Av Cocer Peptides 
1 måned siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMASJON GITT PÅ DETTE NETTSTEDET ER KUN FOR INFORMASJONSSPREDNING OG UTDANNINGSFORMÅL.
Produktene som tilbys på denne nettsiden er utelukkende ment for in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glass*, som betyr i glass) utføres utenfor menneskekroppen. Disse produktene er ikke legemidler, er ikke godkjent av US Food and Drug Administration (FDA), og må ikke brukes til å forebygge, behandle eller kurere noen medisinsk tilstand, sykdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov å introdusere disse produktene i menneske- eller dyrekroppen i noen form.
Mitokondriemålrettet peptid SS-31, også kjent som elamipretid, er et lite molekylært peptid med spesifikk mitokondriemålrettet funksjonalitet. I de senere årene, ettersom forskningen på aldringsmekanismene har blitt dypere, har den kritiske rollen til mitokondriell dysfunksjon i aldringsprosessen blitt stadig tydeligere. SS-31, med sine unike mitokondrielle målrettingsegenskaper og evne til å regulere mitokondriell funksjon, lover for antialdringsapplikasjoner.
Figur 1 Respirasjon og membranpotensialrespons på ADP-stimulering i isolerte muskelmitokondrier krever supplerende cytokrom c og heksokinaseklemme. ADP/ATP-transportvei og binding av ELAM til ATP-syntase og ANT.
I. Oversikt over forholdet mellom mitokondrier og aldring
Mitokondrier, som cellens kraftverk, er ansvarlige for å syntetisere majoriteten av ATP i cellen og er også involvert i ulike metabolske regulerings- og signaltransduksjonsprosesser. Etter hvert som alderen øker, avtar mitokondriefunksjonen gradvis, noe som er en av de viktigste markørene for aldring. Mitokondriell dysfunksjon manifesterer seg på flere måter, inkludert akkumulering av mutasjoner i mitokondriell DNA (mtDNA), redusert aktivitet av mitokondrielle respiratoriske kjedekomplekser, som fører til utilstrekkelig energiproduksjon; økt produksjon av reaktive oksygenarter (ROS) av mitokondrier, utløser oksidativ stressskade, som ytterligere forstyrrer intracellulære biomolekyler som proteiner, lipider og nukleinsyrer, og akselererer cellulær aldring og død. Unormal mitokondriell funksjon forstyrrer også intracellulær kalsiumhomeostase, og forstyrrer normale cellulære fysiologiske funksjoner. Disse endringene samhandler med hverandre, og danner en ond sirkel som til sammen driver aldringsprosessen.
II. Virkningsmekanisme til SS-31
Forbedring av mitokondriell energimetabolisme
Forbedring av ADP-sensitivitet: Under aldring reduseres mitokondriell følsomhet for ADP, noe som svekker ATP-synteseeffektiviteten. Studier indikerer at SS-31 kan binde seg direkte til den mitokondrielle ADP-transportøren ANT, og øke ANTs opptak av ADP, og dermed øke mitokondriell følsomhet for ADP. I eldre muskelmitokondrier økte SS-31-behandling ADP-opptak via ANT, og forbedret derved mitokondriell respirasjon under ADP-stimulering, økte ATP-produksjonen og forbedret energimetabolismen i eldre muskelmitokondrier.
Regulering av mitokondrielle respiratoriske kjedekomplekser: Mitokondrielle respiratoriske kjedekomplekser er nøkkelkomponenter i mitokondriell energiproduksjon. Under aldring avtar ofte aktiviteten til respiratoriske kjedekomplekser. SS-31 kan opprettholde eller øke aktiviteten til respiratoriske kjedekomplekser ved å stabilisere deres strukturelle integritet eller regulere ekspresjonen av beslektede proteiner. Tidligere studier har observert at i aldringsrelaterte mitokondrielle dysfunksjonsmodeller blir aktiviteten til respiratoriske kjedekomplekser gjenopprettet etter SS-31-behandling, noe som antyder dens positive regulatoriske effekt på mitokondriell respirasjonskjede.
Figur 2 SS-31-behandling reverserer hjertealdringsfenotyper
Reduserer skader på oksidativt stress
Redusere ROS-produksjon: Mitokondrier er en av de primære kildene til ROS i cellene, og ROS-produksjonen øker i mitokondrier under aldring. SS-31 kan redusere ROS-produksjonen gjennom flere veier. Det forbedrer mitokondriell energimetabolisme, gjør den mitokondrielle elektrontransportkjeden mer effektiv og reduserer elektronlekkasje, og reduserer dermed ROS-produksjonen. SS-31 kan virke direkte på mitokondriemembranen, endre dens fysiske egenskaper, redusere oksidative skadesteder på membranen og hemme ROS-produksjon. I hjerteceller fra gamle mus reduserte behandling med SS-31 signifikant mitokondrielle ROS-nivåer, noe som indikerer dens effektivitet i å redusere ROS-produksjon.
Regulering av antioksidantenzymsystemet: Celler inneholder et antioksidantenzymsystem, inkludert superoksiddismutase (SOD), katalase (CAT) og glutationperoksidase (GSH-Px), som er ansvarlige for å rense ROS. Forskning tyder på at SS-31 kan forbedre cellulære antioksidantforsvarsevner ved å oppregulere uttrykket eller aktiviteten til disse antioksidantenzymene. I visse cellulære modeller resulterte behandling med SS-31 i en betydelig økning i aktiviteten til SOD og GSH-Px, noe som bidro til rettidig fjerning av overflødig ROS i cellene og lindre oksidativt stress-indusert skade.
Opprettholde mitokondriell membranstabilitet
Binding til mitokondriemembranfosfolipider: SS-31 har en unik struktur som gjør at den fortrinnsvis binder seg til områder av mitokondriemembranen rik på fosfatidylserin. Fosfatidylserin er et fosfolipid spesifikt for mitokondriemembranen og er avgjørende for å opprettholde den strukturelle og funksjonelle integriteten til mitokondriemembranen. Under aldring er fosfatidylserin utsatt for oksidativ skade, noe som fører til abnormiteter i mitokondriell membranstruktur og funksjon. Etter binding til fosfatidylserin, kan SS-31 beskytte fosfatidylserin mot oksidasjon mens den stabiliserer mitokondriell membranstruktur, forhindrer en reduksjon i mitokondriell membranpotensial og åpningen av mitokondriell permeabilitetsovergangspore (mPTP). In vitro-eksperimenter har vist at SS-31 effektivt hemmer oksidativt stress-indusert reduksjon i mitokondriell membranpotensial og mPTP-åpning, og opprettholder dermed mitokondriell membranstabilitet.
Regulering av membranassosierte proteiner: Den mitokondrielle membranen inneholder ulike proteiner involvert i mitokondriell materialtransport, energimetabolisme og signaltransduksjonsprosesser. SS-31 kan indirekte påvirke mitokondriell membranstabilitet ved å regulere aktiviteten eller uttrykket til disse membranassosierte proteinene. Den kan regulere funksjonen til spenningsavhengige anionkanaler (VDAC), som er viktige kanalproteiner på den ytre mitokondriemembranen og spiller en nøkkelrolle i å opprettholde materialutveksling og signaloverføring mellom mitokondrier og cytoplasma. SS-31s regulering av VDAC bidrar til å opprettholde normal mitokondriell membranfunksjon og stabilitet.
III. Spesifikke effekter av SS-31 i anti-aldring
Effekter på det kardiovaskulære systemet
Forbedring av hjertefunksjonen: Hjertet er et organ med høy energibehov, og mitokondriell funksjon er avgjørende for hjertefunksjonen. Hos gamle mus viser hjertet ofte aldersrelaterte problemer som diastolisk dysfunksjon. Forskere har funnet ut at etter 8 uker med SS-31-behandling var den diastoliske funksjonen til gamle muss hjerter betydelig forbedret. Denne forbedringen ble ledsaget av normalisering av mitokondriell protonlekkasje i myokardceller, reduserte mitokondrielle ROS-nivåer, reduserte hjerteproteinoksidasjonsnivåer og et skifte i tiolredokstilstanden til proteiner mot en mer redusert tilstand. SS-31 økte også fosforyleringsnivået av cMyBP-C Ser282 i myokardceller, som er nært assosiert med forbedret hjertediastolisk funksjon.
Figur 3. Læringshemming hos aldrende mus indusert av søvnmangel ble forhindret med SS31.
Karbeskyttelse: Under aldring svekkes endotelcellefunksjonen, vaskulær elastisitet reduseres, og det er mer sannsynlig at hjerte- og karsykdommer oppstår. I en hypertensjon-indusert mikroblødningsmodell i hjernen til gamle mus, viser behandling med SS-31 betydelige vaskulære beskyttende effekter. Det reduserer mitokondriell produksjon av frie radikaler indusert av hypertensjon, lindrer skade på oksidativt stress på vaskulærveggen, og forsinker dermed utbruddet av mikroblødning betydelig og reduserer forekomsten. Derfor spiller SS-31 en viktig rolle i å opprettholde normal struktur og funksjon av blodkar og forebygge aldersrelaterte vaskulære sykdommer.
Effekter på nervesystemet
Lindre kognitiv dysfunksjon: Etter hvert som alderen øker, avtar nervesystemets funksjon gradvis, og kognitiv dysfunksjon som hukommelsessvikt og redusert læringsevne blir stadig mer fremtredende. Mitokondriell dysfunksjon spiller en avgjørende rolle i utbruddet og progresjonen av nevrodegenerative sykdommer og kognitiv dysfunksjon. I en modell av kognitiv dysfunksjon indusert av isofluran i gamle mus, kan SS-31 reversere mitokondriell dysfunksjon, redde isofluran-induserte kognitive mangler. SS-31 fremmer reguleringen av BDNF-signalering, reverserer nedreguleringen av synaptiske plastisitetsrelaterte proteiner som synaptophysin, PSD-95 og p-CREB, og oppregulerer NR2A, NR2B, CaMKIIα og CaMKIIβ, og forbedrer derved synaptisk plastisitet og beskytter kognitiv funksjon.
Å lindre de negative effektene av søvnmangel: Søvnmangel er en vanlig stressfaktor, og dens negative effekter på nervesystemet blir mer uttalt med alderen, noe som fører til kognitiv dysfunksjon og økt risiko for nevrodegenerative sykdommer. Hos 20 måneder gamle mus ble SS-31 (3 mg/kg) administrert via subkutan injeksjon daglig i 4 påfølgende dager, med 4 timers søvnmangel de siste to dagene. Resultatene viste at søvnberøvede mus behandlet med SS-31 ikke viste noen signifikant svekkelse i læringsevne, med gjenopprettede mitokondrielle ATP-nivåer i hjernen og synaptiske plastisitetsregulerende proteiner, samt reduserte nivåer av reaktive oksygenarter (ROS) og inflammatoriske cytokiner i hippocampus. Dette antyder at SS-31 kan ha potensielle terapeutiske fordeler for å dempe de negative nevrologiske effektene av kortvarig søvnmangel hos gamle mus.
Effekter på nyresystemet: I nyrene til gamle mus er glomerulosklerose assosiert med mitokondriell skade i glomerulære epitelceller. Etter 8 uker med SS-31-behandling hos 26 måneder gamle mus, forbedret SS-31 aldersrelatert mitokondriell morfologi og lindret glomerulosklerose. Spesielt reduserte det uttrykket av aldringsmarkører (p16, aldringsassosiert β-Gal), økte tettheten av apikale epitelceller og reduserte uttrykket av markører for parietal epitelcelleaktivering (kollagen IV, pERK1/2 og α-glattmuskelaktin). Selv om SS-31 ikke påvirket podocytttettheten, reduserte det markører for podocyttskade (desmin), forbedret cytoskjelettintegriteten (synaptophysin) og ble ledsaget av høyere glomerulær endotelcelletetthet (CD31). Dette tyder på at kortvarig SS-31-behandling også har en beskyttende effekt på glomerulære mitokondrier og forbedrer glomerulær struktur.
Effekter på cellenivå
Forsinke cellulær aldring: I celleeksperimenter ble H₂O₂ brukt til å indusere en stressindusert aldringsmodell i HEK293T-celler, etterfulgt av intervensjon med SS-31. Resultatene viste at SA-β-gal positive rate ble betydelig redusert i SS-31 gruppen, noe som indikerer en reduksjon i cellulære aldringsnivåer. I tillegg reduserte den intracellulære ROS-fluorescensintensiteten, mitokondriell membranpotensial økte, og ATP-nivåene steg i SS-31-gruppen. Proteinimmunoblotting-analyse viste at ekspresjonsnivåene til P53-, P21- og Acetyl-p53-proteiner var høyere i modellgruppen sammenlignet med kontrollgruppen, mens SS-31-gruppen viste en reduksjon sammenlignet med modellgruppen. Motsatt var ekspresjonsnivået av Sirt1-protein lavere i modellgruppen sammenlignet med kontrollgruppen, mens SS-31-gruppen viste en økning sammenlignet med modellgruppen. Dermed kan det konkluderes med at SS-31 kan forsinke HEK293T-cellealdring ved å forbedre mitokondriell funksjon og regulere uttrykket av aldringsrelaterte proteiner i celler.
Beskyttelse mot oksidativt stress-indusert cellulær skade: I den H₂O₂-induserte oksidative stressskade-modellen av ARPE-19-celler, økte behandling med SS-31 signifikant celleoverlevelsesraten, reduserte intracellulære ROS-nivåer, reduserte andelen celler med redusert mitokondriell membranpotensiale, reduserte PI betydelig, og reduserte PI-dødsgraden betydelig (og regulering av positivitet) av RIP3-proteinekspresjon. Disse resultatene indikerer at SS-31 har en betydelig beskyttende effekt mot H2O2-indusert oksidativ stressskade i ARPE-19-celler, noe som kan hjelpe til med å motvirke aldersrelatert skade.
Konklusjon
Det mitokondrie-målrettede peptidet SS-31 bidrar til anti-aldring. Fra dens mangefasetterte reguleringsmekanismer på mitokondriell funksjon til dens betydelige antialdringseffekter på forskjellige systemiske og cellulære nivåer, demonstrerer den potensial som en viktig antialdringsstrategi.
Kilder
[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. Aldring, mitokondriell dysfunksjon og cerebrale mikroblødninger: en preklinisk evaluering av SS-31 (elamipretid) og utvikling av en høyhastighets maskinlæringsdrevet avbildningsrørledning for terapeutisk screening for cerebromikrovaskulær beskyttelse [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Farao G, Kamat V, Kannan S, et al. Det mitokondrielt målrettede peptidet elamipretid (SS-31) forbedrer ADP-følsomheten i gamle mitokondrier ved å øke opptak gjennom adenin-nukleotidtranslokatoren (ANT)[J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Gjenoppretting av mitokondriell funksjon i slutten av livet reverserer hjertedysfunksjon hos gamle mus [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Negative nevrologiske effekter av kortvarig søvnmangel hos aldrende mus forhindres av SS31-peptid[J]. Klokker og søvn, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Det mitokondrie-målrettede peptidet, SS-31, forbedrer glomerulær arkitektur hos mus i høy alder[J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, et al. BDNF-vei er involvert i de beskyttende effektene av SS-31 på isofluran-induserte kognitive underskudd hos aldrende mus [J]. Behavioral Brain Research, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Produktet er kun tilgjengelig for forskningsbruk:
