Par Cocer Peptides 
il y a 1 mois
TOUS LES ARTICLES ET INFORMATIONS SUR LES PRODUITS FOURNIS SUR CE SITE WEB SONT UNIQUEMENT À DES FINS DE DIFFUSION D'INFORMATIONS ET À DES FINS ÉDUCATIVES.
Les produits proposés sur ce site Internet sont destinés exclusivement à la recherche in vitro. La recherche in vitro (latin : *in glass*, signifiant dans la verrerie) est menée en dehors du corps humain. Ces produits ne sont pas des produits pharmaceutiques, n'ont pas été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et ne doivent pas être utilisés pour prévenir, traiter ou guérir un problème médical, une maladie ou un trouble. Il est strictement interdit par la loi d'introduire ces produits dans le corps humain ou animal sous quelque forme que ce soit.
Le peptide SS-31 ciblé sur les mitochondries, également connu sous le nom d'élamiprétide, est un peptide à petite molécule doté d'une fonctionnalité spécifique de ciblage des mitochondries. Ces dernières années, à mesure que la recherche sur les mécanismes du vieillissement s’est approfondie, le rôle critique du dysfonctionnement mitochondrial dans le processus de vieillissement est devenu de plus en plus évident. Le SS-31, avec ses propriétés uniques de ciblage mitochondrial et sa capacité à réguler la fonction mitochondriale, est prometteur pour les applications anti-âge.
Figure 1 La respiration et la réponse potentielle membranaire à la stimulation de l'ADP dans les mitochondries musculaires isolées nécessitent un cytochrome c supplémentaire et une pince à hexokinase. Voie de transport ADP/ATP et liaison de l’ELAM à l’ATP Synthase et à l’ANT.
I. Aperçu de la relation entre les mitochondries et le vieillissement
Les mitochondries, en tant que centrale électrique de la cellule, sont responsables de la synthèse de la majorité de l'ATP dans la cellule et sont également impliquées dans divers processus de régulation métabolique et de transduction du signal. À mesure que l’âge augmente, la fonction mitochondriale diminue progressivement, ce qui constitue l’un des principaux marqueurs du vieillissement. Le dysfonctionnement mitochondrial se manifeste de multiples manières, notamment par l’accumulation de mutations dans l’ADN mitochondrial (ADNmt), par une activité réduite des complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale, conduisant à une production d’énergie insuffisante ; production accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) par les mitochondries, déclenchant des dommages dus au stress oxydatif, qui perturbent davantage les biomolécules intracellulaires telles que les protéines, les lipides et les acides nucléiques, accélérant ainsi le vieillissement et la mort cellulaire. Une fonction mitochondriale anormale perturbe également l’homéostasie du calcium intracellulaire, interférant avec les fonctions physiologiques cellulaires normales. Ces changements interagissent les uns avec les autres, formant un cercle vicieux qui entraîne collectivement le processus de vieillissement.
II. Mécanisme d'action du SS-31
Améliorer le métabolisme énergétique mitochondrial
Amélioration de la sensibilité à l'ADP : Au cours du vieillissement, la sensibilité mitochondriale à l'ADP diminue, altérant ainsi l'efficacité de la synthèse de l'ATP. Des études indiquent que le SS-31 peut se lier directement au transporteur mitochondrial d'ADP ANT, augmentant ainsi l'absorption de l'ADP par l'ANT, améliorant ainsi la sensibilité mitochondriale à l'ADP. Dans les mitochondries musculaires âgées, le traitement par SS-31 a augmenté l'absorption de l'ADP via l'ANT, améliorant ainsi la respiration mitochondriale sous stimulation par l'ADP, augmentant la production d'ATP et améliorant le métabolisme énergétique dans les mitochondries musculaires âgées.
Régulation des complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale : Les complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale sont des éléments clés de la production d'énergie mitochondriale. Au cours du vieillissement, l’activité des complexes de la chaîne respiratoire diminue souvent. Le SS-31 peut maintenir ou améliorer l'activité des complexes de la chaîne respiratoire en stabilisant leur intégrité structurelle ou en régulant l'expression de protéines apparentées. Des études antérieures ont observé que dans les modèles de dysfonctionnement mitochondrial liés au vieillissement, l'activité des complexes de la chaîne respiratoire est restaurée après le traitement au SS-31, ce qui suggère son effet régulateur positif sur la chaîne respiratoire mitochondriale.
Figure 2 : le traitement SS-31 inverse les phénotypes du vieillissement cardiaque
Réduire les dommages causés par le stress oxydatif
Réduire la production de ROS : les mitochondries sont l’une des principales sources de ROS dans les cellules, et la production de ROS augmente dans les mitochondries au cours du vieillissement. Le SS-31 peut réduire la production de ROS par plusieurs voies. Il améliore le métabolisme énergétique mitochondrial, rendant la chaîne de transport d'électrons mitochondriale plus efficace et réduisant les fuites d'électrons, réduisant ainsi la production de ROS. Le SS-31 peut agir directement sur la membrane mitochondriale, modifiant ses propriétés physiques, réduisant les sites de dommages oxydatifs sur la membrane et inhibant la production de ROS. Dans les cellules cardiaques de souris âgées, le traitement au SS-31 a réduit de manière significative les niveaux de ROS mitochondriales, indiquant son efficacité dans la réduction de la production de ROS.
Régulation du système enzymatique antioxydant : les cellules contiennent un système enzymatique antioxydant, notamment la superoxyde dismutase (SOD), la catalase (CAT) et la glutathion peroxydase (GSH-Px), qui sont responsables de l'élimination des ROS. La recherche suggère que le SS-31 pourrait améliorer les capacités de défense antioxydante cellulaire en régulant positivement l'expression ou l'activité de ces enzymes antioxydantes. Dans certains modèles cellulaires, le traitement au SS-31 a entraîné une augmentation significative de l'activité de la SOD et du GSH-Px, contribuant ainsi à l'élimination rapide de l'excès de ROS dans les cellules et à l'atténuation des dommages induits par le stress oxydatif.
Maintenir la stabilité de la membrane mitochondriale
Liaison aux phospholipides de la membrane mitochondriale : le SS-31 possède une structure unique qui lui permet de se lier préférentiellement aux régions de la membrane mitochondriale riches en phosphatidylsérine. La phosphatidylsérine est un phospholipide spécifique de la membrane mitochondriale et est essentielle au maintien de l'intégrité structurelle et fonctionnelle de la membrane mitochondriale. Au cours du vieillissement, la phosphatidylsérine est sensible aux dommages oxydatifs, entraînant des anomalies dans la structure et la fonction de la membrane mitochondriale. Après s'être lié à la phosphatidylsérine, le SS-31 peut protéger la phosphatidylsérine de l'oxydation tout en stabilisant la structure de la membrane mitochondriale, empêchant ainsi une diminution du potentiel de la membrane mitochondriale et l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP). Des expériences in vitro ont montré que le SS-31 inhibe efficacement les diminutions induites par le stress oxydatif du potentiel de la membrane mitochondriale et de l'ouverture du mPTP, maintenant ainsi la stabilité de la membrane mitochondriale.
Régulation des protéines associées à la membrane : la membrane mitochondriale contient diverses protéines impliquées dans le transport du matériau mitochondrial, le métabolisme énergétique et les processus de transduction du signal. SS-31 peut influencer indirectement la stabilité de la membrane mitochondriale en régulant l'activité ou l'expression de ces protéines associées à la membrane. Il peut réguler la fonction des canaux anioniques dépendants du potentiel (VDAC), qui sont des protéines de canal importantes sur la membrane mitochondriale externe et jouent un rôle clé dans le maintien de l'échange de matériaux et de la transmission du signal entre les mitochondries et le cytoplasme. La régulation du VDAC par le SS-31 aide à maintenir la fonction et la stabilité normales de la membrane mitochondriale.
III. Effets spécifiques du SS-31 en anti-âge
Effets sur le système cardiovasculaire
Améliorer la fonction cardiaque : le cœur est un organe à forte demande énergétique et la fonction mitochondriale est essentielle à la fonction cardiaque. Chez les souris âgées, le cœur présente souvent des problèmes liés à l’âge, tels qu’un dysfonctionnement diastolique. Les scientifiques ont découvert qu'après 8 semaines de traitement au SS-31, la fonction diastolique du cœur des souris âgées était considérablement améliorée. Cette amélioration s'est accompagnée d'une normalisation de la fuite de protons mitochondriaux dans les cellules myocardiques, d'une réduction des niveaux de ROS mitochondriaux, d'une diminution des niveaux d'oxydation des protéines cardiaques et d'un changement de l'état rédox thiol des protéines vers un état plus réduit. SS-31 a également augmenté le niveau de phosphorylation de cMyBP-C Ser282 dans les cellules myocardiques, ce qui est étroitement associé à une amélioration de la fonction diastolique cardiaque.
Figure 3 Les troubles d'apprentissage chez les souris vieillissantes induits par le manque de sommeil ont été évités grâce au SS31.
Protection vasculaire : Au cours du vieillissement, la fonction des cellules endothéliales est altérée, l'élasticité vasculaire diminue et les maladies cardiovasculaires sont plus susceptibles de survenir. Dans un modèle de microsaignement induit par l'hypertension dans le cerveau de souris âgées, le traitement au SS-31 présente des effets protecteurs vasculaires significatifs. Il réduit la production de radicaux libres mitochondriaux induite par l'hypertension, atténue les dommages causés par le stress oxydatif à la paroi vasculaire, retardant ainsi considérablement l'apparition des micro-hémorragies et réduisant leur incidence. Par conséquent, le SS-31 joue un rôle important dans le maintien de la structure et du fonctionnement normaux des vaisseaux sanguins et dans la prévention des maladies vasculaires liées à l'âge.
Effets sur le système nerveux
Soulager le dysfonctionnement cognitif : à mesure que l’âge augmente, la fonction du système nerveux diminue progressivement et les dysfonctionnements cognitifs tels que les troubles de la mémoire et la capacité d’apprentissage réduite deviennent de plus en plus importants. Le dysfonctionnement mitochondrial joue un rôle crucial dans l’apparition et la progression des maladies neurodégénératives et du dysfonctionnement cognitif. Dans un modèle de dysfonctionnement cognitif induit par l'isoflurane chez des souris âgées, le SS-31 peut inverser le dysfonctionnement mitochondrial et sauver les déficits cognitifs induits par l'isoflurane. SS-31 favorise la régulation de la signalisation BDNF, inverse la régulation négative des protéines liées à la plasticité synaptique telles que la synaptophysine, PSD-95 et p-CREB, et régule positivement NR2A, NR2B, CaMKIIα et CaMKIIβ, améliorant ainsi la plasticité synaptique et protégeant la fonction cognitive.
Atténuer les effets négatifs du manque de sommeil : le manque de sommeil est un facteur de stress courant et ses effets négatifs sur le système nerveux s'accentuent avec l'âge, entraînant un dysfonctionnement cognitif et un risque accru de maladies neurodégénératives. Chez des souris âgées de 20 mois, le SS-31 (3 mg/kg) a été administré quotidiennement par injection sous-cutanée pendant 4 jours consécutifs, avec 4 heures de privation de sommeil les deux derniers jours. Les résultats ont montré que les souris privées de sommeil traitées avec le SS-31 ne présentaient aucune déficience significative de leur capacité d'apprentissage, avec des niveaux d'ATP mitochondriaux cérébraux restaurés et des protéines régulant la plasticité synaptique, ainsi que des niveaux réduits d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et de cytokines inflammatoires dans l'hippocampe. Ceci suggère que le SS-31 pourrait avoir des avantages thérapeutiques potentiels en atténuant les effets neurologiques indésirables de la privation de sommeil à court terme chez les souris âgées.
Effets sur le système rénal : Dans les reins de souris âgées, la glomérulosclérose est associée à des lésions mitochondriales des cellules épithéliales glomérulaires. Après 8 semaines de traitement par SS-31 chez des souris âgées de 26 mois, le SS-31 a amélioré la morphologie mitochondriale liée à l'âge et atténué la glomérulosclérose. Plus précisément, il a réduit l'expression des marqueurs du vieillissement (p16, β-Gal associé au vieillissement), a augmenté la densité des cellules épithéliales apicales et a diminué l'expression des marqueurs de l'activation des cellules épithéliales pariétales (collagène IV, pERK1/2 et actine musculaire lisse). Bien que le SS-31 n'ait pas affecté la densité des podocytes, il a réduit les marqueurs de lésions des podocytes (desmine), amélioré l'intégrité du cytosquelette (synaptophysine) et s'est accompagné d'une densité de cellules endothéliales glomérulaires plus élevée (CD31). Ceci suggère que le traitement à court terme par le SS-31 a également un effet protecteur sur les mitochondries glomérulaires et améliore la structure glomérulaire.
Effets au niveau cellulaire
Retarder le vieillissement cellulaire : dans des expériences cellulaires, H₂O₂ a été utilisé pour induire un modèle de vieillissement induit par le stress dans les cellules HEK293T, suivi d'une intervention avec SS-31. Les résultats ont montré que le taux de SA-β-gal positif était significativement réduit dans le groupe SS-31, indiquant une diminution des niveaux de vieillissement cellulaire. De plus, l’intensité de la fluorescence intracellulaire des ROS a diminué, le potentiel de membrane mitochondriale a augmenté et les niveaux d’ATP ont augmenté dans le groupe SS-31. L'analyse par immunoblot des protéines a révélé que les niveaux d'expression des protéines P53, P21 et acétyl-p53 étaient plus élevés dans le groupe modèle que dans le groupe témoin, tandis que le groupe SS-31 présentait une diminution par rapport au groupe modèle. À l’inverse, le niveau d’expression de la protéine Sirt1 était plus faible dans le groupe modèle que dans le groupe témoin, tandis que le groupe SS-31 présentait une augmentation par rapport au groupe modèle. Ainsi, on peut conclure que le SS-31 peut retarder le vieillissement des cellules HEK293T en améliorant la fonction mitochondriale et en régulant l'expression de protéines liées au vieillissement dans les cellules.
Protection contre les dommages cellulaires induits par le stress oxydatif : dans le modèle de dommages cellulaires induits par le stress oxydatif induit par H₂O₂, le traitement avec le SS-31 a considérablement augmenté le taux de survie cellulaire, réduit les niveaux de ROS intracellulaires, diminué la proportion de cellules présentant un potentiel de membrane mitochondriale réduit, a nettement réduit le taux de positivité de l'IP (reflétant l'étendue de la mort cellulaire) et a atténué de manière significative la régulation positive de l'expression de la protéine RIP3. Ces résultats indiquent que le SS-31 a un effet protecteur significatif contre les dommages causés par le stress oxydatif induits par H₂O₂ dans les cellules ARPE-19, ce qui peut aider à contrecarrer les dommages liés à l'âge.
Conclusion
Le peptide SS-31 ciblé sur les mitochondries contribue à l'anti-âge. De ses mécanismes de régulation multiformes sur la fonction mitochondriale à ses effets anti-âge significatifs à différents niveaux systémiques et cellulaires, il démontre son potentiel en tant que stratégie anti-âge importante.
Sources
[1] Patai R, Patel K, Csik B et al. Vieillissement, dysfonctionnement mitochondrial et microhémorragies cérébrales : une évaluation préclinique du SS-31 (élamiprétide) et le développement d'un pipeline d'imagerie à haut débit basé sur l'apprentissage automatique pour le dépistage thérapeutique de la protection cérébromicrovasculaire [J]. Géroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Pharaon G, Kamat V, Kannan S et al. L'élamiprétide peptidique ciblé sur les mitochondries (SS-31) améliore la sensibilité à l'ADP dans les mitochondries âgées en augmentant l'absorption via le translocateur de nucléotide adénine (ANT) [J]. Géroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M et al. La restauration tardive de la fonction mitochondriale inverse le dysfonctionnement cardiaque chez les souris âgées [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Les effets neurologiques indésirables de la privation de sommeil à court terme chez les souris vieillissantes sont prévenus par le peptide SS31 [J]. Horloges et sommeil, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Le peptide ciblé sur les mitochondries, SS-31, améliore l'architecture glomérulaire chez les souris d'un âge avancé[J]. Rein International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H et al. La voie BDNF est impliquée dans les effets protecteurs du SS-31 sur les déficits cognitifs induits par l'isoflurane chez les souris vieillissantes [J]. Recherche comportementale sur le cerveau, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Produit disponible uniquement pour la recherche :
