By Cocer Peptides 
18 andro lasa izay
NY LAHATSORATRA SY NY VOKATRA REHETRA Atolotra ato amin'ity tranokala ity dia natao hanaparitahana ny fampahafantarana sy fanabeazana.
Ny vokatra omena amin'ity tranokala ity dia natao manokana ho an'ny fikarohana in vitro. Ny fikarohana ao anaty vitro (latina: *amin'ny fitaratra*, midika hoe amin'ny fitaratra) dia atao ivelan'ny vatan'olombelona. Ireo vokatra ireo dia tsy fanafody, tsy nankatoavin'ny US Food and Drug Administration (FDA), ary tsy tokony hampiasaina hisorohana, hitsaboana, na hanasitranana toe-pahasalamana, aretina, na aretina. Voararan'ny lalàna tanteraka ny fampidirana ireo vokatra ireo amin'ny vatan'olombelona na biby amin'ny endriny rehetra.
Overview of Triple Agonists
Tao anatin'ny taona vitsivitsy izay, miaraka amin'ny halalin'ny fikarohana momba ny pathogenesis ny aretina metabolika, dia nanjary lohahevitra mafana ny fivoaran'ny zava-mahadomelina agonista marobe mikendry ireo mpandray hormonina marobe. GLP-3 dia agonista triple vaovao amin'ny glucose-miankina amin'ny insulinotropic polypeptide (GIP), glucagon-like peptide-1 (GLP-1), ary glucagon (GC) receptors.
(1) Ny fototry ny physiologique amin'ny fiasan'ny hormone receptor
Receptor GIP: Ny GIP dia hormonina manafina insuline ao amin'ny tsinay navoakan'ny sela K ao amin'ny tsinay kely, navoaka haingana taorian'ny sakafo. Rehefa mifamatotra amin'ny mpandray ny GIP, ny GIP dia mandrisika ny sekreteran'ny insuline, ary io vokatra manaitaitra io dia miankina amin'ny glucose, midika izany fa rehefa miakatra ny glucose amin'ny ra, ny GIP dia manatsara ny fiantraikany amin'ny insuline, manampy amin'ny fitazonana ny haavon'ny glucose ao amin'ny ra. Fanampin'izany, ny GIP dia mandray anjara amin'ny fandrindrana ny metabolisma lipida, misy fiantraikany amin'ny fanavahana adipocyte sy ny fanangonan'ny lipida.
Fig. 1. Ny fitsaboana RETA na SEMA dia mampihena ny lanjan'ny vatana ary manatsara ny glucose amin'ny fifadian-kanina. b, Ny lanjan'ny tavy adipose fotsy epididyma dia nofaritana tamin'ny teboka farany. c Ny gliokaozy amin'ny fifadian-kanina dia nofaritana teo amin'ny laharana voalohany ary nandritra ny fianarana tamin'ny fotoana voatondro hatramin'ny farany. d Misy tatitra momba ny fivontosana na ny 'fitsaboana fivontosana'.
Recepteur GLP-1: Ny GLP-1 dia nafenin'ny sela L ao amin'ny tsinay ary misy fiantraikany amin'ny insulinotropika miankina amin'ny glucose, manatsara ny synthesis sy ny famoahana insuline, manakana ny famokarana glucagon, ary mampihena ny famokarana glucose amin'ny atiny. Ny GLP-1 koa dia manemotra ny fandaozana ny vavony, mampitombo ny fahafaham-po ary mampihena ny fihinanana sakafo. Manana fiantraikany miaro sy mivoatra amin'ny sela beta pancreatic izy io, manampy amin'ny fitazonana ny fiasan'ny pancreatic.
3. GC Receptor:
Aorian'ny fifamatorana amin'ny mpandray ny GC, ny glucagon dia miasa voalohany amin'ny atiny amin'ny fampiroboroboana ny glycogenolysis sy ny gluconeogenesis, ka mampiakatra ny haavon'ny glucose ao amin'ny ra. Ao amin'ny metabolisma lipida, dia mampiroborobo ny lipolysis izy io, mampitombo ny famotsorana sy ny oxidation ny asidra matavy ho an'ny angovo. Amin'ny toe-javatra ara-batana ara-dalàna, ny sekreteran'ny glucagon dia voasakana rehefa miakatra ny haavon'ny glucose amin'ny rà mba hitazonana ny fifandanjana glucose.
(2) Tombontsoa amin'ny hetsika triple agonist
Amin'ny maha-agonista triple azy, ny GLP-3 dia afaka manetsika ireo mpandray telo ireo miaraka, ary miteraka vokatra synergistic. Amin'ny alàlan'ny fampahavitrihana ny GIP sy ny GLP-1 receptors, dia manatsara ny sekreteran'ny insuline miankina amin'ny glucose izy io, mampihena ny haavon'ny glucose amin'ny rà. Ny fitomboan'ny fahafaham-po sy ny fanemorana ny fatran'ny vavony vokatry ny fampahavitrihana ny mpandray ny GLP-1, miaraka amin'ny lipolysis atosiky ny fampahavitrihana GC receptor, dia mandray anjara amin'ny fitantanana lanja. Ity fomba fiasa marobe marobe ity dia manome fitsipika feno kokoa momba ny fizotran'ny pathophysiologique isan-karazany mifandraika amin'ny aretina metabolika.
Mekanisma fiasan'ny GLP-3 amin'ny aretina metabolika
Ny aretina metabolika dia kilasy toe-javatra vokatry ny fikorontanan'ny fizotran'ny metabolika ao anatin'ny vatana, anisan'izany ny toe-javatra mahazatra toy ny metabolisma, ny matavy loatra ary ny aretin'ny atiny tsy misy alikaola. Ny GLP-3 dia mampihatra ny fiantraikany amin'ireo aretina metabolika ireo amin'ny alàlan'ny fananana agonista triple tokana.
(1) Mekanisma miasa amin'ny diabeta
Fitsipika momba ny glucose: GLP-3 dia manetsika ireo mpandray ny GIP sy GLP-1, manatsara ny sekreteran'ny insuline miankina amin'ny glucose. Rehefa miakatra ny haavon'ny glucose ao amin'ny ra, dia mandrisika kokoa ny sela beta pancreatic hamokatra insuline, mampiroborobo ny fisintonana sy ny fampiasana glucose, ka mampihena ny haavon'ny glucose ao amin'ny ra. Amin'ny alàlan'ny fanakanana ny fatran'ny glucagon sy ny fampihenana ny fatran'ny glucose amin'ny atiny, dia mampitony ny haavon'ny glucose ao amin'ny ra izany. Ao amin'ny fitsapana klinika misy ny marary amin'ny metabolisma karazana 2, ny fitsaboana GLP-3 dia niteraka fihenam-bidy lehibe tamin'ny fifadian-kanina sy taorian'ny sakafo.
Fiarovana ny sela beta pancreatic: Ny fampahavitrihana ny mpandray ny GLP-1 dia tsy mampiroborobo ny sekreteran'ny insuline fotsiny fa misy fiantraikany amin'ny fiarovana sy ny proliferative amin'ny sela beta pancreatic. Ny GLP-3 dia mety hahatratra izany amin'ny alàlan'ny fampahavitrihana tsy tapaka ny mpandray ny GLP-1, mampiadana ny apoptosis sela beta, mampitombo ny isany sy ny asany, ka manatsara ny fahafahan'ny sekreteran'ny insuline ary mitazona ny haavon'ny glucose amin'ny ra mandritra ny fotoana maharitra.
(2) Mekanisma miasa amin'ny matavy loatra
Fitsipika momba ny fihinanana angovo: Ny GLP-3 dia manetsika ireo mpandray ny GLP-1, manemotra ny fandaozana ny vavony, manalava ny fotoana fitehirizana ny sakafo ao amin'ny vavony, mampitombo ny fahafaham-po, ary mampihena ny fihinanana sakafo. Afaka miasa amin'ny rafi-pitatitra foibe izy io mba hifehezana ny neurotransmitter mifandraika amin'ny fiankinan-doha, toy ny fanakanana ny famotsorana ny orexine, ny fampihenana bebe kokoa ny fahazotoan-komana, ary amin'izany ny fanaraha-maso ny fihinanana angovo.
Nitombo ny fandaniana angovo: Ny fampahavitrihana ny mpandray ny GC dia mampiroborobo ny lipolysis, mampitombo ny famotsorana sy ny oxidation ny asidra matavy ho an'ny famokarana angovo. Ny oxidation amin'ny asidra matavy dia manome angovo ho an'ny vatana, mampihena ny fitahirizana tavy, ary manampy amin'ny fampihenana ny lanjany. Ny fampahavitrihana ny mpandray ny GIP dia mandray anjara amin'ny fandrindrana ny metabolisma angovo, mampitombo ny fandaniana angovo.
Figure 2 Ny fitsaboana RETA dia mampihena ny lanjan'ny vatana sy ny adiposity, manatsara ny glucose amin'ny fifadian-kanina. a Tatitra ny fiovan'ny isan-jaton'ny lanjan'ny vatana avy amin'ny fototra. b Nolanjaina teo amin'ny teboka farany ny tadin'ny adipose fotsy epididymaly ary natao ho normal amin'ny lanjan'ny vatana manontolo. c Ny gliokaozy amin'ny fifadian-kanina dia nofaritana teo amin'ny laharana voalohany ary nandritra ny fianarana tamin'ny fotoana voatondro hatramin'ny farany.
(3) Mekanisma miasa amin'ny aretin'ny atiny tsy misy alikaola
Fanatsarana ny metabolisma lipida hepatic: GLP-3 dia manetsika ny GC receptor, mampiroborobo ny fahapotehana sy ny β-oxidation ny tavy ao amin'ny atiny, ka mampihena ny fanangonam-bozaka ao amin'ny aty. Ny fampahavitrihana ny GIP sy ny GLP-1 receptors dia mety hifehy ny fanehoana ny fototarazo mifandraika amin'ny metabolisma lipida ao amin'ny atiny, manara-maso ny fanehoana ireo mpitatitra asidra matavy sy oxidase asidra matavy, amin'izany dia mampiroborobo ny fidiran'ny asidra matavy sy ny oxidation, ary manatsara kokoa ny metabolisma lipida hepatic.
Fanatsarana ny fahatsapan'ny insuline: Raha manatsara ny fifehezana glucose sy mampitombo ny sekretera insuline, ny GLP-3 dia afaka manatsara ny fahatsapan'ny insuline amin'ny atiny amin'ny alàlan'ny fampandehanana ireo mpandray ny GLP-1. Ny fahatsiarovan-tena amin'ny insuline dia mampitombo ny fandraisan'ny aty amin'ny insuline, manakana tsara kokoa ny famokarana glucose amin'ny atiny, mampihena ny fatran'ny asidra matavy de novo, ary amin'izany dia manamaivana ny steatosis hepatic.
Fampiharana sy fiantraikan'ny GLP-3 amin'ny aretina metabolika
(1) Fampiharana amin'ny diabeta
Vokatry ny fanaraha-maso lycemic: Ny GLP-3 dia mampiseho fiantraikany lehibe amin'ny fanaraha-maso glycemic amin'ny marary manana metabolism karazany 2. Araka ny angon-drakitra, ny marary tsaboina amin'ny GLP-3 dia nampiseho fihenam-bidy lehibe amin'ny haavon'ny hemoglobin A1c (HbA1c). Tao anatin'ny fitsapana voafehy tsy tapaka izay nahitana marary 353 manana metabolism karazany 2, ny haavon'ny HbA1c ao amin'ny vondrona fitsaboana GLP-3 dia nihena 1.64% avy amin'ny fototra, raha tsy nisy fiovana lehibe teo amin'ny vondrona plasebo.
Fampitahana amin'ny zava-mahadomelina hafa: Raha ampitahaina amin'ny fanafody antidiabetika nentim-paharazana toy ny metformin na GLP-1 agonista mpandray, ny GLP-3 dia mampiseho vokatra tsara amin'ny fifehezana glucose amin'ny rà.
(2) Fampiharana amin'ny matavy loatra
Vokatry ny fahaverezan'ny lanja: GLP-3 dia mampiseho fahombiazana lehibe amin'ny fitsaboana ny matavy loatra. Ao amin'ny fitsapana klinika mikendry ny marary matavy loatra amin'ny olon-dehibe, ny fihenan'ny lanjany lehibe dia hita taorian'ny 48 herinandro fitsaboana miaraka amin'ny fatra GLP-3 samihafa. Tao anatin'ny fitsapana iray, ny marary tsaboina tamin'ny dosie 12mg amin'ny GLP-3 dia niaina fihenan'ny lanjany 24.2% taorian'ny herinandro 48, raha oharina amin'ny 2.1% fotsiny tao amin'ny vondrona plasebo. Fanampin'izany, 83% ny mpandray anjara ao amin'ny vondrona avo lenta dia nahatratra 15% na mihoatra, mihoatra ny tahan'ny 2% ao amin'ny vondrona plasebo.
Vokatra maharitra: GLP-3 dia mitazona tsara ny voka-dratsin'ny lanja mandritra ny fotoana fitsaboana. Midika izany fa ny fampiasana maharitra dia mety hanampy amin'ny fitazonana lanja tsy miovaova ary hisorohana ny fiverenan'ny lanja, izay mahasoa amin'ny fitantanana maharitra ny matavy loatra.
(3) Fampiharana amin'ny aretina aty matavy tsy misy alikaola
Ny fihenan'ny tavy amin'ny atiny: Amin'ny marary voan'ny aretin'ny atiny matavy mifandray amin'ny metabolika sy ny atiny matavy ≥10%, ny fitsaboana GLP-3 dia nahatonga ny fihenan'ny tavy amin'ny atiny. Ao amin'ny fisedrana tsy tapaka, double-blind, placebo-controlled, tamin'ny herinandro 24, dia nihena 81.4% sy 82.4% ny votoatin'ny atiny avy amin'ny baseline ao amin'ny vondrona dose 8 mg sy 12 mg, raha ny vondrona plasebo kosa dia nitombo 0.3%.
Ny tombony sy ny mety ho an'ny triple agonist
Ny GLP-3 dia manara-maso tanteraka ny lalan'ny pathophysiologique amin'ny aretina metabolika amin'ny alàlan'ny fampahavitrihana ny GIP, GLP-1, ary GC receptors. Avy amin'ny fanaraha-maso ny glucose amin'ny rà, ny fitantanana lanja, ny fanatsarana ny metabolisma lipida amin'ny atiny, ity fomba fiasa marobe marobe ity dia manome fanitsiana feno kokoa amin'ny fikorontanan'ny metabolika raha oharina amin'ny zava-mahadomelina tokana tokana, mampiseho ny mety hisian'ny fiatrehana ny etiolojia sarotra amin'ny aretina metabolika. Ny angon-drakitra fitsapana klinika efa misy dia mampiseho fa ny GLP-3 dia nahitana fiantraikany lehibe amin'ny fitsaboana aretina metabolika toy ny metabolisma, ny matavy loatra ary ny aretin'ny atiny tsy misy alikaola.
Famaranana
Amin'ny maha-agonista triple vaovao, ny GLP-3 dia mitazona fampanantenana amin'ny fitsaboana aretina metabolika.
loharanom-baovao
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poly-Agonist Pharmacotherapies ho an'ny aretina metabolika: Fanantenana sy fanamby vaovao [J]. Zava-mahadomelina, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Famerenana ny zava-mahadomelina fanadihadiana GLP-3, mpandraharaha agonista telo sosona amin'ny fitsaboana ny matavy loatra [J]. Journal European Pharmacology Clinical, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Fahombiazan'ny GLP-3 amin'ny fampihenana ny lanja sy ny fiantraikany amin'ny kardiometabolika eo amin'ny olon-dehibe: Famerenana rafitra sy Meta-Analysis [J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist GLP-3 ho an'ny matavy loatra - Fitsapana dingana 2 [J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell SA. Moa ve ny GLP-3 (LY3437943), GLP-1, GIP, ary glucagon receptor agonista dia dingana mandroso amin'ny fitsaboana ny metabolisma sy ny matavy loatra?[J]. Hevitry ny manam-pahaizana momba ny zava-mahadomelina fanadihadiana, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Ny vokatra azo ampiasaina amin'ny fikarohana ihany:
