Írta: Cocer Peptides 
27 nappal ezelőtt
AZ EZEN WEBOLDALON NYÚJTOTT MINDEN CIKK ÉS TERMÉKINFORMÁCIÓ KIZÁRÓLAG INFORMÁCIÓTERJESZTÉS ÉS OKTATÁS CÉLJÁT SZOLGÁLJA.
Az ezen a weboldalon található termékek kizárólag in vitro kutatásra szolgálnak. Az in vitro kutatásokat (latinul: *üvegben*, jelentése üvegedényben) az emberi testen kívül végzik. Ezek a termékek nem gyógyszerek, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) nem hagyta jóvá, és nem használhatók bármilyen egészségügyi állapot, betegség vagy betegség megelőzésére, kezelésére vagy gyógyítására. A törvény szigorúan tilos ezeknek a termékeknek az emberi vagy állati szervezetbe bármilyen formában történő bejuttatását.
Áttekintés
A HIV-fertőzés és az antiretrovirális terápia (ART) által kiváltott zsíranyagcsere-rendellenességek komoly kihívást jelentenek a HIV-betegek egészségére és életminőségére nézve. Ezek a rendellenességek különböző formákban nyilvánulnak meg, mint például a lipoatrophia és a lipohypertrophia, és különösen szembetűnő a zsigeri zsírszövet (VAT) túlzott felhalmozódása. Az áfaemelés nemcsak a betegek külső megjelenését érinti, hanem szorosan összefügg számos súlyos anyagcsere-szövődménnyel is, beleértve a szív- és érrendszeri betegségeket, az inzulinrezisztenciát és a nem alkoholos zsírmájbetegséget (NAFLD), amelyek komoly veszélyt jelentenek a betegek hosszú távú túlélésére és egészségi állapotára.
A Tesamoreli, a szintetikus növekedési hormon-felszabadító hormon (GHRH) analógja új reményt kínál a HIV-betegek zsíranyagcsere-zavarainak kezelésére. Kifejezetten kötődik az agyalapi mirigy elülső részében található GHRH receptorokhoz, hatékonyan serkentve az endogén növekedési hormon (GH) szintézisét és felszabadulását. A GH döntő szerepet játszik az emberi szervezet zsíranyagcseréjének szabályozásában, elősegíti a lipolízist, fokozza a zsírsav-oxidációt, és szabályozza a lipidanyagcserével kapcsolatos gének expresszióját, ezáltal pozitívan befolyásolja a zsíranyagcserét. Ez az egyedülálló hatásmechanizmus lehetővé teszi a Tesamoreli számára, hogy javítsa a zsíranyagcsere-zavarokat HIV-betegeknél.
1. ábra Elemzési séma. Összesen 9 plazmafehérjét vizsgáltak meg, amelyek megfelelnek a tesamorelin által eltérően modulált máj génpályákon belüli felső élvonalbeli géneknek.
A Tesamoreli hatásmechanizmusa a HIV zsíranyagcseréjére
Betegek
A növekedési hormon-inzulinszerű növekedési faktor tengely szabályozása
A Tesamoreli az elülső agyalapi mirigy sejtmembránján lévő GHRH receptorhoz kötődik, aktiválva a receptorokhoz kapcsolódó jelátviteli útvonalakat, például a JAK-STAT jelátviteli útvonalat. Ez az aktiválási folyamat elősegíti a növekedési hormon (GH) szintézisét és felszabadulását az agyalapi mirigy elülső részében. A véráramba kerülve eléri a célszerveket, például a májat, serkenti a májat az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) szintézisére és kiválasztására. Az IGF-1 a GH metabolikus hatásainak kulcsfontosságú közvetítőjeként szolgál, és döntő szerepet játszik a zsíranyagcserében. Az IGF-1 képes aktiválni a PI3K-AKT jelátviteli útvonalat, gátolni a zsírsejtek apoptózisát és fenntartani a normál zsírsejtek működését. Ezenkívül elősegíti a zsírsavak zsírsejtek általi felvételét és oxidációját, csökkentve a zsír felhalmozódását a sejtekben. HIV-betegeknél a növekedési hormon-inzulinszerű növekedési faktor tengely működése gyakran maga a betegség és az antiretrovirális terápia (ART) hatása miatt károsodik. A Tesamoreli aktiválhatja ezt a tengelyt, hogy helyreállítsa normál zsíranyagcsere szabályozó funkcióját.
Közvetlen hatások a zsírsejtek anyagcseréjére
A lipolízis elősegítése: A Tesamoreli képes fokozni a hormonérzékeny lipáz (HSL) expresszióját és aktivitását a zsírsejtekben. A HSL kulcsfontosságú enzim a lipolízisben, katalizálja a trigliceridek hidrolízisét glicerinné és zsírsavakká, ezáltal elősegíti a zsírok katabolikus anyagcseréjét. In vitro a Tesamoreli hozzáadása a tenyésztett zsírsejtekhez jelentősen növeli a HSL aktivitást és jelentősen növeli a zsírsav felszabadulását. A Tesamoreli közvetetten is aktiválhatja a HSL-t a ciklikus AMP (cAMP)-protein kinase A (PKA) jelátviteli útvonal szabályozásával, tovább elősegítve a lipolízist. HIV-betegeknél ez a lipolízist elősegítő hatás segít csökkenteni a túlzott zsírfelhalmozódást, különösen a zsigeri zsírok csökkentését, ezáltal javítva a kóros zsíreloszlást a betegekben.
A zsírsav-oxidáció szabályozása: A Tesamoreli fokozza az adipocitákon belüli zsírsav-oxidációban részt vevő kulcsenzimek, például a karnitin-palmitoiltranszferáz 1 (CPT1) aktivitását. A CPT1 a zsírsavak mitokondriumokba való bejutásának sebességét korlátozó enzim a β-oxidációhoz, és fokozott aktivitása elősegíti a zsírsavak oxidatív lebomlását a mitokondriumokon belül, energiát biztosítva a sejteknek. A Tesamoreli a zsírsav-β-oxidációban részt vevő egyéb enzimek és transzporterek, például az acetil-CoA karboxiláz 2 (ACC2) és a zsírsav-transzporter 1 (FATP1) expresszióját is fokozhatja, tovább optimalizálva a zsírsav-oxidáció metabolikus folyamatát. A zsírsav-oxidáció elősegítésével a Tesamoreli csökkentheti a sejteken belüli zsírraktározást és javíthatja a lipidanyagcsere zavarait HIV-betegeknél.
A lipidanyagcserével kapcsolatos génexpresszió szabályozása
Az adipogenezishez kapcsolódó gének befolyásolása: A Tesamoreli gátolhatja az adipogenezishez kapcsolódó gének expresszióját, mint például a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor γ (PPARγ) és a CCAAT/enhancer-binding protein α (C/EBPα). A PPARγ kulcsfontosságú transzkripciós faktor a zsírsejtek differenciálódásában és adipogenezisében, elősegíti a fibroblasztok érett zsírsejtekké történő differenciálódását, és számos, az adipogenezishez kapcsolódó gén expresszióját indukálja, mint például a zsírsavkötő protein 4 (FABP4) és a zsírsavszintetáz (FAS). A C/EBPα döntő szerepet játszik a zsírsejtek differenciálódásában és az adipogenezisben is. A PPARγ és a C/EBPα expressziójának gátlásával a Tesamoreli csökkenti a zsírsejtek differenciálódását és az adipogenezist, ezáltal csökkenti a zsír felhalmozódását a szervezetben. HIV-betegeknél ez az adipogenezishez kapcsolódó génekre gyakorolt szabályozó hatás segít korrigálni a kóros zsíranyagcsere okozta túlzott zsírtermelést.
2. ábra: A plazma VEGFA és CSF1 változásainak kapcsolata a NAS-pontszám változásával a Tesamoreli-kezelt résztvevőkben.
A lipidtranszport és metabolizmus gének szabályozása: A Tesamoreli szabályozhatja a lipidtranszporttal és -anyagcserével kapcsolatos gének expresszióját, például az apolipoprotein (Apo) család tagjait. Az ApoB a nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL) és az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) elsődleges apolipoproteinje, és expressziós szintje szorosan összefügg a plazma VLDL és LDL szintjével. A Tesamoreli csökkentheti az ApoB expresszióját, csökkentheti a VLDL és LDL szintézisét és szekrécióját, ezáltal csökkentve az aterogén lipoproteinek plazmaszintjét. Ezenkívül a Tesamoreli képes fokozni az ApoA-I, a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) elsődleges apolipoproteinje expresszióját. A fokozott ApoA-I expresszió elősegíti a HDL-szint emelését, elősegíti a koleszterin reverz transzportját és csökkenti a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát. Azoknál a HIV-betegeknél, ahol a lipidanyagcsere-rendellenességek gyakran kísérik a lipidanyagcsere-rendellenességeket, a Tesamoreli lipidtranszport- és metabolizmusgénekre gyakorolt szabályozó hatása segíthet a betegek lipidprofiljának javításában.
A Tesamoreli specifikus hatásai a HIV-betegek lipidanyagcseréjére
A zsigeri zsírszövet csökkentése (ÁFA)
A Tesamoreli jelentősen csökkenti az áfát a HIV-betegeknél. Egy HIV-betegek bevonásával végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban a résztvevőket véletlenszerűen 26 héten keresztül napi 2 mg Tesamorelit vagy placebót kaptak. A Tesamoreli-kezelési csoportban a betegek szignifikáns áfa-csökkenést mutattak, és ezt a csökkenést az eltérő kiindulási jellemzőkkel rendelkező betegeknél figyelték meg (pl. a nyaki zsír jelenléte vagy hiánya). A Tesamoreli-re reagáló betegeknél (amelyek legalább 8%-os áfacsökkentéssel rendelkező betegek, akik betartották a kezelést) az áfa szignifikánsan csökkent a nyaki és háti zsír jelenlététől függetlenül, és nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két csoport között (P = 0,657). Ez arra utal, hogy a Tesamoreli széles körű hatékonysággal csökkenti az áfát HIV-betegeknél, függetlenül a nyaki zsír jelenlététől. Az áfacsökkentés nemcsak a betegek külső megjelenését javítja, hanem – ami még fontosabb – csökkenti az áfával összefüggő anyagcsere-szövődmények, például a szív- és érrendszeri betegségek és az inzulinrezisztencia kockázatát.
A máj zsíranyagcseréjének javítása
A májzsírtartalom csökkentése: HIV-betegeknél a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) előfordulása magas, és szorosan összefügg a kóros zsíranyagcserével. A Tesamoreli pozitív terápiás hatással bír a HIV-vel kapcsolatos NAFLD-re. Egy randomizált, kettős-vak, többközpontú vizsgálatban 5%-nál nagyobb májzsírfrakcióval rendelkező HIV-fertőzött betegeket véletlenszerűen besoroltak a tesamorelin-csoportba vagy a placebo-csoportba, és 12 hónapig kezelték őket. Az eredmények azt mutatták, hogy a Tesamoreli csoportban lévő betegeknél szignifikánsan csökkent a HFF, az abszolút hatásméret -4,1% (95% CI -7,6 és -0,7, P = 0,018), és relatív 37%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest (95% CI -67 és -7, P = 0,016). 12 hónapos kezelés után a Tesamoreli-csoportban a betegek 35%-ánál volt 5% alatti HFF-szint, szemben a placebo-csoportban csak 4%-kal (P = 0,0069). Ez azt jelzi, hogy a Tesamoreli hatékonyan csökkenti a máj zsírtartalmát és javítja a májzsír anyagcserét HIV-betegeknél.
Lehetséges hatások a máj szövettanára: A HIV-NAFLD-betegek májgénexpressziós profiljának elemzése feltárta, hogy a Tesamoreli leszabályozta a gyulladással, szövetjavítással és sejtosztódással kapcsolatos génkészleteket a májban. További proteomikai vizsgálatok kimutatták, hogy a Tesamoreli a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor A (VEGFA), a transzformáló növekedési faktor β1 (TGFB1) és a makrofágkolónia-stimuláló 1 (CSF1) plazmafehérje szintjének jelentős csökkenéséhez vezetett, amelyek szorosan kapcsolódnak a májfibrózishoz és gyulladáshoz. A Tesamoreli-vel kezelt betegeknél a plazma VEGFA és CSF1 csökkenése a NAFLD aktivitási pontszámok csökkenésével, míg a TGFB1 és CSF1 csökkenése a génszintű fibrózis pontszámok csökkenésével járt. Ez arra utal, hogy a Tesamoreli jótékony hatást gyakorolhat a máj szövettanára azáltal, hogy szabályozza a gyulladást és a fibrózissal kapcsolatos folyamatokat a májban.
3. ábra: A plazma TGFB1 és CSF1 változásainak kapcsolata a génszintű fibrózis pontszám változásával a Tesamoreli-kezelt résztvevőkben.
A teljes test zsíreloszlásának és testösszetételének szabályozása
A törzs zsírjának csökkentése: Az áfa csökkentése mellett a Tesamoreli jelentős szabályozó hatással van a HIV-betegek törzszsírjára is. A klinikai vizsgálatok során a Tesamoreli-vel kezelt betegeknél a törzs zsírtartalmának fokozatos csökkenését mutatták ki, ami segít javítani a test alakját és csökkenteni az olyan problémákat, mint a rendellenes zsíreloszlás okozta hasi kitüremkedés. A törzszsír csökkenése összefügg az áfa csökkentésével, ami együttesen javítja a testösszetételt.
A derékbőség javítása: A derékkörfogat a hasi zsírfelhalmozódás fontos mutatója. A Tesamoreli-kezelés jelentősen javítja a derékbőséget HIV-betegeknél. A releváns klinikai vizsgálatok során mindkét Tesamoreli-reakcióra reagáló betegnél a nyaki zsírral és anélkül is szignifikánsan csökkent a derékkörfogat 26 hetes kezelés után. A derékkörfogat javulása nemcsak a hasi zsír csökkenését tükrözi, hanem szorosan összefügg a metabolikus kockázatok csökkenésével is, mint például a szív- és érrendszeri betegségek.
Egyéb testösszetétel-paraméterekre gyakorolt hatások: A Tesamoreli más testösszetétel-paraméterekre is szabályozó hatással van HIV-betegeknél. Például néhány tanulmányban, míg a testtömegindex (BMI) nem mutatott jelentős változást, a testzsír összetétele javult. A Tesamoreli képes optimalizálni a testzsír eloszlását anélkül, hogy befolyásolná az összsúlyt, csökkentheti a túlzott zsírfelhalmozódást, növelheti a sovány testtömeg összetevőit, például az izmokat, és javíthatja a betegek testminőségét.
A Tesamoreli alkalmazása HIV-betegek zsíranyagcseréjében
Célpopuláció
Rendellenes zsíranyagcserében szenvedő HIV-betegek: A Tesamoreli elsősorban olyan HIV-betegek számára javallt, akiknél abnormális zsíranyagcsere van, különösen azoknak, akiknél túlzottan magas a zsigeri zsír (pl. a hasi CT- vagy MRI-vizsgálatok azt mutatják, hogy a zsigeri zsírszövet [VAT] meghaladja a normál tartományt). Ezek a betegek jellemzően hasi elhízást, megnövekedett derékbőséget mutatnak, és a metabolikus szindróma egyéb megnyilvánulásaival is jelentkezhetnek, mint például az inzulinrezisztencia és a dyslipidaemia.
Következtetés
A HIV-betegek rendellenes zsíranyagcseréjének hatékony terápiás szereként a Tesamoreli többféle mechanizmuson keresztül szabályozza a zsíranyagcserét, jelentős szerepet játszik az áfa csökkentésében, a máj zsíranyagcseréjének javításában, a teljes test zsíreloszlásának szabályozásában és a testösszetétel optimalizálásában.
Források
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. A Tesamoreli hatása HIV-fertőzött emberekben, gerincvelői zsírral és anélkül: A III. fázisú kettős vak placebokontroll vizsgálat post hoc elemzése[J]. Open Forum Infectious Diseases, 2020,7(1. kiegészítés):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Klinikai felülvizsgálati jelentés: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
A termék csak kutatási célra használható:
