Ji hêla Cocer Peptides ve 
1 meh berê
HEMÛ GOTAR Û Agahiyên BERHEMÊN LI SER VÊ MALPERÊ TÊN TENÊ JI BO BELAVKIRINA AGAHIYÊ Û ARMANCA PERWERDEYÊ NE.
Berhemên ku li ser vê malperê têne peyda kirin bi taybetî ji bo lêkolîna in vitro têne armanc kirin. Lêkolîna in vitro (bi latînî: *in glass*, tê wateya di şûşê de) li derveyî laşê mirovan tê kirin. Van hilberan ne derman in, ji hêla Rêveberiya Xurek û Derman a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve nehatine pejirandin, û divê ji bo pêşîgirtin, dermankirin, an dermankirina rewşek bijîjkî, nexweşî an nexweşiyek neyê bikar anîn. Bi qanûnê bi tundî qedexe ye ku van hilberan di laşê mirov an heywanan de bi her cûreyî vebikin.
Pîrbûn, wekî pêvajoyek xwezayî ya neçar a di organîzmayên zindî de, demek dirêj bûye xalek bingehîn a lêkolîna zanistî. Her ku zîndewer pîr dibe, hucre hêdî hêdî dikevin rewşek pîrbûnê, û berhevbûna van şaneyên pîr dibe ku bandorek neyînî li xebata normal ya tevn û organan bike, û bibe sedema nexweşiyên cûrbecûr yên bi temen re. FOX04 - DRI ji bo paqijkirina hucreyên pîr bikêr e.
Berhevoka FOX04 - DRI
FOX04 - DRI peptîdek sentetîk e, bi navê tevahî qutiya serê fork O faktora veguheztinê 4 - D - Retro - Inverso. Vedîtina wê ji lêkolîna kûr a li ser mekanîzmayên birêkûpêk ên hucreyên pîr dibe. Di dema pîrbûna hucreyî de, gelek mekanîzmayên molekulî tevdigerin, û faktora veguheztina FOX04 di vê pêvajoyê de rolek sereke dilîze. FOX04 di hucreyên pîr de şêwazên vegotinê yên taybetî û guhertinên fonksiyonel nîşan dide. Bi ronîkirina mekanîzmaya çalakiya wê, zanyar FOX04-DRI sêwirandin û sentez kirin da ku bi taybetî hucreyên pîrbûyî armanc bikin, ku armanc dikin ku pirsgirêkên bi temen re çareser bikin.
Figure 1 Nîşaneya şematîk a rakirina fîbroblastên pişikê yên pîrbûyî yên bi dûmana cixareyê bi karanîna nanoparçeyên ADN-ê yên barkirî yên FOXO4 siRNA.
Mekanîzmaya FOX04-DRI di paqijkirina hucreyên pîr de
Destwerdana bi têkiliya FOX04-p53: Di hucreyên pîr de, FOX04 bi proteîna p53 re têkildar dibe. Proteîna p53 di bersivên stresê yên hucreyî, rêziknameya çerxa hucreyê û apoptozê de rolek navendî dilîze. Di bin şert û mercên normal de, p53 di hucreyên zirardar an pîrbûyî de bi aktîvkirina vegotina rêzek genên bi apoptosis-ê ve girêdayî apoptozê dike, bi vî rengî tenduristiya nifûsa hucreyê diparêze. Di hucreyên pîr de, FOX04 bi p53 ve girêdide, veguheztina wê berbi navika hucreyê ve asteng dike, nahêle ku p53 fonksiyona xweya pro-apoptotîk pêk bîne, di encamê de zindîbûn û berhevkirina hucreyên pîr dibe. FOX04-DRI dikare bi taybetî di vê danûstendina di navbera FOX04 û p53 de destwerdanê bike, girêdana wan asteng bike, rê bide p53 ku ji nû ve têkeve nav nucleusa hucreyê, rêça îşaretkirina apoptozê çalak bike, û di hucreyên pîr de apoptozê bike, bi vî rengî bigihîje paqijkirina hucreyên pîr.
Rêzkirina rêyên nîşana hundurîn: Digel mudaxelekirina danûstendina FOX04-p53, FOX04-DRI di heman demê de dibe ku bandorê li çarenûsa hucreyên pîr bike bi rêkûpêkkirina rêçikên din ên nîşana hundurîn. Rêya nîşana PI3K / AKT di warên cihêreng ên mezinbûna hucreyê, belavbûn, zindîbûn, û metabolîzmê de rolek birêkûpêk a sereke dilîze. Lêkolînan destnîşan kir ku çalakiya rêça nîşana PI3K/AKT bi gelemperî di hucreyên pîr de tê guheztin, û bandorê li fonksiyonên wan ên normal dike. FOX04-DRI dibe ku çalakiya riya nîşana PI3K/AKT birêkûpêk bike, hevsengiya veguheztina nîşanê di nav hucreyên pîr de biguhezîne, bi vî rengî jîngehek hundurîn a nebaş ji bo saxbûna wan biafirîne û apoptosis çêbike. Rêzkirina vê rêça nîşankirinê jî dibe ku bandorê li rewşên metabolîzma hucreyî bike, ku hucreyên pîrbûyî ber bi apoptozê ve bibin.
Bandora li ser Fenotîpa Veşartî ya Bi Senescence-Associated (SASP): Hucreyên pîr rêzek cytokines, kemokines, û proteases vedişêrin, û fenotîpa veşartî ya girêdayî pîrbûnê (SASP) ava dikin. SASP ne tenê bandorek neyînî li şaneyên normal ên derdorê dike, fonksiyonên wan ên normal têk dide, lê di heman demê de bersivên înflamatuar ên kronîk jî çêdike, pêvajoya pîrbûna tevn û organan jî zûtir dike. FOX04-DRI dibe ku bandorên neyînî yên hucreyên pîr ên li ser mîkro hawîrdora derdorê bi astengkirina vegotin û vekirina faktorên girêdayî SASP-ê di hucreyên pîr de kêm bike. Di lêkolînê de, hate dîtin ku piştî dermankirina hucreyên pîr bi FOX04-DRI, asta vegotina faktorên girêdayî SASP-ê yên wekî IL-1α, IL-1β, faktora nekroza tumor α (TNFα), û MMP2 di hucreyên pîr de bi girîngî kêm bûne. Ev destnîşan dike ku FOX04-DRI dikare SASP-ya hucreyên pîrbûyî bi bandor birêkûpêk bike, mîkro jîngeha hucreyî baştir bike, û nerasterast paqijkirina hucreyên pîr û vejandina mîkro-hawirdora tevnê pêşve bibe.
Rola FOX04-DRI di Tîs û Nexweşiyên Cûda de
Rola di Pergala Vehilberînê de: Hîpogonadîzma dereng-destpêk a mêr nexweşiyek bi temen ve girêdayî ye ku mekanîzmaya wê ya bingehîn xerabûna hucreyên navberî yên testîkal ên pîr e. FOX04 bi taybetî di hucreyên navberî yên testa mirovan de tête diyar kirin, û di kal û pîran de, veguheztina navokî ya FOX04 bi kêmbûna senteza testosterone re têkildar e. Bi karanîna hucreyên navberî yên testîkal ên pîr ên TM3-ê yên bi hîdrojen peroksîtê wekî modelek in vitro, hate dîtin ku FOX04 dikare zindîbûna hucreyên navberî yên testîkal ên pîr biparêze û apoptoza wan asteng bike. FOX04-DRI bi hilbijartî hinardekirina nukleerî ya p53 û apoptoza hucreyên navberî yên testîkal ên pîr dibe sedema têkbirina danûstendina FOX04-p53. Di modêlek mişkê pîrbûna xwezayî de, rêveberiya FOX04-DRI mîkro hawîrdora testîkal çêtir kir û kêmbûna derziya testosterone ya bi temen re kêm kir. Ji ber vê yekê, FOX04-DRI dibe ku ji bo dermankirina hîpogonadîzma dereng-destpêkirina mêr bikêr be.
Figure 2 Daxuyaniya FOXO4 di testên mirovan de ku bi rengkirina immunofluorescent ve hatî kifş kirin.
Rola di pergala respirasyonê de
Fîbroza pişikê: Fîbroza pişikê (PF) nexweşiyek pişikê ya pêşkeftî ye. Bûbûn û belavbûna wê bi temen re zêde dibe, û pîrbûna hucreyî yek ji faktorên sereke yên ajotinê di pathogenesis de tê hesibandin. Di modelek mişkê PF-ya ku ji hêla bleomycin (BLM) ve hatî çêkirin, FOX04-DRI bandorên mîna yên pirfenidone dermanê pejirandî nîşan da. Ew hejmara hucreyên pîr kêm dike, vegotina fenotîpa veşartî ya bi pîrbûnê ve girêdayî (SASP) kêm dike, û guhertinên morfolojîk ên BLM-ê û depokirina kolajenê di tevna pişikê de sivik dike. Wekî din, FOX04-DRI rêjeya hucreyên epîteliya alveolar ên celeb 2 (AEC2) û fibroblastan zêde dike dema ku hejmara myofibroblastan kêm dike. Ceribandinên in vitro destnîşan kirin ku li gorî xêzên hucreyên fîbroblastê pişika mişk û mirov, FOX04-DRI bêtir meyla kuştina mîyofibroblastên faktora mezinbûnê-β (TGF-β)-veguhestî yên veguherîner e, û bi astengkirina myofibroblastan, ew rê li ber kêmkirina rêça veguheztina BL-M) di matrîxê de vedigire. PF.
Nexweşiya pişikê ya astengî ya kronîk (COPD): Patojenez û pêşkeftina COPD ji nêz ve bi pîrbûna hucreyî re têkildar e. Di fîbroblastên pişikê yên pîr ên ku ji dûmana cixareyê ve têne çêkirin, îfadeya FOX04 bilind dibe. Ji bo têkbirina FOX04 di fibroblastên pîr de, nanotubeyên ADN-ê yên xwe-çêkirî (siFOXO4-NT) yên ku bi siRNAya FOX04-ê yek-zindî hatine barkirin hatine çêkirin û sentez kirin. Lêkolînan destnîşan kir ku siFOXO4-NT dikare têkeve fîbroblastên pişikê yên mirovî (hucreyên HFL-1) bi rengekî ve girêdayî- û demê ve girêdayî ye, bi vî rengî asta FOX04 di vitro de kêm dike. siFOXO4-NT bi bijartî hucreyên HFL-1-ê pîr ji holê radike bi kêmkirina raberkirina bilind a BCLXL û rêjeya BCL2/BAX di ekstrakta dûmana cixareyê de (CSE)-hilweşîna hucreyên HFL-1-ê pîr.
Rola di tevna kartilage de: Implantasyona chondrocyte autologous (ACI) rêbazek e ji bo dermankirina zirara kartilajê ya hevbeş û pêşîlêgirtina osteoarthritis piştî trawmatîk. Di dema berfirehbûna in vitro ya kondrosîtan de, pêngavek pêwîst di ACI de, hucreyên pîr têne hilberandin, ku bandorek neyînî li kalîte û mîqdara kartilageya nû hatî çêkirin dike. Lekolînwanan hîpotez kirin ku dermankirina FOX04-DRI dikare hucreyên pîrbûyî ji kondrosîtên berbelav derxîne, bi vî rengî potansiyela wan ji bo hilberîna kartila-kalîteya bilind zêde bike. Ji bo simulasyona pêvajoya berfirehbûna in vitro ya di ACI de, kondrosîtên ku ji doxtorên saxlem hatine veqetandin di asta ducarkirina nifûsê (PDL) 9 de hatin berfireh kirin, ku kondrocytes ji bo çandiniyê amade ne, dema ku hucreyên li PDL3 wekî kontrolek berfirehbûna hindiktirîn xizmet dikin. Encaman destnîşan kir ku dermankirina FOX04-DRI zêdetirî nîvê hucreyan li PDL9 rakirin lê bandorek girîng li ser hejmara chondrocytes PDL3 tune. Asta pîrbûnê ya kondrosîtên PDL9 yên ku bi FOX04-DRI re têne derman kirin bi girîngî kêm bû. Li ser bingeha encamên çanda mîkro-klusterê ya standard, pêş-dermankirina FOX04-DRI potansiyela kondrojenîkî ya kondrosîtên PDL9 zêde nekir, lê tevna chondroîdê ya ku ji hucreyên PDL9-ê yên FOX04-DRI-ya pêşdibistanê hatî hilberandin, kêmbûna faktorên derzê yên girêdayî pîrbûnê nîşan da. FOX04-DRI bi bandor hucreyên pîr ji chondrocytes PDL9 rakirin.
Rola di fibroza pişikê ya ku ji hêla tîrêjê ve hatî çêkirin (RIPF): RIPF li dû radyoterapiya tumora tîrêjê tevliheviyek hevpar û giran e. Mişkên C57BL/6 bi korfelaqî li komên tîrêj û tîrêj + FOX04-DRI hatin dabeş kirin, ku hemithoraxê rastê yê her komê 17 Gy tîrêjên X-ray werdigire. Koma FOX04-DRI û tîrêjkirin + Mişkên koma FOX04-DRI di hefteyên 16 û 20 piştî tîrêjê de FOX04-DRI bi derzîlêdana intraperitoneal ve hatin rêve kirin. Encaman destnîşan kir ku FOX04-DRI depokirina kolagenê di tevna pişikê ya mişkên RIPF de kêm kir, vegotina col1α1 û α-SMA kêm kir, û hejmara hucreyên β-galactosidase (β-gal) yên erênî (nîşanek hucreyên pîr) di tevna pişikê de kêm kir. FOX04-DRI karîbû îfadeya gen û proteînan P21 û P16^(Ink4a) di tevna pişikê ya mişkên RIPF de, û hem jî vegotina genên SASP IL-1α, IL-1β, faktora nekroza tumor α (TNFα), û MMP2 asteng bike. FOX04-DRI di heman demê de asta celebên oksîjena reaktîf (ROS) di tevna pişikê ya mişkên RIPF de kêm dike û çalakkirina proteînên p-AKT û p-PI3K pêşve dike. Ev pêşniyar dike ku FOX04-DRI stresa oksîdasyonê kêm dike û pîrbûna hucreyê bi çalakkirina riya nîşana PI3K / AKT-ê asteng dike, bi vî rengî RIPF berevajî dike.
Figure 3 FOXO4-DRI cudahiya myofibroblastê di mişkên PF-ya BLM-ê de kêm dike.
Xelasî
Bi kurtahî, FOX04-DRI, wekî dermanek şoreşgerî ku karibe bi taybetî hucreyên pîrbûyî ji holê rake, di dermankirina nexweşiyên bi temen û destwerdana pîrbûnê de rolek girîng dilîze.
Çavkanî
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. Nanoparçeyên DNA yên ku FOXO4 hedef digirin bi rengekî bijartî fîbroblastên pişikê yên kevin ên ku ji dûmana cixareyê ve têne çêkirin [J] ji holê radikin. Pêşveçûnên Nanoscale, 2023,5 (21): 5965-5973.DOI: 10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. Peptîdê FOXO4 myofibroblast dike hedef, fibroza pişikê ya bi bleomycin-ê di mişkan de bi riya riya danûstendina ECM-receptor [J] çêtir dike. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26 (11): 3269-3280.DOI: 10.1111 / jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Peptîdê senolîtîk FOXO4-DRI bi bijartî şaneyên qehweyî ji kondrosîtên mirovî yên berfirehkirî[J] yên in vitro derdixe. Sînorên di Bioengineering û Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI kêmasiya derziya testosterone ya bi temen re bi armanckirina hucreyên Leydig ên pîr di mişkên pîr [J] de kêm dike. Pîrbûn (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. Qedera Hucreyê ya Zerara Zerarê Di dema Pîrbûnê de, 2019 [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Hilber tenê ji bo karanîna lêkolînê heye:
