Par Cocer Peptides 
il y a 18 jours
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Présentation des triples agonistes
Ces dernières années, avec l’approfondissement de la recherche sur la pathogenèse des maladies métaboliques, le développement de médicaments agonistes multi-cibles ciblant plusieurs récepteurs hormonaux est devenu un sujet brûlant. Le GLP-3 est un nouvel agoniste triple des récepteurs du polypeptide insulinotrope glucose-dépendant (GIP), du peptide de type glucagon-1 (GLP-1) et du glucagon (GC).
(1) Base physiologique des fonctions des récepteurs hormonaux
Récepteur GIP : Le GIP est une hormone intestinale sécrétrice d'insuline sécrétée par les cellules K de l'intestin grêle, libérée rapidement après les repas. En se liant au récepteur GIP, le GIP stimule la sécrétion d'insuline, et cet effet stimulant dépend du glucose, ce qui signifie qu'à mesure que la glycémie augmente, le GIP renforce son effet sécréteur d'insuline, aidant ainsi à maintenir une glycémie stable. De plus, le GIP participe à la régulation du métabolisme lipidique, influençant la différenciation des adipocytes et l'accumulation de lipides.
Fig. 1. Le traitement RETA ou SEMA réduit le poids corporel et améliore la glycémie à jeun.a Les changements en pourcentage du poids corporel par rapport au départ sont rapportés. b, le poids du tissu adipeux blanc de l'épididyme a été quantifié au point final. c La glycémie à jeun a été quantifiée au départ et tout au long de l'étude aux moments indiqués jusqu'au point final. d Une greffe de tumeur ou une « prise de tumeur » est signalée.
Récepteur GLP-1 : le GLP-1 est sécrété par les cellules L intestinales et a également un effet insulinotrope dépendant du glucose, améliorant la synthèse et la libération d'insuline, inhibant la sécrétion de glucagon et réduisant la production hépatique de glucose. Le GLP-1 retarde également la vidange gastrique, augmente la satiété et réduit ainsi la prise alimentaire. Il a des effets protecteurs et prolifératifs sur les cellules bêta pancréatiques, aidant ainsi à maintenir la fonction pancréatique.
3. Récepteur GC :
Après s'être lié au récepteur GC, le glucagon agit principalement sur le foie en favorisant la glycogénolyse et la gluconéogenèse, augmentant ainsi la glycémie. Dans le métabolisme des lipides, il favorise la lipolyse, augmentant la libération et l'oxydation des acides gras pour produire de l'énergie. Dans des conditions physiologiques normales, la sécrétion de glucagon est inhibée lorsque la glycémie augmente afin de maintenir l'équilibre glycémique.
(2) Avantages de l'action triple agoniste
En tant que triple agoniste, le GLP-3 peut activer simultanément ces trois récepteurs, exerçant ainsi des effets synergiques. En activant les récepteurs GIP et GLP-1, il améliore la sécrétion d'insuline dépendante du glucose, abaissant ainsi plus efficacement la glycémie. La satiété accrue et le retard de la vidange gastrique induits par l'activation du récepteur GLP-1, ainsi que la lipolyse favorisée par l'activation du récepteur GC, contribuent collectivement à la gestion du poids. Ce mécanisme d'action multi-ciblé permet une régulation plus complète de divers processus physiopathologiques associés aux maladies métaboliques.
Mécanisme d'action du GLP-3 dans les maladies métaboliques
Les maladies métaboliques sont une classe de conditions causées par des perturbations des processus métaboliques dans le corps, y compris des conditions courantes telles que le métabolisme, l'obésité et la stéatose hépatique non alcoolique. Le GLP-3 exerce ses effets sur ces maladies métaboliques grâce à ses propriétés triples agonistes uniques.
(1) Mécanisme d’action dans le diabète
Régulation du glucose : le GLP-3 active les récepteurs GIP et GLP-1, améliorant ainsi la sécrétion d'insuline dépendante du glucose. Lorsque la glycémie augmente, elle stimule plus efficacement les cellules bêta pancréatiques à sécréter de l'insuline, favorisant ainsi l'absorption et l'utilisation du glucose, abaissant ainsi la glycémie. En inhibant la sécrétion de glucagon et en réduisant la production hépatique de glucose, il stabilise davantage la glycémie. Dans des essais cliniques impliquant des patients présentant un métabolisme de type 2, le traitement au GLP-3 a entraîné des réductions significatives de la glycémie à jeun et postprandiale.
Protection des cellules bêta pancréatiques : L'activation du récepteur GLP-1 favorise non seulement la sécrétion d'insuline mais a également un effet protecteur et prolifératif sur les cellules bêta pancréatiques. Le GLP-3 pourrait y parvenir en activant continuellement le récepteur GLP-1, en ralentissant l’apoptose des cellules bêta, en augmentant leur nombre et leur fonction, améliorant ainsi la capacité de sécrétion d’insuline et maintenant une glycémie stable sur le long terme.
(2) Mécanisme d'action dans l'obésité
Régulation de l'apport énergétique : le GLP-3 active les récepteurs du GLP-1, retardant la vidange gastrique, prolongeant le temps de rétention des aliments dans l'estomac, augmentant la satiété et réduisant la prise alimentaire. Il peut agir sur le système nerveux central pour réguler les neurotransmetteurs liés à l'appétit, par exemple en inhibant la libération d'orexine, en réduisant davantage l'appétit et en contrôlant ainsi l'apport énergétique.
Augmentation des dépenses énergétiques : l'activation du récepteur GC favorise la lipolyse, augmentant ainsi la libération et l'oxydation des acides gras pour la production d'énergie. L’oxydation des acides gras fournit de l’énergie au corps, réduit le stockage des graisses et favorise la perte de poids. L'activation du récepteur GIP participe également à la régulation du métabolisme énergétique, augmentant la dépense énergétique.
Figure 2 Le traitement RETA réduit le poids corporel et l'adiposité, améliore la glycémie à jeun. a Les changements en pourcentage du poids corporel par rapport au départ sont indiqués. b Le tissu adipeux blanc de l'épididyme a été pesé au point final et normalisé par rapport au poids corporel total. c La glycémie à jeun a été quantifiée au départ et tout au long de l'étude aux moments indiqués jusqu'au point final.
(3) Mécanisme d'action dans la stéatose hépatique non alcoolique
Amélioration du métabolisme des lipides hépatiques : le GLP-3 active le récepteur GC, favorisant la dégradation et la β-oxydation des graisses dans le foie, réduisant ainsi l'accumulation de graisse dans le foie. L'activation des récepteurs GIP et GLP-1 peut réguler l'expression de gènes liés au métabolisme des lipides dans le foie, régulant positivement l'expression des transporteurs d'acides gras et des oxydases d'acides gras, favorisant ainsi l'absorption et l'oxydation des acides gras et améliorant encore le métabolisme des lipides hépatiques.
Sensibilité accrue à l'insuline : tout en améliorant la régulation du glucose et en augmentant la sécrétion d'insuline, le GLP-3 peut améliorer la sensibilité hépatique à l'insuline en activant les récepteurs du GLP-1. Une sensibilité accrue à l'insuline améliore la réponse du foie à l'insuline, inhibant mieux la production hépatique de glucose, réduisant la synthèse de novo des acides gras et atténuant ainsi la stéatose hépatique.
Applications et effets du GLP-3 dans les maladies métaboliques
(1) Applications dans le diabète
Effets de contrôle glycémique : le GLP-3 démontre des effets de contrôle glycémique significatifs chez les patients présentant un métabolisme de type 2. Selon les données, les patients traités par GLP-3 ont présenté une réduction significative des taux d'hémoglobine A1c (HbA1c). Dans un essai contrôlé randomisé portant sur 353 patients présentant un métabolisme de type 2, les taux d'HbA1c dans le groupe de traitement GLP-3 ont diminué de 1,64 % par rapport à la valeur initiale, alors qu'il n'y a eu aucun changement significatif dans le groupe placebo.
Comparaison avec d'autres médicaments : Comparé aux médicaments antidiabétiques traditionnels tels que la metformine ou les agonistes des récepteurs GLP-1, le GLP-3 démontre des effets supérieurs sur le contrôle de la glycémie.
(2) Application à l'obésité
Effets sur la perte de poids : le GLP-3 démontre une efficacité significative dans le traitement de l'obésité. Dans les essais cliniques ciblant les patients adultes obèses, une perte de poids significative a été observée après 48 semaines de traitement avec différentes doses de GLP-3. Dans un essai, les patients traités avec une dose de 12 mg de GLP-3 ont connu une perte de poids moyenne de 24,2 % après 48 semaines, contre seulement 2,1 % dans le groupe placebo. De plus, 83 % des participants du groupe à dose élevée ont obtenu une perte de poids de 15 % ou plus, dépassant de loin le taux de 2 % du groupe placebo.
Effets à long terme : GLP-3 maintient bien les effets de perte de poids tout au long de la période de traitement. Cela suggère qu’une utilisation à long terme peut aider à maintenir un poids stable et à prévenir la reprise de poids, ce qui est bénéfique pour la gestion à long terme de l’obésité.
(3) Application à la stéatose hépatique non alcoolique
Réduction de la graisse hépatique : chez les patients présentant une stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique et une teneur en graisse hépatique ≥ 10 %, le traitement au GLP-3 a entraîné une réduction significative de la teneur en graisse hépatique. Dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, à 24 semaines, la teneur en graisse hépatique a diminué de 81,4 % et 82,4 % par rapport à la valeur initiale dans les groupes de dose de 8 mg et 12 mg, respectivement, tandis que le groupe placebo n'a augmenté que de 0,3 %.
Avantages et potentiel du triple agoniste
Le GLP-3 régule de manière globale plusieurs voies physiopathologiques des maladies métaboliques en activant simultanément les récepteurs GIP, GLP-1 et GC. Du contrôle de la glycémie à la gestion du poids en passant par l’amélioration du métabolisme des lipides hépatiques, ce mécanisme d’action multi-cible offre théoriquement une correction plus complète des troubles métaboliques par rapport aux médicaments à cible unique, démontrant ainsi son potentiel pour traiter l’étiologie complexe des maladies métaboliques. Les données d'essais cliniques existantes montrent que le GLP-3 a obtenu des effets significatifs dans le traitement de maladies métaboliques telles que le métabolisme, l'obésité et la stéatose hépatique non alcoolique.
Conclusion
En tant que nouvel agoniste triple, le GLP-3 est prometteur pour le traitement des maladies métaboliques.
Sources
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Pharmacothérapies polyagonistes pour les maladies métaboliques : espoirs et nouveaux défis [J]. Drogues, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Une revue d'un médicament expérimental GLP-3, un nouvel agent triple agoniste pour le traitement de l'obésité [J]. Journal européen de pharmacologie clinique, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD et al. 7792 Efficacité du GLP-3 pour la réduction de poids et ses effets cardiométaboliques chez les adultes : une revue systématique et une méta-analyse [J]. Journal de l'Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP et al. Agoniste des triples récepteurs hormonaux GLP-3 pour l'obésité - Un essai de phase 2 [J]. Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. Le GLP-3 (LY3437943), un agoniste des récepteurs du GLP-1, du GIP et du glucagon, est-il un pas en avant dans le traitement du métabolisme et de l'obésité ?[J]. Avis d'expert sur les médicaments expérimentaux, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
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