλυψε ότι το Tesamoreli μείωσε τα σύνολα γονιδίων που σχετίζονται με φλεγμονή, επισκευή ιστού και κυτταρική διαίρεση στο ήπαρ. Περαιτέρω μελέτες πρωτεομικής έδειξαν ότι το Tesamoreli οδήγησε σε σημαντική μείωση των επιπέδων πρωτεΐνης πλάσματος του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα Α (VEGFA), του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα β1 (TGFB1) και του παράγοντα διέγερσης αποικίας μακροφάγων 1 (CSF1), που συνδέονται στενά με την ηπατική ίνωση και φλεγμονή. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tesamoreli, η μείωση του VEGFA και του CSF1 στο πλάσμα συσχετίστηκε με μείωση των βαθμολογιών δραστηριότητας NAFLD, ενώ η μείωση των TGFB1 και CSF1 συσχετίστηκε με μείωση των βαθμολογιών ίνωσης σε επίπεδο γονιδίου. Αυτό υποδηλώνει ότι το Tesamoreli μπορεί να ασκήσει ευεργετικά αποτελέσματα στην ιστολογία του ήπατος ρυθμίζοντας τη φλεγμονή και τις οδούς που σχετίζονται με την ίνωση στο ήπαρ.
Σχήμα 3 Σχέση των αλλαγών στο TGFB1 και στο CSF1 του πλάσματος με την αλλαγή στη βαθμολογία ίνωσης σε επίπεδο γονιδίου σε συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με Tesamoreli.
Ρύθμιση της κατανομής του λίπους σε ολόκληρο το σώμα και της σύνθεσης του σώματος
Μείωση του λίπους του κορμού: Εκτός από τη μείωση του ΦΠΑ, το Tesamoreli έχει επίσης σημαντική ρυθμιστική επίδραση στο λίπος του κορμού σε ασθενείς με HIV. Σε κλινικές μελέτες, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tesamoreli έδειξαν σταδιακή μείωση της περιεκτικότητας σε λίπος του κορμού, η οποία βοηθά στη βελτίωση του σχήματος του σώματος και στη μείωση προβλημάτων όπως η κοιλιακή προεξοχή που προκαλείται από μη φυσιολογική κατανομή λίπους. Η μείωση του λίπους του κορμού είναι αλληλένδετη με τη μείωση του ΦΠΑ, βελτιώνοντας συλλογικά τη σύσταση του σώματος.
Βελτίωση της περιφέρειας της μέσης: Η περίμετρος της μέσης είναι ένας σημαντικός δείκτης της συσσώρευσης λίπους στην κοιλιά. Η θεραπεία με Tesamoreli βελτιώνει σημαντικά την περίμετρο της μέσης σε ασθενείς με HIV. Σε σχετικές κλινικές δοκιμές, και οι δύο ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στο Tesamoreli με και χωρίς λίπος στον αυχένα έδειξαν σημαντική μείωση στην περίμετρο της μέσης μετά από 26 εβδομάδες θεραπείας. Η βελτίωση της περιφέρειας της μέσης δεν αντανακλά μόνο το μειωμένο κοιλιακό λίπος αλλά συνδέεται επίσης στενά με μειωμένους μεταβολικούς κινδύνους όπως καρδιαγγειακές παθήσεις.
Επιδράσεις σε άλλες παραμέτρους σύστασης σώματος: Το Tesamoreli έχει επίσης ρυθμιστική επίδραση σε άλλες παραμέτρους σύστασης σώματος σε ασθενείς με HIV. Για παράδειγμα, σε ορισμένες μελέτες, ενώ ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) δεν έδειξε σημαντικές αλλαγές, η σύνθεση του σωματικού λίπους βελτιώθηκε. Το Tesamoreli μπορεί να βελτιστοποιήσει την κατανομή του σωματικού λίπους χωρίς να επηρεάσει το συνολικό βάρος, να μειώσει την υπερβολική συσσώρευση λίπους, να αυξήσει τα συστατικά της άλιπης μάζας σώματος όπως οι μύες και να βελτιώσει την ποιότητα του σώματος των ασθενών.
Εφαρμογή του Tesamoreli στον μεταβολισμό του λίπους σε ασθενείς με HIV
Πληθυσμός-στόχος
Ασθενείς με HIV με μη φυσιολογικό μεταβολισμό λίπους: Το Tesamoreli ενδείκνυται κυρίως για ασθενείς με HIV με μη φυσιολογικό μεταβολισμό λίπους, ιδιαίτερα σε εκείνους με υπερβολικό σπλαχνικό λίπος (π.χ., όπως προσδιορίζεται από αξονική τομογραφία κοιλίας ή μαγνητική τομογραφία που δείχνουν ότι ο σπλαχνικός λιπώδης ιστός [ΦΠΑ] υπερβαίνει τα φυσιολογικά όρια). Αυτοί οι ασθενείς τυπικά παρουσιάζουν κοιλιακή παχυσαρκία, αυξημένη περιφέρεια μέσης και μπορεί επίσης να εμφανίσουν άλλες εκδηλώσεις μεταβολικού συνδρόμου, όπως αντίσταση στην ινσουλίνη και δυσλιπιδαιμία.
Σύναψη
Ως αποτελεσματικός θεραπευτικός παράγοντας για μη φυσιολογικό μεταβολισμό λίπους σε ασθενείς με HIV, το Tesamoreli ρυθμίζει το μεταβολισμό του λίπους μέσω πολλαπλών μηχανισμών, διαδραματίζοντας σημαντικό ρόλο στη μείωση του ΦΠΑ, στη βελτίωση του μεταβολισμού του ηπατικού λίπους, στη ρύθμιση της κατανομής του λίπους σε ολόκληρο το σώμα και στη βελτιστοποίηση της σύστασης του σώματος.
Πηγές
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Επίδραση του Tesamoreli σε άτομα με HIV με και χωρίς ραχιαίο τραχηλικό λίπος: Post Hoc Ανάλυση Φάσης ΙΙΙ Διπλή Τυφλή Δοκιμή Ελέγχου εικονικού φαρμάκου[J]. Open Forum Infectious Diseases, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Έκθεση Κλινικής Ανασκόπησης: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Οττάβα (ON): Καναδικός Οργανισμός Φαρμάκων και Τεχνολογιών στην Υγεία, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Προϊόν διαθέσιμο μόνο για ερευνητική χρήση:
