От Cocer Peptides       1 месяц назад

ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ, ПРЕДОСТАВЛЕННАЯ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.  

Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. «in glass*», что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.

Митохондриально-ориентированный пептид SS-31, также известный как эламипретид, представляет собой низкомолекулярный пептид со специфической функцией, нацеленной на митохондрии. В последние годы, по мере углубления исследований механизмов старения, решающая роль митохондриальной дисфункции в процессе старения становится все более очевидной. SS-31, обладающий уникальными свойствами нацеливания на митохондрии и способностью регулировать функцию митохондрий, перспективен для применения в борьбе со старением.

Рисунок 1. Реакция дыхания и мембранного потенциала на стимуляцию АДФ в изолированных мышечных митохондриях требует дополнительного введения цитохрома с и гексокиназного клэмпа. Путь транспорта АДФ/АТФ и связывание ELAM с АТФ-синтазой и ANT.

I. Обзор связи между митохондриями и старением

Митохондрии, как электростанция клетки, отвечают за синтез большей части АТФ внутри клетки, а также участвуют в различных процессах метаболической регуляции и передачи сигналов. С возрастом функция митохондрий постепенно снижается, что является одним из ключевых маркеров старения. Митохондриальная дисфункция проявляется множеством способов, включая накопление мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК), снижение активности комплексов митохондриальной дыхательной цепи, что приводит к недостаточному производству энергии; увеличение производства активных форм кислорода (АФК) митохондриями, вызывая повреждение окислительного стресса, который еще больше разрушает внутриклеточные биомолекулы, такие как белки, липиды и нуклеиновые кислоты, ускоряя клеточное старение и смерть. Нарушение функции митохондрий также нарушает внутриклеточный гомеостаз кальция, мешая нормальным физиологическим функциям клеток. Эти изменения взаимодействуют друг с другом, образуя порочный круг, который в совокупности управляет процессом старения.

II. Механизм действия СС-31

Улучшение митохондриальной энергии при диабете

Повышение чувствительности АДФ. С возрастом чувствительность митохондрий к АДФ снижается, что снижает эффективность синтеза АТФ. Исследования показывают, что SS-31 может напрямую связываться с митохондриальным транспортером АДФ ANT, увеличивая поглощение ANT АДФ и тем самым повышая чувствительность митохондрий к АДФ. В старых мышечных митохондриях обработка SS-31 увеличивала поглощение АДФ через ANT, тем самым усиливая митохондриальное дыхание при стимуляции АДФ, увеличивая выработку АТФ и улучшая энергетический метаболизм в старых мышечных митохондриях.

Регуляция комплексов дыхательной цепи митохондрий. Комплексы дыхательной цепи митохондрий являются ключевыми компонентами производства митохондриальной энергии. С возрастом активность комплексов дыхательной цепи часто снижается. SS-31 может поддерживать или усиливать активность комплексов дыхательной цепи, стабилизируя их структурную целостность или регулируя экспрессию родственных белков. Предыдущие исследования показали, что на моделях митохондриальной дисфункции, связанной со старением, активность комплексов дыхательной цепи восстанавливается после лечения SS-31, что позволяет предположить его положительное регуляторное влияние на дыхательную цепь митохондрий.

Рисунок 2. Лечение SS-31 обращает вспять фенотипы старения сердца.

Уменьшение ущерба от окислительного стресса

Снижение производства АФК. Митохондрии являются одним из основных источников АФК внутри клеток, и производство АФК увеличивается в митохондриях во время старения. SS-31 может снижать выработку АФК несколькими путями. Он улучшает энергетический метаболизм митохондрий, делая митохондриальную цепь транспорта электронов более эффективной и уменьшая утечку электронов, тем самым снижая выработку АФК. SS-31 может напрямую действовать на митохондриальную мембрану, изменяя ее физические свойства, уменьшая участки окислительного повреждения на мембране и ингибируя выработку АФК. В сердечных клетках старых мышей обработка SS-31 значительно снижала уровни митохондриальных АФК, что указывает на его эффективность в снижении выработки АФК.

Регуляция системы антиоксидантных ферментов. Клетки содержат систему антиоксидантных ферментов, в том числе супероксиддисмутазу (SOD), каталазу (CAT) и глутатионпероксидазу (GSH-Px), которые отвечают за очистку АФК. Исследования показывают, что SS-31 может усиливать возможности клеточной антиоксидантной защиты за счет усиления экспрессии или активности этих антиоксидантных ферментов. В некоторых клеточных моделях обработка SS-31 приводила к значительному увеличению активности СОД и GSH-Px, способствуя своевременному выведению избыточных АФК из клеток и уменьшая повреждения, вызванные окислительным стрессом.

Поддержание стабильности митохондриальной мембраны

Связывание с фосфолипидами митохондриальной мембраны: SS-31 имеет уникальную структуру, которая позволяет ему преимущественно связываться с областями митохондриальной мембраны, богатыми фосфатидилсерином. Фосфатидилсерин представляет собой фосфолипид, специфичный для митохондриальной мембраны, и имеет решающее значение для поддержания структурной и функциональной целостности митохондриальной мембраны. Во время старения фосфатидилсерин подвержен окислительному повреждению, что приводит к нарушениям структуры и функции митохондриальных мембран. После связывания с фосфатидилсерином SS-31 может защищать фосфатидилсерин от окисления, одновременно стабилизируя структуру митохондриальной мембраны, предотвращая снижение потенциала митохондриальной мембраны и открытие поры перехода митохондриальной проницаемости (mPTP). Эксперименты in vitro показали, что SS-31 эффективно ингибирует вызванное окислительным стрессом снижение потенциала митохондриальной мембраны и открытие mPTP, тем самым поддерживая стабильность митохондриальной мембраны.

Регуляция мембран-ассоциированных белков. Митохондриальная мембрана содержит различные белки, участвующие в транспорте митохондриального материала, энергетическом обмене и процессах передачи сигналов. SS-31 может косвенно влиять на стабильность митохондриальной мембраны, регулируя активность или экспрессию этих мембран-ассоциированных белков. Он может регулировать функцию потенциал-зависимых анионных каналов (VDAC), которые являются важными канальными белками на внешней митохондриальной мембране и играют ключевую роль в поддержании обмена веществ и передачи сигналов между митохондриями и цитоплазмой. Регуляция VDAC с помощью SS-31 помогает поддерживать нормальную функцию и стабильность митохондриальной мембраны.

III. Специфические эффекты SS-31 в борьбе со старением

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Улучшение сердечной функции. Сердце является органом с высоким потреблением энергии, а функция митохондрий имеет решающее значение для сердечной функции. У старых мышей в сердце часто наблюдаются возрастные проблемы, такие как диастолическая дисфункция. Ученые обнаружили, что после 8 недель лечения SS-31 диастолическая функция сердца старых мышей значительно улучшилась. Это улучшение сопровождалось нормализацией утечки митохондриальных протонов в клетках миокарда, снижением уровня митохондриальных АФК, снижением уровня окисления сердечных белков и сдвигом тиолового редокс-состояния белков в сторону более восстановленного состояния. SS-31 также повышал уровень фосфорилирования cMyBP-C Ser282 в клетках миокарда, что тесно связано с улучшением диастолической функции сердца.

Рисунок 3. Нарушение обучения у стареющих мышей, вызванное лишением сна, было предотвращено с помощью SS31.

Сосудистая защита. С возрастом функция эндотелиальных клеток нарушается, эластичность сосудов снижается, и чаще возникают сердечно-сосудистые заболевания. В модели микрокровоизлияний, вызванных гипертензией, в мозге старых мышей лечение SS-31 демонстрирует значительные сосудистые защитные эффекты. Он уменьшает выработку митохондриальными свободными радикалами, вызванную гипертонией, облегчает окислительное стрессовое повреждение сосудистой стенки, тем самым значительно задерживая начало микрокровоизлияний и снижая их частоту. Таким образом, SS-31 играет важную роль в поддержании нормальной структуры и функции кровеносных сосудов и предотвращении возрастных сосудистых заболеваний.

Влияние на нервную систему

Облегчение когнитивной дисфункции. С возрастом функция нервной системы постепенно ухудшается, а когнитивная дисфункция, такая как ухудшение памяти и снижение способности к обучению, становится все более заметной. Митохондриальная дисфункция играет решающую роль в возникновении и прогрессировании нейродегенеративных заболеваний и когнитивной дисфункции. В модели когнитивной дисфункции, вызванной изофлураном у старых мышей, SS-31 может обратить вспять митохондриальную дисфункцию и спасти когнитивный дефицит, вызванный изофлураном. SS-31 способствует регуляции передачи сигналов BDNF, отменяет подавление белков, связанных с синаптической пластичностью, таких как синаптофизин, PSD-95 и p-CREB, а также активирует NR2A, NR2B, CaMKIIα и CaMKIIβ, тем самым повышая синаптическую пластичность и защищая когнитивные функции.

Смягчение негативных последствий лишения сна. Депривация сна является распространенным стрессором, и его негативное воздействие на нервную систему становится более выраженным с возрастом, что приводит к когнитивной дисфункции и повышенному риску нейродегенеративных заболеваний. 20-месячным мышам SS-31 (3 мг/кг) вводили подкожно ежедневно в течение 4 дней подряд с 4-часовым лишением сна в последние два дня. Результаты показали, что у лишенных сна мышей, получавших SS-31, не наблюдалось существенных нарушений способности к обучению, с восстановлением уровней АТФ в митохондриях мозга и белков, регулирующих синаптическую пластичность, а также снижением уровней активных форм кислорода (АФК) и воспалительных цитокинов в гиппокампе. Это говорит о том, что SS-31 может иметь потенциальные терапевтические преимущества в смягчении неблагоприятных неврологических эффектов кратковременного лишения сна у пожилых мышей.

Влияние на почечную систему. В почках старых мышей гломерулосклероз связан с повреждением митохондрий в эпителиальных клетках клубочков. После 8 недель лечения SS-31 у 26-месячных мышей SS-31 улучшил возрастную морфологию митохондрий и облегчил гломерулосклероз. В частности, он снижал экспрессию маркеров старения (p16, связанная со старением β-Gal), увеличивал плотность апикальных эпителиальных клеток и уменьшал экспрессию маркеров активации париетальных эпителиальных клеток (коллаген IV, pERK1/2 и α-актин гладких мышц). Хотя SS-31 не влиял на плотность подоцитов, он уменьшал маркеры повреждения подоцитов (десмин), улучшал целостность цитоскелета (синаптофизин) и сопровождался более высокой плотностью эндотелиальных клеток клубочков (CD31). Это говорит о том, что кратковременное лечение SS-31 также оказывает защитное действие на митохондрии клубочков и улучшает структуру клубочков.

Эффекты на клеточном уровне

Замедление клеточного старения. В клеточных экспериментах H₂O₂ использовалась для индукции модели старения, вызванной стрессом, в клетках HEK293T с последующим вмешательством SS-31. Результаты показали, что уровень положительных результатов SA-β-гал был значительно снижен в группе SS-31, что указывает на снижение уровня клеточного старения. Кроме того, в группе SS-31 снижалась интенсивность внутриклеточной флуоресценции АФК, повышался мембранный потенциал митохондрий и повышался уровень АТФ. Анализ иммуноблоттинга белков показал, что уровни экспрессии белков P53, P21 и ацетил-p53 были выше в модельной группе по сравнению с контрольной группой, тогда как в группе SS-31 наблюдалось снижение по сравнению с модельной группой. И наоборот, уровень экспрессии белка Sirt1 был ниже в модельной группе по сравнению с контрольной группой, тогда как в группе SS-31 наблюдался рост по сравнению с модельной группой. Таким образом, можно сделать вывод, что SS-31 может задерживать старение клеток HEK293T за счет улучшения функции митохондрий и регулирования экспрессии белков, связанных со старением, внутри клеток.

Защита от клеточного повреждения, вызванного окислительным стрессом. В модели повреждения клеток ARPE-19, вызванной H₂O₂, обработка SS-31 значительно увеличивала выживаемость клеток, снижала внутриклеточные уровни АФК, уменьшала долю клеток со сниженным потенциалом митохондриальной мембраны, заметно снижала уровень положительных результатов PI (отражая степень гибели клеток) и значительно ослабляла активацию экспрессии белка RIP3. Эти результаты показывают, что SS-31 оказывает значительное защитное действие против вызванного H₂O₂ окислительного стресса в клетках ARPE-19, что может помочь в противодействии возрастным повреждениям.

Заключение

Митохондриально-ориентированный пептид SS-31 способствует борьбе со старением. От его многогранных механизмов регуляции функции митохондрий до его значительных антивозрастных эффектов на различных системных и клеточных уровнях, он демонстрирует потенциал в качестве важной стратегии борьбы со старением.

Источники

[1] Патай Р., Патель К., Чик Б. и др. Старение, митохондриальная дисфункция и церебральные микрокровоизлияния: доклиническая оценка SS-31 (эламипретида) и разработка высокопроизводительного конвейера визуализации на основе машинного обучения для терапевтического скрининга церебрально-микрососудистой защиты [J]. Геронаука, 2025. DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.

[2] Фараон Г., Камат В., Каннан С. и др. Митохондриально нацеленный пептид эламипретид (SS-31) улучшает чувствительность АДФ в старых митохондриях за счет увеличения поглощения через транслокатор адениновых нуклеотидов (ANT) [J]. Geroscience, 2023, 45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.

[3] Цзяо Я., Чжан Х., Свитвин М. и др. Восстановление митохондриальной функции в позднем возрасте обращает вспять сердечную дисфункцию у старых мышей [J]. Элайф, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.

[1] Ву Дж., Доу Ю., Ладигес В. К. Неблагоприятные неврологические эффекты кратковременного лишения сна у стареющих мышей предотвращаются с помощью пептида SS31 [J]. Часы и сон, 2020, 2(3):325-333.DOI:10.3390/ clockssleep2030024.

[4] Свитвин М.Т., Пиппин Дж.В., Энг Д.Г. и др. Митохондриально-ориентированный пептид SS-31 улучшает архитектуру клубочков у мышей пожилого возраста[J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.

[5] Ву Дж, Чжан М, Ли Х и др. Путь BDNF участвует в защитном действии SS-31 на когнитивный дефицит, вызванный изофлураном, у стареющих мышей [J]. Поведенческие исследования мозга, 2016, 305: 115-121. DOI: 10.1016/j.bbr.2016.02.036.

Продукт доступен только для исследовательского использования: