Írta: Cocer Peptides       1 hónapja

AZ EZEN WEBOLDALON NYÚJTOTT MINDEN CIKK ÉS TERMÉKINFORMÁCIÓ KIZÁRÓLAG INFORMÁCIÓTERJESZTÉSI ÉS OKTATÁSI CÉLRA SZOLGÁL.  

Az ezen a weboldalon található termékek kizárólag in vitro kutatásra szolgálnak. Az in vitro kutatást (latinul: *üvegben*, jelentése üvegedényben) az emberi testen kívül végzik. Ezek a termékek nem gyógyszerek, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) nem hagyta jóvá, és nem használhatók bármilyen egészségügyi állapot, betegség vagy betegség megelőzésére, kezelésére vagy gyógyítására. A törvény szigorúan tilos ezeknek a termékeknek az emberi vagy állati szervezetbe bármilyen formában történő bejuttatását.

Az SS-31 mitokondrium-célzott peptid, más néven elamipretid, egy kis molekulájú peptid, specifikus mitokondrium-célzó funkcióval. Az elmúlt években, ahogy az öregedés mechanizmusainak kutatása elmélyült, a mitokondriális diszfunkció kritikus szerepe az öregedési folyamatban egyre nyilvánvalóbbá vált. Az SS-31 egyedülálló mitokondriális célzó tulajdonságaival és a mitokondriális működés szabályozására való képességével ígéretes az öregedésgátló alkalmazásokban.

1. ábra A légzés és a membránpotenciál válasza az ADP stimulációra izolált izom-mitokondriumokban kiegészítő citokróm c és hexokináz kapcsot igényel. ADP/ATP transzportútvonal és az ELAM kötődése ATP-szintázhoz és ANT-hoz.

I. A mitokondriumok és az öregedés kapcsolatának áttekintése

A mitokondriumok, mint a sejt erőműve felelősek az ATP többségének a sejten belüli szintéziséért, és részt vesznek a különböző metabolikus szabályozási és jelátviteli folyamatokban is. Az életkor előrehaladtával a mitokondriális funkció fokozatosan csökken, ami az öregedés egyik legfontosabb jelzője. A mitokondriális diszfunkció többféleképpen nyilvánul meg, beleértve a mutációk felhalmozódását a mitokondriális DNS-ben (mtDNS), a mitokondriális légzőlánc komplexek aktivitásának csökkenését, ami elégtelen energiatermeléshez vezet; a mitokondriumok fokozott reaktív oxigénfajták (ROS) termelése, ami oxidatív stresszkárosodást vált ki, ami tovább rontja az intracelluláris biomolekulákat, például a fehérjéket, lipideket és nukleinsavakat, felgyorsítva a sejtek öregedését és halálát. A kóros mitokondriális működés az intracelluláris kalcium homeosztázist is megzavarja, megzavarva a normál sejtfiziológiai funkciókat. Ezek a változások kölcsönhatásba lépnek egymással, és egy ördögi kört alkotnak, amely együttesen mozgatja az öregedési folyamatot.

II. Az SS-31 hatásmechanizmusa

A mitokondriális energia cukorbetegség javítása

Az ADP-érzékenység fokozása: Az öregedés során a mitokondriális ADP-re való érzékenység csökken, ami rontja az ATP szintézis hatékonyságát. A vizsgálatok azt mutatják, hogy az SS-31 közvetlenül kötődhet a mitokondriális ADP transzporterhez, az ANT-hoz, növelve az ANT ADP-felvételét, ezáltal fokozva a mitokondriális ADP-vel szembeni érzékenységét. Az elöregedett izom-mitokondriumokban az SS-31-kezelés növelte az ADP-felvételt az ANT-n keresztül, ezáltal fokozva a mitokondriális légzést ADP-stimuláció mellett, növelve az ATP-termelést és javítva az energia-anyagcserét az idős izom-mitokondriumokban.

A mitokondriális légzési lánc komplexek szabályozása: A mitokondriális légzési lánc komplexek a mitokondriális energiatermelés kulcsfontosságú összetevői. Az öregedés során gyakran csökken a légzési lánc komplexek aktivitása. Az SS-31 fenntarthatja vagy fokozhatja a légzési lánc komplexek aktivitását szerkezeti integritásuk stabilizálásával vagy rokon fehérjék expressziójának szabályozásával. Korábbi tanulmányok azt figyelték meg, hogy az öregedéssel összefüggő mitokondriális diszfunkció modellekben a légzési lánc komplexek aktivitása helyreáll az SS-31 kezelés után, ami arra utal, hogy pozitív szabályozó hatása van a mitokondriális légzési láncra.

2. ábra Az SS-31 kezelés megfordítja a szív öregedésének fenotípusait

Az oxidatív stressz okozta károsodások csökkentése

A ROS termelés csökkentése: A mitokondriumok a sejten belüli ROS egyik elsődleges forrása, és az öregedés során a ROS termelés fokozódik a mitokondriumokban. Az SS-31 többféle úton csökkentheti a ROS-termelést. Javítja a mitokondriális energiaanyagcserét, hatékonyabbá teszi a mitokondriális elektrontranszport láncot és csökkenti az elektronszivárgást, ezáltal csökkenti a ROS termelést. Az SS-31 közvetlenül hathat a mitokondriális membránra, megváltoztatva annak fizikai tulajdonságait, csökkentve az oxidatív károsodás helyeit a membránon, és gátolva a ROS termelést. Idős egerekből származó szívsejtekben az SS-31 kezelés jelentősen csökkentette a mitokondriális ROS-szintet, ami azt jelzi, hogy hatékonyan csökkenti a ROS-termelést.

Az antioxidáns enzimrendszer szabályozása: A sejtek antioxidáns enzimrendszert tartalmaznak, beleértve a szuperoxid-diszmutázt (SOD), a katalázt (CAT) és a glutation-peroxidázt (GSH-Px), amelyek felelősek a ROS megkötéséért. A kutatások azt sugallják, hogy az SS-31 fokozhatja a sejtek antioxidáns védekező képességét azáltal, hogy fokozza ezen antioxidáns enzimek expresszióját vagy aktivitását. Egyes sejtmodellekben az SS-31 kezelés az SOD és a GSH-Px aktivitásának jelentős növekedését eredményezte, elősegítve a felesleges ROS időben történő eltávolítását a sejtekben, és enyhítve az oxidatív stressz okozta károsodást.

A mitokondriális membrán stabilitásának fenntartása

Kötődés a mitokondriális membrán foszfolipideihez: Az SS-31 egyedülálló szerkezettel rendelkezik, amely lehetővé teszi számára, hogy előnyösen kötődjön a mitokondriális membrán foszfatidil-szerinben gazdag régióihoz. A foszfatidil-szerin a mitokondriális membránra specifikus foszfolipid, és kulcsfontosságú a mitokondriális membrán szerkezeti és funkcionális integritásának fenntartásában. Az öregedés során a foszfatidil-szerin érzékeny az oxidatív károsodásra, ami rendellenességekhez vezet a mitokondriális membrán szerkezetében és működésében. A foszfatidil-szerinhez való kötődés után az SS-31 megvédheti a foszfatidil-szerint az oxidációtól, miközben stabilizálja a mitokondriális membrán szerkezetét, megakadályozza a mitokondriális membránpotenciál csökkenését és a mitokondriális permeabilitás átmeneti pórusának (mPTP) megnyílását. In vitro kísérletek kimutatták, hogy az SS-31 hatékonyan gátolja a mitokondriális membránpotenciál oxidatív stressz által kiváltott csökkenését és az mPTP felnyílását, ezáltal fenntartja a mitokondriális membrán stabilitását.

A membránhoz kapcsolódó fehérjék szabályozása: A mitokondriális membrán különböző fehérjéket tartalmaz, amelyek részt vesznek a mitokondriális anyagszállításban, az energia-anyagcserében és a jelátviteli folyamatokban. Az SS-31 közvetve befolyásolhatja a mitokondriális membrán stabilitását azáltal, hogy szabályozza ezen membránhoz kapcsolódó fehérjék aktivitását vagy expresszióját. Szabályozhatja a feszültségfüggő anioncsatornák (VDAC) működését, amelyek fontos csatornafehérjék a külső mitokondriális membránon, és kulcsszerepet játszanak a mitokondriumok és a citoplazma közötti anyagcsere és jelátvitel fenntartásában. Az SS-31 VDAC szabályozása segít fenntartani a normál mitokondriális membránműködést és stabilitást.

III. Az SS-31 specifikus hatásai az öregedésgátlásban

Hatások a szív- és érrendszerre

A szívműködés javítása: A szív nagy energiaigényű szerv, és a mitokondriális funkció kritikus a szívműködés szempontjából. Idős egereknél a szív gyakran mutat életkorral összefüggő problémákat, például diasztolés diszfunkciót. A tudósok azt találták, hogy 8 hetes SS-31 kezelés után az idős egerek szívének diasztolés funkciója jelentősen javult. Ezt a javulást a szívizomsejtek mitokondriális protonszivárgásának normalizálódása, a mitokondriális ROS szint csökkenése, a szív fehérje oxidációs szintjének csökkenése és a fehérjék tiol-redox állapotának csökkentett állapot felé történő eltolódása kísérte. Az SS-31 emellett növelte a cMyBP-C Ser282 foszforilációs szintjét a szívizomsejtekben, ami szorosan összefügg a szív diasztolés funkciójának javulásával.

3. ábra Az idősödő egerekben az alvásmegvonás által kiváltott tanulási zavarokat az SS31 megelőzte.

Érvédelem: Az öregedés során károsodik az endotélsejtek működése, csökken az erek rugalmassága, nagyobb valószínűséggel fordulnak elő szív- és érrendszeri betegségek. A magas vérnyomás által kiváltott mikrovérzéses modellben idős egerek agyában az SS-31 kezelés jelentős érvédő hatást fejt ki. Csökkenti a magas vérnyomás által kiváltott mitokondriális szabadgyök-termelést, enyhíti az érfal oxidatív stresszes károsodását, ezáltal jelentősen késlelteti a mikrovérzés kialakulását és csökkenti annak előfordulását. Ezért az SS-31 fontos szerepet játszik az erek normál szerkezetének és működésének fenntartásában, valamint az életkorral összefüggő érrendszeri betegségek megelőzésében.

Hatások az idegrendszerre

Kognitív diszfunkció enyhítése: Az életkor előrehaladtával az idegrendszer működése fokozatosan hanyatlik, és a kognitív diszfunkciók, például a memóriazavar és a tanulási képesség csökkenése egyre hangsúlyosabbá válnak. A mitokondriális diszfunkció döntő szerepet játszik a neurodegeneratív betegségek és a kognitív diszfunkció kialakulásában és progressziójában. Idős egerekben az izoflurán által kiváltott kognitív diszfunkció modelljében az SS-31 képes visszafordítani a mitokondriális diszfunkciót, megmenteni az izoflurán által kiváltott kognitív hiányosságokat. Az SS-31 elősegíti a BDNF jelátvitel szabályozását, megfordítja a szinaptikus plaszticitással kapcsolatos fehérjék, például a szinaptofizin, a PSD-95 és a p-CREB leszabályozását, és felfelé szabályozza az NR2A, NR2B, CaMKIIα és CaMKIIβ fehérjéket, ezáltal fokozza a szinaptikus plaszticitást és védi a kognitív funkciót.

Az alváshiány negatív hatásainak enyhítése: Az alváshiány gyakori stressztényező, és az idegrendszerre gyakorolt ​​negatív hatásai az életkorral egyre hangsúlyosabbá válnak, ami kognitív diszfunkciókhoz és a neurodegeneratív betegségek kockázatának növekedéséhez vezet. A 20 hónapos egerekben az SS-31-et (3 mg/kg) szubkután injekcióban adták be naponta 4 egymást követő napon, az utolsó két napon 4 órás alvásmegvonás mellett. Az eredmények azt mutatták, hogy az SS-31-gyel kezelt, alváshiányos egerek tanulási képességében nem tapasztaltak jelentős károsodást, helyreállt az agy mitokondriális ATP-szintje és a szinaptikus plaszticitást szabályozó fehérjék, valamint csökkent a reaktív oxigénfajták (ROS) és a gyulladásos citokinek szintje a hippocampusban. Ez arra utal, hogy az SS-31 potenciális terápiás előnyökkel járhat a rövid távú alváshiány káros neurológiai hatásainak mérséklésében idős egerekben.

A veserendszerre gyakorolt ​​hatások: Idős egerek veséjében a glomerulosclerosis a glomeruláris hámsejtek mitokondriális károsodásával jár együtt. 8 hetes SS-31 kezelés után 26 hónapos egerekben az SS-31 javította az életkorral összefüggő mitokondriális morfológiát és enyhítette a glomerulosclerosis kialakulását. Konkrétan csökkentette az öregedési markerek (p16, öregedéssel összefüggő β-Gal) expresszióját, növelte az apikális hámsejtek sűrűségét, és csökkentette a parietális hámsejtek aktivációját jelző markerek (kollagén IV, pERK1/2 és α-simaizom aktin) expresszióját. Bár az SS-31 nem befolyásolta a podocita denzitást, csökkentette a podocita károsodás markereit (dezmin), javította a citoszkeletális integritást (szinaptofizin), és magasabb glomeruláris endoteliális sejtsűrűséggel (CD31) társult. Ez arra utal, hogy a rövid távú SS-31 kezelésnek védő hatása is van a glomeruláris mitokondriumokra és javítja a glomeruláris szerkezetet.

Hatások sejtszinten

A sejtek öregedésének késleltetése: Sejtkísérletekben H2O2-t alkalmaztak a stressz által kiváltott öregedési modell indukálására HEK293T sejtekben, majd az SS-31-gyel végzett beavatkozást. Az eredmények azt mutatták, hogy az SA-β-gal pozitív arány szignifikánsan csökkent az SS-31 csoportban, ami a sejtek öregedési szintjének csökkenését jelzi. Emellett az intracelluláris ROS fluoreszcencia intenzitása csökkent, a mitokondriális membránpotenciál nőtt, és az ATP szintje emelkedett az SS-31 csoportban. A fehérje immunoblot analízis kimutatta, hogy a P53, P21 és Acetil-p53 fehérjék expressziós szintje magasabb volt a modellcsoportban, mint a kontrollcsoportban, míg az SS-31 csoport csökkenést mutatott a modellcsoporthoz képest. Ezzel szemben a Sirt1 fehérje expressziós szintje alacsonyabb volt a modellcsoportban, mint a kontrollcsoportban, míg az SS-31 csoport növekedést mutatott a modellcsoporthoz képest. Ebből arra következtethetünk, hogy az SS-31 képes késleltetni a HEK293T sejtek öregedését azáltal, hogy javítja a mitokondriális funkciót és szabályozza az öregedéssel kapcsolatos fehérjék expresszióját a sejten belül.

Oxidatív stressz által kiváltott sejtkárosodás elleni védelem: Az ARPE-19 sejtek H₂O2 által kiváltott oxidatív stressz károsodási modelljében az SS-31 kezelés jelentősen növelte a sejtek túlélési arányát, csökkentette az intracelluláris ROS szintet, csökkentette a csökkent mitokondriális membránpotenciállal rendelkező sejtek arányát, jelentősen csökkentette a PI-pozitivitást, jelentősen növelve a sejthalál mértékét (reflációt). RIP3 fehérje expresszió. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az SS-31 jelentős védőhatással rendelkezik a H2O2 által kiváltott oxidatív stressz károsodás ellen az ARPE-19 sejtekben, ami segíthet az életkorral összefüggő károsodások ellensúlyozásában.

Következtetés

A mitokondriális célzott SS-31 peptid hozzájárul az öregedésgátláshoz. A mitokondriális működést befolyásoló sokrétű szabályozó mechanizmusaitól kezdve a különböző szisztémás és sejtszintű jelentős öregedésgátló hatásokig fontos öregedésgátló stratégiaként mutatkozik meg.

Források

[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. Öregedés, mitokondriális diszfunkció és agyi mikrovérzések: az SS-31 (elamipretid) preklinikai értékelése és egy nagy áteresztőképességű, gépi tanulás által vezérelt képalkotó csőrendszer kifejlesztése az agyi keringési rendszer védelmét szolgáló terápiás szűréshez [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.

[2] Pharaoh G, Kamat V, Kannan S et al. A mitokondriálisan célzott peptid elamipretid (SS-31) javítja az ADP-érzékenységet az idős mitokondriumokban azáltal, hogy növeli az adenin nukleotid transzlokátoron (ANT) keresztül történő felvételt [J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.

[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M és mtsai. A mitokondriális funkció késői helyreállítása visszafordítja a szívműködési zavarokat öreg egerekben [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.

[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. A rövid távú alváshiány káros neurológiai hatásait idősödő egerekben az SS31 peptid [J] megakadályozza. Clocks & Sleep, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.

[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. A mitokondriális célzott peptid, az SS-31 javítja a glomeruláris architektúrát előrehaladott korú egerekben [J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.

[5] Wu J, Zhang M, Li H és mtsai. A BDNF útvonal szerepet játszik az SS-31 védőhatásában az izoflurán által kiváltott kognitív hiányosságokra öregedő egerekben [J]. Behavioral Brain Research, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.

A termék csak kutatási célra használható: