Di Cocer Peptidi 
18 giorni fa
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Panoramica dei tripli agonisti
Negli ultimi anni, con l’approfondimento della ricerca sulla patogenesi delle malattie metaboliche, lo sviluppo di farmaci agonisti multi-bersaglio mirati a più recettori ormonali è diventato un tema caldo. Il GLP-3 è un nuovo triplo agonista dei recettori del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e del glucagone (GC).
(1) Base fisiologica delle funzioni dei recettori ormonali
Recettore GIP: GIP è un ormone intestinale che secerne insulina secreto dalle cellule K nell'intestino tenue, rilasciato rapidamente dopo i pasti. Legandosi al recettore GIP, GIP stimola la secrezione di insulina e questo effetto stimolatore è glucosio-dipendente, il che significa che quando i livelli di glucosio nel sangue aumentano, GIP migliora il suo effetto di secrezione di insulina, aiutando a mantenere stabili i livelli di glucosio nel sangue. Inoltre, il GIP partecipa alla regolazione del metabolismo dei lipidi, influenzando la differenziazione degli adipociti e l’accumulo dei lipidi.
Fig. 1. Il trattamento RETA o SEMA riduce il peso corporeo e migliora la glicemia a digiuno.a Sono riportate le variazioni percentuali del peso corporeo rispetto al basale. b, il peso del tessuto adiposo bianco dell'epididimo è stato quantificato all'endpoint. c La glicemia a digiuno è stata quantificata al basale e nel corso dello studio ai punti temporali indicati fino all'endpoint. d Viene segnalato l'attecchimento del tumore o la 'presa del tumore'.
Recettore GLP-1: il GLP-1 è secreto dalle cellule L intestinali e ha anche un effetto insulinotropico glucosio-dipendente, migliorando la sintesi e il rilascio di insulina, inibendo la secrezione di glucagone e riducendo la produzione epatica di glucosio. Il GLP-1 ritarda anche lo svuotamento gastrico, aumenta la sazietà e quindi riduce l’assunzione di cibo. Ha effetti protettivi e proliferativi sulle cellule beta pancreatiche, aiutando a mantenere la funzione pancreatica.
3. Recettore GC:
Dopo essersi legato al recettore GC, il glucagone agisce principalmente sul fegato promuovendo la glicogenolisi e la gluconeogenesi, aumentando così i livelli di glucosio nel sangue. Nel metabolismo dei lipidi, promuove la lipolisi, aumentando il rilascio e l'ossidazione degli acidi grassi per produrre energia. In condizioni fisiologiche normali, la secrezione di glucagone viene inibita quando i livelli di glucosio nel sangue aumentano per mantenere l’equilibrio del glucosio.
(2) Vantaggi della tripla azione agonista
Essendo un triplo agonista, il GLP-3 può attivare simultaneamente questi tre recettori, esercitando effetti sinergici. Attivando i recettori GIP e GLP-1, migliora la secrezione di insulina dipendente dal glucosio, abbassando più efficacemente i livelli di glucosio nel sangue. L’aumento della sazietà e il ritardo dello svuotamento gastrico indotti dall’attivazione del recettore GLP-1, insieme alla lipolisi promossa dall’attivazione del recettore GC, contribuiscono collettivamente al controllo del peso. Questo meccanismo d’azione multi-mirato fornisce una regolazione più completa di vari processi fisiopatologici associati alle malattie metaboliche.
Meccanismo d'azione del GLP-3 nelle malattie metaboliche
Le malattie metaboliche sono una classe di condizioni causate da interruzioni nei processi metabolici all’interno del corpo, comprese condizioni comuni come il metabolismo, l’obesità e la steatosi epatica non alcolica. Il GLP-3 esercita i suoi effetti su queste malattie metaboliche attraverso le sue proprietà uniche di triplo agonista.
(1) Meccanismo d'azione nel diabete
Regolazione del glucosio: il GLP-3 attiva i recettori GIP e GLP-1, migliorando la secrezione di insulina glucosio-dipendente. Quando i livelli di glucosio nel sangue aumentano, stimola in modo più efficace le cellule beta pancreatiche a secernere insulina, promuovendo l’assorbimento e l’utilizzo del glucosio, abbassando così i livelli di glucosio nel sangue. Inibendo la secrezione di glucagone e riducendo la produzione di glucosio epatico, stabilizza ulteriormente i livelli di glucosio nel sangue. Negli studi clinici condotti su pazienti con metabolismo di tipo 2, il trattamento con GLP-3 ha prodotto riduzioni significative dei livelli di glucosio nel sangue sia a digiuno che postprandiali.
Protezione delle cellule beta pancreatiche: l'attivazione del recettore GLP-1 non solo promuove la secrezione di insulina ma ha anche un effetto protettivo e proliferativo sulle cellule beta pancreatiche. Il GLP-3 può raggiungere questo obiettivo attivando continuamente il recettore GLP-1, rallentando l’apoptosi delle cellule beta, aumentandone il numero e la funzione, migliorando così la capacità di secrezione di insulina e mantenendo stabili i livelli di glucosio nel sangue a lungo termine.
(2) Meccanismo d'azione nell'obesità
Regolazione dell'apporto energetico: il GLP-3 attiva i recettori del GLP-1, ritardando lo svuotamento gastrico, prolungando il tempo di ritenzione del cibo nello stomaco, aumentando la sazietà e riducendo l'assunzione di cibo. Può agire sul sistema nervoso centrale per regolare i neurotrasmettitori legati all’appetito, come inibire il rilascio di orexina, riducendo ulteriormente l’appetito e quindi controllando l’assunzione di energia.
Aumento del dispendio energetico: l'attivazione del recettore GC promuove la lipolisi, aumentando il rilascio e l'ossidazione degli acidi grassi per la produzione di energia. L’ossidazione degli acidi grassi fornisce energia al corpo, riduce l’accumulo di grasso e aiuta nella perdita di peso. L'attivazione del recettore GIP partecipa anche alla regolazione del metabolismo energetico, aumentando il dispendio energetico.
Figura 2 Il trattamento RETA riduce il peso corporeo e l'adiposità, migliora la glicemia a digiuno. a Vengono riportate le variazioni percentuali del peso corporeo rispetto al basale. b Il tessuto adiposo bianco dell'epididimo è stato pesato all'endpoint e normalizzato al peso corporeo totale. c La glicemia a digiuno è stata quantificata al basale e nel corso dello studio ai punti temporali indicati fino all'endpoint.
(3) Meccanismo d'azione nella steatosi epatica non alcolica
Miglioramento del metabolismo lipidico epatico: il GLP-3 attiva il recettore GC, promuovendo la scomposizione e la β-ossidazione dei grassi nel fegato, riducendo così l'accumulo di grasso nel fegato. L’attivazione dei recettori GIP e GLP-1 può regolare l’espressione di geni legati al metabolismo dei lipidi nel fegato, sovraregolando l’espressione dei trasportatori degli acidi grassi e delle ossidasi degli acidi grassi, promuovendo così l’assorbimento e l’ossidazione degli acidi grassi e migliorando ulteriormente il metabolismo lipidico epatico.
Maggiore sensibilità all’insulina: migliorando la regolazione del glucosio e aumentando la secrezione di insulina, il GLP-3 può migliorare la sensibilità epatica all’insulina attivando i recettori GLP-1. Una maggiore sensibilità all’insulina migliora la risposta del fegato all’insulina, inibendo meglio la produzione epatica di glucosio, riducendo la sintesi de novo degli acidi grassi e alleviando così la steatosi epatica.
Applicazioni ed effetti del GLP-3 nelle malattie metaboliche
(1) Applicazioni nel diabete
Effetti di controllo glicemico: il GLP-3 dimostra effetti significativi di controllo glicemico nei pazienti con metabolismo di tipo 2. Secondo i dati, i pazienti trattati con GLP-3 hanno mostrato una riduzione significativa dei livelli di emoglobina A1c (HbA1c). In uno studio randomizzato e controllato che ha coinvolto 353 pazienti con metabolismo di tipo 2, i livelli di HbA1c nel gruppo di trattamento con GLP-3 sono diminuiti dell’1,64% rispetto al basale, mentre non si è verificato alcun cambiamento significativo nel gruppo placebo.
Confronto con altri farmaci: rispetto ai tradizionali farmaci antidiabetici come la metformina o gli agonisti del recettore del GLP-1, il GLP-3 dimostra effetti superiori sul controllo della glicemia.
(2) Applicazione nell'obesità
Effetti sulla perdita di peso: il GLP-3 dimostra un'efficacia significativa nel trattamento dell'obesità. Negli studi clinici condotti su pazienti adulti obesi, è stata osservata una significativa perdita di peso dopo 48 settimane di trattamento con dosi diverse di GLP-3. In uno studio, i pazienti trattati con una dose di 12 mg di GLP-3 hanno sperimentato una perdita di peso media del 24,2% dopo 48 settimane, rispetto al solo 2,1% del gruppo placebo. Inoltre, l’83% dei partecipanti nel gruppo ad alto dosaggio ha ottenuto una perdita di peso pari o superiore al 15%, superando di gran lunga il tasso del 2% nel gruppo placebo.
Effetti a lungo termine: il GLP-3 mantiene bene gli effetti di perdita di peso per tutto il periodo di trattamento. Ciò suggerisce che l’uso a lungo termine può aiutare a mantenere il peso stabile e prevenire il recupero del peso, il che è vantaggioso per la gestione a lungo termine dell’obesità.
(3) Applicazione nella steatosi epatica non alcolica
Riduzione del grasso epatico: nei pazienti con steatosi epatica associata a disfunzione metabolica e contenuto di grasso epatico ≥10%, il trattamento con GLP-3 ha determinato una riduzione significativa del contenuto di grasso epatico. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a 24 settimane, il contenuto di grasso nel fegato è diminuito dell’81,4% e dell’82,4% rispetto al basale nei gruppi con dose di 8 mg e 12 mg, rispettivamente, mentre nel gruppo placebo è aumentato solo dello 0,3%.
Vantaggi e potenzialità del triplo agonista
Il GLP-3 regola in modo completo molteplici percorsi fisiopatologici delle malattie metaboliche attivando simultaneamente i recettori GIP, GLP-1 e GC. Dal controllo della glicemia, alla gestione del peso, al miglioramento del metabolismo dei lipidi epatici, questo meccanismo d’azione multi-target offre teoricamente una correzione più completa dei disturbi metabolici rispetto ai farmaci a bersaglio singolo, dimostrando il potenziale per affrontare la complessa eziologia delle malattie metaboliche. I dati degli studi clinici esistenti mostrano che il GLP-3 ha ottenuto effetti significativi nel trattamento di malattie metaboliche come il metabolismo, l’obesità e la steatosi epatica non alcolica.
Conclusione
Come nuovo triplo agonista, il GLP-3 è promettente per il trattamento delle malattie metaboliche.
Fonti
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Farmacoterapie poliagoniste per le malattie metaboliche: speranze e nuove sfide[J]. Farmaci, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Una revisione di un farmaco sperimentale GLP-3, un nuovo agente triplo agonista per il trattamento dell'obesità[J]. Giornale europeo di farmacologia clinica, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milano MD, et al. 7792 Efficacia del GLP-3 per la riduzione del peso e i suoi effetti cardiometabolici tra gli adulti: una revisione sistematica e una meta-analisi[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Agonista del triplo recettore ormonale GLP-3 per l'obesità: uno studio di fase 2[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. Il GLP-3 (LY3437943), un agonista dei recettori del GLP-1, GIP e del glucagone, è un passo avanti nel trattamento del metabolismo e dell'obesità?[J]. Opinione di esperti sui farmaci sperimentali, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
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