Ji hêla Cocer Peptides ve 
18 roj berê
HEMÛ GOTAR Û Agahiyên BERHEMÊN LI SER VÊ MALPERÊ TÊN TENÊ JI BO BELAVKIRINA AGAHIYÊ Û ARMANCA PERWERDEYÊ NE.
Berhemên ku li ser vê malperê têne peyda kirin bi taybetî ji bo lêkolîna in vitro têne armanc kirin. Lêkolîna in vitro (bi latînî: *in glass*, tê wateya di şûşê de) li derveyî laşê mirovan tê kirin. Van hilberan ne derman in, ji hêla Rêveberiya Xurek û Derman a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve nehatine pejirandin, û divê ji bo pêşîgirtin, dermankirin, an dermankirina rewşek bijîjkî, nexweşî an nexweşiyek neyê bikar anîn. Ji hêla qanûnê ve bi tundî qedexe ye ku van hilberan di laşê mirov an heywanan de bi her şêweyî bikeve.
Pêşniyara Agonîstên Triple
Di salên dawî de, bi kûrbûna lêkolînê li ser pathogenesis nexweşiyên metabolîk, pêşkeftina dermanên agonîst ên pir-armanc ên ku gelek receptorên hormonê dikin armanc, bûye mijarek germ. GLP-3 agonîstek sêalî ya nû ya polîpeptîda însulînotropîk a girêdayî glukozê (GIP), peptîd-1 (GLP-1)-mîna glukagonê (GLP-1), û receptorên glukagon (GC) ye.
(1) Bingeha Fîzolojî ya Karên Receptorên Hormone
Receptorê GIP: GIP hormonek însulînê-veşartina rovî ye ku ji hêla hucreyên K di rûviya piçûk de tê derxistin û piştî xwarinê zû tê berdan. Bi girêdana bi receptorê GIP-ê re, GIP hilberîna însulînê teşwîq dike, û ev bandora stimulator bi glukozê ve girêdayî ye, tê vê wateyê ku her ku asta glukozê ya xwînê bilind dibe, GIP bandora xweya însulînê-veşartinê zêde dike, û dibe alîkar ku asta glukoza xwînê ya domdar biparêze. Wekî din, GIP di rêziknameya metabolîzma lîpîdê de beşdar dibe, bandorê li cûdabûna adipocyte û berhevkirina lîpîdê dike.
1. Tedawiya RETA an SEMA giraniya laş kêm dike û glukoza xwînê ya rojiyê baştir dike.a Guhertinên ji sedî di giraniya laş de ji rêza bingehîn têne ragihandin. b, giraniya tevna rûnê spî ya Epididymal di xala dawî de hate hejmartin. c Glîkoza xwînê ya rojiyê di bingehê de û li seranserê lêkolînê di xalên diyarkirî de heya dawiya dawîn hate pîvandin. d Veguheztina tumor an 'girtina tumor' tê ragihandin.
Receptorê GLP-1: GLP-1 ji hêla hucreyên L-ya rovî ve tê derxistin û di heman demê de xwedan bandorek însulînotropîk a girêdayî glukozê ye, hevseng û serbestberdana însulînê zêde dike, hilberîna glukagonê asteng dike, û hilberîna glukozê ya kezebê kêm dike. GLP-1 jî valakirina mîdeyê dereng dixe, têrbûnê zêde dike, û bi vî rengî xwarina xwarinê kêm dike. Ew li ser hucreyên beta yên pankreasê bandorên parastinê û zêdebûnê heye, ji bo domandina fonksiyona pankreasê dibe alîkar.
3. Receptorê GC:
Piştî girêdana bi receptorên GC re, glukagon di serî de li ser kezebê tevdigere û glycogenolîz û glukoneogenesis pêşve dike, bi vî rengî asta glukozê ya xwînê bilind dike. Di metabolîzma lîpîdê de, ew lîpolîzê pêşve dike, ji bo enerjiyê berdan û oksîdasyona asîdên rûnê zêde dike. Di bin şert û mercên fîzyolojîk ên normal de, dema ku asta glukozê ya xwînê bilind dibe da ku balansa glukozê biparêze, derziya glukagonê tê asteng kirin.
(2) Awantajên Çalakiya Sê Agonîst
Wekî agonîstek sêalî, GLP-3 dikare van sê receptoran bi hevdemî çalak bike, û bandorên hevrêzî bike. Bi aktîvkirina receptorên GIP û GLP-1, ew hilberîna însulînê ya girêdayî glukozê zêde dike, bi bandortir asta glukoza xwînê kêm dike. Zêdebûna têrbûn û dereng valabûna mîdeyê ku ji hêla aktîvkirina receptorê GLP-1 ve hatî çêkirin, digel lîpolîzê ku ji hêla aktîvkirina receptorê GC ve hatî pêşve xistin, bi hev re beşdarî rêveberiya giraniyê dibe. Vê mekanîzmaya çalakiyê ya pir-armanc rêkûpêkek berfirehtir a pêvajoyên patofîzyolojîk ên cihêreng ên ku bi nexweşiyên metabolîk ve girêdayî ne peyda dike.
Mekanîzmaya Çalakiya GLP-3 di Nexweşiyên Metabolîk de
Nexweşiyên metabolîk çînek şert û mercan in ku ji ber têkçûna pêvajoyên metabolê yên di laş de têne çêkirin, di nav de şert û mercên hevpar ên wekî metabolîzm, qelewbûn, û nexweşiya kezeba qelew a ne-alkolîk. GLP-3 bandorên xwe li ser van nexweşiyên metabolîk bi taybetmendiyên xwe yên agonîst ên sêalî yên bêhempa dike.
(1) Mekanîzmaya Çalakiyê di Diyabetê de
Rêzkirina glukozê: GLP-3 receptorên GIP û GLP-1 çalak dike, hilberîna însulînê ya girêdayî glukozê zêde dike. Dema ku asta glukozê di xwînê de zêde dibe, ew bi bandortir hucreyên beta yên pankreasê teşwîq dike ku însulînê derxînin, hilgirtin û karanîna glukozê pêşve dike, bi vî rengî asta glukozê ya xwînê kêm dike. Bi astengkirina hilberîna glukagonê û kêmkirina hilberîna glukozê ya kezebê, ew asta glukozê ya xwînê bêtir stabîl dike. Di ceribandinên klînîkî yên ku bi nexweşên bi metabolîzma celeb 2 ve tê de, dermankirina GLP-3 di asta glukoza xwînê ya rojiyê û piştî xwarinê de kêmbûnek girîng peyda kir.
Parastina hucreyên beta yên pankreasê: Çalakkirina receptorê GLP-1 ne tenê hilberîna însulînê pêşve dike, lê di heman demê de li ser hucreyên beta yên pankreasê jî bandorek parastin û belavbûnê heye. GLP-3 dibe ku vê yekê bi domdarî çalakkirina receptorê GLP-1, hêdîkirina apoptoza hucreyên betayê, zêdekirina hejmar û fonksiyona wan bi dest bixe, bi vî rengî kapasîteya derxistina însulînê baştir bike û asta glukozê ya xwînê di demek dirêj de bi îstîqrar biparêze.
(2) Mekanîzmaya çalakiyê di qelewbûnê de
Rêzkirina wergirtina enerjiyê: GLP-3 receptorên GLP-1 çalak dike, valabûna mîdeyê dereng dixe, dema mayîna xwarinê di zikê de dirêj dike, têrbûnê zêde dike, û xwarina xwarinê kêm dike. Ew dikare li ser pergala nerva navendî tevbigere da ku neurotransmitterên bi îskan ve girêdayî birêkûpêk bike, wek astengkirina berdana orexin, bêtir kêmkirina bîhnfirehiyê, û bi vî rengî vegirtina enerjiyê kontrol bike.
Zêdebûna lêçûnên enerjiyê: Çalakkirina receptorê GC lipolysis pêşve dike, ji bo hilberîna enerjiyê berdan û oksîdasyona asîdên rûn zêde dike. Oksîdasyona asîdên rûnê enerjiyê dide laş, hilanîna rûnê kêm dike, û di kêmkirina kîloyan de dibe alîkar. Çalakkirina receptorê GIP jî beşdarî rêziknameya metabolîzma enerjiyê dibe, lêçûnên enerjiyê zêde dike.
Figure 2 Tedawiya RETA giraniya laş û qelewbûnê kêm dike, glukoza xwînê ya rojiyê baştir dike. a Guhertinên ji sedî di giraniya laş de ji rêza bingehîn têne ragihandin. b Tîma rûnê spî ya epîdîdymal di xala dawî de hate pîvaz kirin û bi giraniya laşê tevahî hate normalîze kirin. c Glîkoza xwînê ya rojiyê di bingehê de û li seranserê lêkolînê di xalên diyarkirî de heya dawiya dawîn hate pîvandin.
(3) Mekanîzmaya çalakiyê di nexweşiya kezeba qelew a ne-alkolîk de
Metabolîzma lîpîdê ya kezebê çêtir dike: GLP-3 receptorê GC çalak dike, perçebûn û β-oksîdasyona rûnê di kezebê de pêşve dike, bi vî rengî kombûna rûnê di kezebê de kêm dike. Aktîvkirina receptorên GIP û GLP-1 dibe ku vegotina genên ku bi metabolîzma lîpîdê di kezebê de têkildar in birêkûpêk bike, vegotina veguhezkerên asîda rûn û oksîdazên asîda rûn bi rê ve bibe, bi vî rengî girtina asîdên rûn û oksîdasyonê pêşve bibe, û metabolîzma lîpîdê ya kezebê bêtir baştir bike.
Hesasiya însulînê ya pêşkeftî: Dema ku rêziknameya glukozê çêtir dike û hilberîna însulînê zêde dike, GLP-3 dikare bi çalakkirina receptorên GLP-1 hestiyariya însulînê ya kezebê zêde bike. Zêdebûna hestiyariya însulînê bersiva kezebê ya li hember însulînê zêde dike, hilberîna glukozê ya kezebê çêtir asteng dike, senteza asîda rûnê de novo kêm dike, û bi vî rengî steatoza kezebê sivik dike.
Serlêdan û Bandorên GLP-3 di Nexweşiyên Metabolîk de
(1) Serîlêdanên di Diyabetê de
Bandorên Kontrola Lîcemîk: GLP-3 bandorên girîng ên kontrolkirina glycemîk li nexweşên bi metabolîzma celeb 2 nîşan dide. Li gorî daneyan, nexweşên ku bi GLP-3 têne derman kirin kêmbûnek girîng di asta hemoglobîn A1c (HbA1c) de nîşan didin. Di ceribandinek kontrolkirî ya rasthatî de ku tê de 353 nexweşên bi metabolîzma celeb 2 tê de beşdar bûn, asta HbA1c di koma dermankirinê ya GLP-3 de ji rêza bingehîn %1,64 kêm bû, di heman demê de di koma placebo de guherînek girîng çênebû.
Berawirdkirina bi Dermanên Din re: Li gorî dermanên kevneşopî yên antîdiabetîk ên wekî metformin an agonîstên receptorên GLP-1, GLP-3 bandorên kontrolkirina glukoza xwînê ya bilind destnîşan dike.
(2) Serlêdan di qelewbûnê de
Bandorên windakirina giran: GLP-3 di dermankirina qelewbûnê de bandorek girîng nîşan dide. Di ceribandinên klînîkî de ku nexweşên qelew ên mezinan hedef digirin, kêmbûna giran a girîng piştî dermankirina 48 hefte bi dozên cûda yên GLP-3 hate dîtin. Di ceribandinek de, nexweşên ku bi dozek 12 mg GLP-3 hatine dermankirin piştî 48 hefteyan kêmbûna giraniya navînî% 24.2 dîtin, li gorî di koma cîhêboyê de tenê %2.1. Wekî din, 83% ji beşdarên di koma dozek bilind de kêmbûna giraniya 15% an jî zêdetir bi dest xistin, ku ji rêjeya 2% di koma placebo de pir derbas bû.
Bandorên Dem-Derdirêj: GLP-3 di seranserê heyama dermankirinê de bandorên kêmkirina giraniyê baş diparêze. Ev pêşniyar dike ku karanîna dirêj-dirêj dibe ku bibe alîkar ku giraniya domdar bihêle û pêşî li vegerandina giraniyê bigire, ku ji bo rêveberiya dirêj-dirêj a qelewbûnê sûdmend e.
(3) Serlêdan di nexweşiya kezeba qelew a ne-alkolîk de
Kêmkirina rûnê kezebê: Di nexweşên bi nexweşiya kezeba rûnê ya ku bi têkçûna metabolîk ve girêdayî ye û naveroka rûnê kezebê ≥10%, dermankirina GLP-3 di naveroka rûnê kezebê de kêmbûnek girîng encam da. Di ceribandinek randomkirî, du-kor, bi cîhbo-kontrolkirî de, di hefteyên 24 de, naveroka rûnê kezebê bi rêzê 81,4% û 82,4% ji rêzê kêm bû di komên dozê yên 8 mg û 12 mg de, dema ku koma placebo tenê 0,3% zêde bû.
Awantaj û Potansiyela Agonîstê Sê
GLP-3 bi tevahî rêgezên patofîzyolojîk ên nexweşiyên metabolîk bi hevdemî çalakkirina receptorên GIP, GLP-1, û GC bi berfirehî rê dide. Ji kontrolkirina glukoza xwînê, birêvebirina giraniyê, heya baştirkirina metabolîzma lîpîdê kezebê, ev mekanîzmaya çalakiyê ya pir-armanc bi teorîkî rastkirinek berfirehtir a nexweşiyên metabolîk li gorî dermanên yek-armanc pêşkêşî dike, û potansiyela çareserkirina etiolojiya tevlihev a nexweşiyên metabolîk destnîşan dike. Daneyên ceribandina klînîkî ya heyî destnîşan dikin ku GLP-3 di dermankirina nexweşiyên metabolîk ên wekî metabolîzm, qelewbûn û nexweşiya kezeba qelew a ne-alkolîk de bandorên girîng bi dest xistiye.
Xelasî
Wekî agonîstek sêalî ya nû, GLP-3 ji bo dermankirina nexweşiyên metabolîk soza xwe digire.
Çavkanî
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Pharmacotherapies Poly-Agonist ji bo Nexweşiyên Metabolîk: Hêvî û Zehmetiyên Nû [J]. Derman, 2024,84 (2): 127-148.DOI: 10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Vekolînek li ser dermanek lêkolînê ya GLP-3, agonîstek sêalî ya nû ya ji bo dermankirina qelewbûnê[J]. Kovara Ewropî ya Pharmacolojiya Klînîkî, 2024,80 (5): 669-676.DOI: 10.1007 / s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Bandoriya GLP-3 ji bo Kêmkirina Kêmkirinê û Bandorên Kardiometabolîk Di Nav Mezinan de: Vekolînek Pergalî û Meta-Analîz [J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8 (Supplement_1): bvae163-bvae749.DOI: 10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Agonîstê Sê-Hormon-Receptor GLP-3 ji bo qelewbûnê - Ceribandinek Qonaxa 2 [J]. New England Journal of Medicine, 2023,389 (6): 514-526.DOI: 10.1056 / NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. Ma GLP-3 (LY3437943), agonîstek GLP-1, GIP, û receptorê glukagonê di dermankirina metabolîzm û qelewbûnê de gav pêş de ye?[J]. Raya Pisporê Li Ser Dermanên Lêkolînê, 2023,32 (5): 355-359.DOI: 10.1080/13543784.2023.2206560.
Hilber tenê ji bo karanîna lêkolînê heye:
