Przez Cocer Peptides 
1 miesiąc temu
WSZYSTKIE ARTYKUŁY I INFORMACJE O PRODUKTACH ZNAJDUJĄCE SIĘ NA TEJ STRONIE INTERNETOWEJ SŁUŻĄ WYŁĄCZNIE DO ROZPOZNAWANIA INFORMACJI I CELÓW EDUKACYJNYCH.
Produkty udostępniane na tej stronie przeznaczone są wyłącznie do badań in vitro. Badania in vitro (łac. *w szkle*, czyli w wyrobach szklanych) przeprowadzane są poza organizmem człowieka. Produkty te nie są środkami farmaceutycznymi, nie zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i nie wolno ich stosować w celu zapobiegania, leczenia lub leczenia jakichkolwiek schorzeń, chorób lub dolegliwości. Przepisy prawa surowo zabraniają wprowadzania tych produktów do organizmu człowieka lub zwierzęcia w jakiejkolwiek formie.
Peptyd ukierunkowany na mitochondria SS-31, znany również jako elamipretyd, jest peptydem drobnocząsteczkowym o specyficznej funkcjonalności ukierunkowanej na mitochondria. W ostatnich latach, wraz z pogłębieniem się badań nad mechanizmami starzenia, coraz bardziej widoczna staje się kluczowa rola dysfunkcji mitochondriów w procesie starzenia. SS-31, dzięki swoim unikalnym właściwościom kierowania do mitochondriów i zdolności do regulowania funkcji mitochondriów, jest obiecujący w zastosowaniach przeciwdziałających starzeniu się.
Rycina 1 Odpowiedź na oddychanie i potencjał błonowy na stymulację ADP w izolowanych mitochondriach mięśni wymaga dodatkowego cytochromu c i klamry heksokinazy. Szlak transportu ADP/ATP i wiązanie ELAM z syntazą ATP i ANT.
I. Przegląd związku między mitochondriami a starzeniem się
Mitochondria, będące elektrownią komórki, są odpowiedzialne za syntezę większości ATP w komórce, a także biorą udział w różnych procesach regulacji metabolizmu i przekazywania sygnału. Wraz z wiekiem funkcja mitochondriów stopniowo się pogarsza, co jest jednym z kluczowych wskaźników starzenia. Dysfunkcja mitochondriów objawia się na wiele sposobów, w tym akumulacją mutacji w mitochondrialnym DNA (mtDNA), zmniejszoną aktywnością kompleksów mitochondrialnego łańcucha oddechowego, co prowadzi do niewystarczającej produkcji energii; zwiększona produkcja reaktywnych form tlenu (ROS) przez mitochondria, wywołując uszkodzenia spowodowane stresem oksydacyjnym, co dodatkowo zakłóca wewnątrzkomórkowe biocząsteczki, takie jak białka, lipidy i kwasy nukleinowe, przyspieszając starzenie się i śmierć komórek. Nieprawidłowa funkcja mitochondriów zakłóca również wewnątrzkomórkową homeostazę wapnia, zakłócając normalne funkcje fizjologiczne komórek. Zmiany te oddziałują na siebie, tworząc błędne koło, które wspólnie napędza proces starzenia.
II. Mechanizm działania SS-31
Poprawa metabolizmu energii mitochondrialnej
Zwiększanie wrażliwości ADP: Podczas starzenia wrażliwość mitochondriów na ADP zmniejsza się, pogarszając wydajność syntezy ATP. Badania wskazują, że SS-31 może bezpośrednio wiązać się z mitochondrialnym transporterem ADP ANT, zwiększając wychwyt ADP przez ANT, zwiększając w ten sposób wrażliwość mitochondriów na ADP. W starszych mitochondriach mięśni leczenie SS-31 zwiększało wychwyt ADP przez ANT, poprawiając w ten sposób oddychanie mitochondrialne pod stymulacją ADP, zwiększając produkcję ATP i poprawiając metabolizm energetyczny w starszych mitochondriach mięśni.
Regulacja mitochondrialnych kompleksów łańcucha oddechowego: Mitochondrialne kompleksy łańcucha oddechowego są kluczowymi składnikami mitochondrialnej produkcji energii. W miarę starzenia się aktywność kompleksów łańcucha oddechowego często maleje. SS-31 może utrzymywać lub wzmacniać aktywność kompleksów łańcucha oddechowego poprzez stabilizację ich integralności strukturalnej lub regulację ekspresji powiązanych białek. Wcześniejsze badania wykazały, że w modelach dysfunkcji mitochondriów związanych ze starzeniem się aktywność kompleksów łańcucha oddechowego zostaje przywrócona po leczeniu SS-31, co sugeruje jego pozytywny wpływ regulacyjny na mitochondrialny łańcuch oddechowy.
Rycina 2 Leczenie SS-31 odwraca fenotypy starzenia się serca
Zmniejszenie uszkodzeń spowodowanych stresem oksydacyjnym
Zmniejszenie produkcji ROS: Mitochondria są jednym z głównych źródeł ROS w komórkach, a produkcja ROS wzrasta w mitochondriach podczas starzenia. SS-31 może zmniejszać produkcję ROS wieloma drogami. Poprawia metabolizm energetyczny mitochondriów, zwiększając efektywność mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów i zmniejszając wyciek elektronów, zmniejszając w ten sposób produkcję RFT. SS-31 może bezpośrednio oddziaływać na błonę mitochondrialną, zmieniając jej właściwości fizyczne, redukując miejsca uszkodzeń oksydacyjnych na błonie i hamując produkcję RFT. W komórkach serca starszych myszy leczenie SS-31 znacząco obniżyło poziom mitochondrialnych ROS, co wskazuje na jego skuteczność w zmniejszaniu wytwarzania ROS.
Regulacja układu enzymów przeciwutleniających: Komórki zawierają układ enzymów przeciwutleniających, w tym dysmutazę ponadtlenkową (SOD), katalazę (CAT) i peroksydazę glutationową (GSH-Px), które są odpowiedzialne za zmiatanie ROS. Badania sugerują, że SS-31 może zwiększać zdolności komórkowej obrony przeciwutleniającej poprzez zwiększenie ekspresji lub aktywności tych enzymów przeciwutleniających. W niektórych modelach komórkowych leczenie SS-31 spowodowało znaczny wzrost aktywności SOD i GSH-Px, pomagając w szybkim usuwaniu nadmiaru ROS w komórkach i łagodząc uszkodzenia wywołane stresem oksydacyjnym.
Utrzymanie stabilności błony mitochondrialnej
Wiązanie z fosfolipidami błony mitochondrialnej: SS-31 ma unikalną strukturę, która pozwala mu preferencyjnie wiązać się z regionami błony mitochondrialnej bogatymi w fosfatydyloserynę. Fosfatydyloseryna jest fosfolipidem specyficznym dla błony mitochondrialnej i ma kluczowe znaczenie dla utrzymania integralności strukturalnej i funkcjonalnej błony mitochondrialnej. Podczas starzenia fosfatydyloseryna jest podatna na uszkodzenia oksydacyjne, co prowadzi do nieprawidłowości w strukturze i funkcjonowaniu błony mitochondrialnej. Po związaniu się z fosfatydyloseryną, SS-31 może chronić fosfatydyloserynę przed utlenianiem, jednocześnie stabilizując strukturę błony mitochondrialnej, zapobiegając spadkowi potencjału błony mitochondrialnej i otwarciu porów przejściowych przepuszczalności mitochondriów (mPTP). Eksperymenty in vitro wykazały, że SS-31 skutecznie hamuje wywołane stresem oksydacyjnym spadki potencjału błony mitochondrialnej i otwarcie mPTP, utrzymując w ten sposób stabilność błony mitochondrialnej.
Regulacja białek związanych z błoną: Błona mitochondrialna zawiera różne białka zaangażowane w transport materiału mitochondrialnego, metabolizm energetyczny i procesy przekazywania sygnału. SS-31 może pośrednio wpływać na stabilność błony mitochondrialnej poprzez regulację aktywności lub ekspresji tych białek związanych z błoną. Może regulować funkcję zależnych od napięcia kanałów anionowych (VDAC), które są ważnymi białkami kanałowymi na zewnętrznej błonie mitochondrialnej i odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu wymiany materiałów i transmisji sygnału między mitochondriami a cytoplazmą. Regulacja VDAC przez SS-31 pomaga w utrzymaniu prawidłowego funkcjonowania i stabilności błony mitochondrialnej.
III. Specyficzne działanie SS-31 w działaniu przeciwstarzeniowym
Wpływ na układ sercowo-naczyniowy
Poprawa funkcji serca: Serce jest organem wymagającym dużego zapotrzebowania na energię, a funkcja mitochondriów ma kluczowe znaczenie dla funkcjonowania serca. U starszych myszy w sercu często występują problemy związane z wiekiem, takie jak dysfunkcja rozkurczowa. Naukowcy odkryli, że po 8 tygodniach leczenia SS-31 funkcja rozkurczowa serc starszych myszy uległa znacznej poprawie. Poprawie tej towarzyszyła normalizacja mitochondrialnego wycieku protonów w komórkach mięśnia sercowego, obniżony poziom mitochondrialnych ROS, obniżony poziom utleniania białek serca i przesunięcie tiolowego stanu redoks białek w kierunku bardziej zredukowanego. SS-31 zwiększał także poziom fosforylacji cMyBP-C Ser282 w komórkach mięśnia sercowego, co jest ściśle związane z poprawą funkcji rozkurczowej serca.
Rycina 3. Zaburzeniom uczenia się u starzejących się myszy wywołanym brakiem snu udało się zapobiec dzięki SS31.
Ochrona naczyń: Podczas starzenia funkcja komórek śródbłonka jest upośledzona, elastyczność naczyń maleje i zwiększa się ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. W modelu mikrokrwawień wywołanych nadciśnieniem w mózgach starszych myszy leczenie SS-31 wykazuje znaczące działanie ochronne na naczynia. Zmniejsza mitochondrialną produkcję wolnych rodników indukowaną nadciśnieniem, łagodzi uszkodzenia ścian naczyń wywołane stresem oksydacyjnym, dzięki czemu znacznie opóźnia pojawienie się mikrokrwawień i zmniejsza ich częstość. Dlatego SS-31 odgrywa ważną rolę w utrzymaniu prawidłowej struktury i funkcji naczyń krwionośnych oraz zapobieganiu chorobom naczyniowym związanym z wiekiem.
Wpływ na układ nerwowy
Łagodzenie dysfunkcji poznawczych: Wraz z wiekiem funkcja układu nerwowego stopniowo się pogarsza, a dysfunkcje poznawcze, takie jak upośledzenie pamięci i zmniejszona zdolność uczenia się, stają się coraz bardziej widoczne. Dysfunkcja mitochondriów odgrywa kluczową rolę w powstawaniu i postępie chorób neurodegeneracyjnych oraz dysfunkcji poznawczych. W modelu dysfunkcji poznawczych wywołanych przez izofluran u starszych myszy, SS-31 może odwrócić dysfunkcję mitochondriów, ratując deficyty poznawcze wywołane izofluranem. SS-31 promuje regulację sygnalizacji BDNF, odwraca regulację w dół białek związanych z plastycznością synaptyczną, takich jak synaptofizyna, PSD-95 i p-CREB, oraz zwiększa regulację NR2A, NR2B, CaMKIIα i CaMKIIβ, zwiększając w ten sposób plastyczność synaptyczną i chroniąc funkcje poznawcze.
Łagodzenie negatywnych skutków braku snu: Brak snu jest częstym czynnikiem stresogennym, a jego negatywny wpływ na układ nerwowy staje się bardziej wyraźny wraz z wiekiem, prowadząc do zaburzeń funkcji poznawczych i zwiększonego ryzyka chorób neurodegeneracyjnych. 20-miesięcznym myszom podawano SS-31 (3 mg/kg) we wstrzyknięciu podskórnym codziennie przez 4 kolejne dni, z 4 godzinami braku snu w ciągu ostatnich dwóch dni. Wyniki wykazały, że pozbawione snu myszy leczone SS-31 nie wykazywały znaczącego upośledzenia zdolności uczenia się, z przywróconymi poziomami mitochondrialnego ATP w mózgu i białkami regulującymi plastyczność synaptyczną, a także obniżonym poziomem reaktywnych form tlenu (ROS) i cytokin zapalnych w hipokampie. Sugeruje to, że SS-31 może przynosić potencjalne korzyści terapeutyczne w łagodzeniu niekorzystnych skutków neurologicznych krótkotrwałego braku snu u starszych myszy.
Wpływ na układ nerek: W nerkach starszych myszy stwardnienie kłębuszków nerkowych jest związane z uszkodzeniem mitochondriów w komórkach nabłonka kłębuszków nerkowych. Po 8 tygodniach leczenia SS-31 26-miesięcznymi myszami, SS-31 poprawił związaną z wiekiem morfologię mitochondriów i złagodził stwardnienie kłębuszków nerkowych. W szczególności zmniejszał ekspresję markerów starzenia (p16, β-Gal związaną ze starzeniem), zwiększał gęstość komórek nabłonka wierzchołkowego i zmniejszał ekspresję markerów aktywacji komórek nabłonka okładzinowego (kolagen IV, pERK1/2 i α-aktyna mięśni gładkich). Chociaż SS-31 nie wpływał na gęstość podocytów, zmniejszał markery uszkodzenia podocytów (desmin), poprawiał integralność cytoszkieletu (synaptofizyna) i towarzyszyła mu wyższa gęstość komórek śródbłonka kłębuszkowego (CD31). Sugeruje to, że krótkotrwałe leczenie SS-31 ma również działanie ochronne na mitochondria kłębuszkowe i poprawia strukturę kłębuszków.
Efekty na poziomie komórkowym
Opóźnianie starzenia się komórek: W eksperymentach na komórkach zastosowano H₂O₂ do wywołania modelu starzenia wywołanego stresem w komórkach HEK293T, po czym nastąpiła interwencja SS-31. Wyniki pokazały, że odsetek dodatni SA-β-gal był znacząco zmniejszony w grupie SS-31, co wskazuje na zmniejszenie poziomu starzenia się komórek. Dodatkowo w grupie SS-31 spadła intensywność wewnątrzkomórkowej fluorescencji ROS, wzrósł potencjał błony mitochondrialnej i wzrósł poziom ATP. Analiza immunoblottingu białek wykazała, że poziomy ekspresji białek P53, P21 i Acetylo-p53 były wyższe w grupie modelowej w porównaniu z grupą kontrolną, natomiast grupa SS-31 wykazała spadek w porównaniu z grupą modelową. I odwrotnie, poziom ekspresji białka Sirt1 był niższy w grupie modelowej w porównaniu z grupą kontrolną, natomiast w grupie SS-31 wykazano wzrost w porównaniu z grupą modelową. Można zatem stwierdzić, że SS-31 może opóźniać starzenie się komórek HEK293T poprzez poprawę funkcji mitochondriów i regulację ekspresji białek związanych ze starzeniem się w komórkach.
Ochrona przed uszkodzeniami komórkowymi wywołanymi stresem oksydacyjnym: W modelu uszkodzenia komórek ARPE-19 wywołanego stresem oksydacyjnym wywołanym H₂O₂, leczenie SS-31 znacznie zwiększyło przeżywalność komórek, obniżyło wewnątrzkomórkowe poziomy ROS, zmniejszyło odsetek komórek o zmniejszonym potencjale błony mitochondrialnej, znacznie obniżyło wskaźnik dodatniości PI (odzwierciedlający stopień śmierci komórek) i znacząco osłabiło regulację w górę ekspresji białka RIP3. Wyniki te wskazują, że SS-31 ma znaczący efekt ochronny przed wywołanymi przez H₂O₂ uszkodzeniami wywołanymi stresem oksydacyjnym w komórkach ARPE-19, co może pomóc w przeciwdziałaniu uszkodzeniom związanym z wiekiem.
Wniosek
Ukierunkowany na mitochondria peptyd SS-31 przyczynia się do przeciwdziałania procesom starzenia. Od wieloaspektowych mechanizmów regulacyjnych funkcji mitochondriów po znaczące działanie przeciwstarzeniowe na różnych poziomach ogólnoustrojowych i komórkowych, wykazuje potencjał jako ważna strategia przeciwstarzeniowa.
Źródła
[1] Patai R, Patel K, Csik B i in. Starzenie się, dysfunkcja mitochondriów i mikrokrwotoki mózgowe: przedkliniczna ocena SS-31 (elamipretydu) i opracowanie wysokowydajnego rurociągu obrazowania opartego na uczeniu maszynowym do badań przesiewowych w zakresie terapeutycznej ochrony naczyń mózgowych [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Faraon G, Kamat V, Kannan S i in. Ukierunkowany na mitochondria peptyd elamipretyd (SS-31) poprawia wrażliwość ADP w starzejących się mitochondriach poprzez zwiększenie wychwytu przez translokator nukleotydu adeninowego (ANT) [J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M i in. Przywrócenie funkcji mitochondriów w późnym wieku odwraca dysfunkcję serca u starych myszy [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Niekorzystnym skutkom neurologicznym krótkotrwałej deprywacji snu u starzejących się myszy zapobiega peptyd SS31 [J]. Zegary i sen, 2020, 2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG i in. Peptyd ukierunkowany na mitochondria, SS-31, poprawia architekturę kłębuszków nerkowych u myszy w podeszłym wieku [J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H i in. Szlak BDNF bierze udział w ochronnym działaniu SS-31 na deficyty poznawcze wywołane izofluranem u starzejących się myszy [J]. Badania mózgu behawioralnego, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Produkt dostępny wyłącznie do celów badawczych:
