Af Cocer Peptides 
1 måned siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMATION LEVERET PÅ DENNE WEBSTED ER KUN TIL INFORMATIONSPREDNING OG UDDANNELSESFORMÅL.
Produkterne på denne hjemmeside er udelukkende beregnet til in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, hvilket betyder i glasvarer) udføres uden for den menneskelige krop. Disse produkter er ikke lægemidler, er ikke blevet godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) og må ikke bruges til at forebygge, behandle eller helbrede nogen medicinsk tilstand, sygdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov at indføre disse produkter i menneskers eller dyrs krop i nogen form.
Aldring, som en uundgåelig naturlig proces i levende organismer, har længe været et omdrejningspunkt for videnskabelig forskning. Efterhånden som organismer ældes, går celler gradvist ind i en ældningstilstand, og ophobningen af disse ældningsceller kan have en negativ indvirkning på den normale funktion af væv og organer, hvilket fører til forskellige aldersrelaterede sygdomme. FOX04 – DRI er gavnligt til at rydde senescentceller.
Oversigt over FOX04 - DRI
FOX04 - DRI er et syntetisk peptid med det fulde navn gaffelhovedboks O transkriptionsfaktor 4 - D - Retro - Inverso. Dens opdagelse stammer fra dybtgående forskning i reguleringsmekanismerne for senescerende celler. Under cellulær senescens er flere molekylære mekanismer involveret, og FOX04-transkriptionsfaktoren spiller en nøglerolle i denne proces. FOX04 udviser specifikke ekspressionsmønstre og funktionelle ændringer i senescerende celler. Ved at belyse dens virkningsmekanisme designede og syntetiserede forskere FOX04-DRI til specifikt at målrette mod ældningsceller med det formål at løse aldersrelaterede problemer.
Figur 1 Skematisk illustration af elimineringen af cigaretrøg-inducerede senescerende lungefibroblaster ved hjælp af FOXO4 siRNA-ladede DNA-nanopartikler.
Mekanisme af FOX04-DRI til clearing af senescentceller
Interferens med FOX04-p53-interaktion: I senescerende celler interagerer FOX04 med p53-proteinet. p53-proteinet spiller en central rolle i cellulære stressresponser, cellecyklusregulering og apoptose. Under normale forhold fremmer p53 apoptose i beskadigede eller senescerende celler ved at aktivere ekspressionen af en række apoptose-relaterede gener, hvorved cellepopulationens sundhed opretholdes. I senescerende celler binder FOX04 til p53, hæmmer dets transport til cellekernen, hvilket forhindrer p53 i at udføre sin pro-apoptotiske funktion, hvilket resulterer i overlevelse og akkumulering af senescerende celler. FOX04-DRI kan specifikt interferere med denne interaktion mellem FOX04 og p53, blokere deres binding, hvilket tillader p53 at genindtræde i cellekernen, aktivere apoptose-signalvejen og inducere apoptose i senescerende celler, hvorved der opnås clearance af senescerende celler.
Regulering af intracellulære signalveje: Ud over at interferere med FOX04-p53-interaktionen kan FOX04-DRI også påvirke ældende cellers skæbne ved at regulere andre intracellulære signalveje. PI3K/AKT-signalvejen spiller en central regulatorisk rolle i forskellige aspekter af cellevækst, proliferation, overlevelse og metabolisme. Undersøgelser har vist, at aktiviteten af PI3K/AKT-signalvejen ofte ændres i senescerende celler, hvilket påvirker deres normale funktioner. FOX04-DRI kan regulere aktiviteten af PI3K/AKT-signalvejen, ændre balancen mellem signaltransduktion i senescerende celler og derved skabe et ugunstigt intracellulært miljø for deres overlevelse og inducere apoptose. Regulering af denne signalvej kan også påvirke cellulære metaboliske tilstande, hvilket yderligere driver senescerende celler mod apoptose.
Indflydelse på den senescens-associerede sekretoriske fænotype (SASP): Ældrende celler udskiller en række cytokiner, kemokiner og proteaser, der danner den senescens-associerede sekretoriske fænotype (SASP). SASP påvirker ikke kun omgivende normale celler negativt, forstyrrer deres normale funktioner, men udløser også kroniske inflammatoriske reaktioner, hvilket yderligere accelererer ældningsprocessen af væv og organer. FOX04-DRI kan afbøde de negative virkninger af senescerende celler på det omgivende mikromiljø ved at hæmme ekspressionen og sekretionen af SASP-relaterede faktorer i senescerende celler. I undersøgelsen blev det fundet, at efter behandling af ældende celler med FOX04-DRI, var ekspressionsniveauerne af SASP-relaterede faktorer såsom IL-1α, IL-1β, tumornekrosefaktor α (TNFα) og MMP2 i ældende celler signifikant reduceret. Dette indikerer, at FOX04-DRI effektivt kan regulere SASP af senescerende celler, forbedre det cellulære mikromiljø og indirekte fremme clearance af senescerende celler og genopretning af vævsmikromiljøet.
Rollen af FOX04-DRI i forskellige væv og sygdomme
Rolle i det reproduktive system: Mandlig sen-debut hypogonadisme er en aldersrelateret sygdom, hvis kernemekanisme er dysfunktion af ældre testikel interstitielle celler. FOX04 udtrykkes specifikt i humane testikel-interstitielle celler, og hos ældre er nuklear translokation af FOX04 forbundet med reduceret testosteronsyntese. Ved at bruge hydrogenperoxid-inducerede ældede TM3 testikel-interstitielle celler som en in vitro-model blev det observeret, at FOX04 kan opretholde levedygtigheden af ælde testikel-interstitielle celler og hæmme deres apoptose. FOX04-DRI inducerer selektivt p53-kerneeksport og apoptose af gamle testikel-interstitielle celler ved at forstyrre FOX04-p53-interaktionen. I en naturlig aldrende musemodel forbedrede administration af FOX04-DRI det testikelmikromiljø og lindrede aldersrelateret testosteronsekretionsmangel. Derfor kan FOX04-DRI være gavnlig til behandling af sen-debut hypogonadisme hos mænd.
Figur 2 Ekspression af FOXO4 i humane testikler påvist ved immunfluorescerende farvning.
Rolle i åndedrætssystemet
Lungefibrose: Lungefibrose (PF) er en progressiv interstitiel lungesygdom. Dets forekomst og prævalens stiger med alderen, og cellulær alderdom betragtes som en af de vigtigste drivende faktorer i dets patogenese. I en bleomycin (BLM)-induceret PF-musemodel viste FOX04-DRI virkninger svarende til dem af det godkendte lægemiddel pirfenidon. Det reducerer antallet af senescerende celler, nedregulerer ekspressionen af den senescens-associerede sekretoriske fænotype (SASP) og lindrer BLM-inducerede morfologiske ændringer og kollagenaflejring i lungevæv. Derudover øger FOX04-DRI andelen af type 2 alveolære epitelceller (AEC2) og fibroblaster, samtidig med at antallet af myofibroblaster reduceres. In vitro-eksperimenter viste, at sammenlignet med muse- og humane lungefibroblastcellelinjer var FOX04-DRI mere tilbøjelige til at dræbe transformerende vækstfaktor-β (TGF-β)-inducerede myofibroblaster, og ved at hæmme myofibroblaster førte det til nedregulering af ekstracellulær matrix-interaktionsvej-PF-receptor (ECM)-receptor-induceret BLM-receptor.
Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL): Patogenesen og progressionen af KOL er tæt forbundet med cellulær senescens. I cigaretrøg-inducerede senescent pulmonale fibroblaster er FOX04-ekspression forhøjet. For at knockdown FOX04 i senescerende fibroblaster blev selvsamlende DNA-nanorør (siFOXO4-NT) fyldt med enkeltstrenget FOX04 siRNA designet og syntetiseret. Undersøgelser har vist, at siFOXO4-NT kan trænge ind i humane lungefibroblaster (HFL-1-celler) på en koncentrations- og tidsafhængig måde og derved reducere FOX04-niveauer in vitro. siFOXO4-NT eliminerer selektivt ældede HFL-1-celler ved at reducere det forhøjede BCLXL-ekspression og BCL2/BAX-forhold i cigaretrøgekstrakt (CSE)-inducerede ælde HFL-1-celler.
Rolle i bruskvæv: Autolog chondrocytimplantation (ACI) er en metode til behandling af ledbruskskader og forebyggelse af posttraumatisk slidgigt. Under in vitro-udvidelsen af chondrocytter, et nødvendigt trin i ACI, dannes ældningsceller, som negativt påvirker kvaliteten og mængden af nydannet brusk. Forskere antog, at FOX04-DRI-behandling kunne fjerne senescerende celler fra udvidede chondrocytter og derved øge deres potentiale til at generere brusk af høj kvalitet. For at simulere in vitro ekspansionsprocessen i ACI blev chondrocytter isoleret fra raske donorer udvidet til populationsfordoblingsniveau (PDL) 9, hvilket repræsenterer chondrocytter klar til implantation, mens celler ved PDL3 fungerede som en minimal ekspansionskontrol. Resultater viste, at FOX04-DRI behandling fjernede over halvdelen af cellerne ved PDL9, men havde ingen signifikant effekt på antallet af PDL3 chondrocytter. Ældringsniveauet af PDL9-chondrocytter behandlet med FOX04-DRI blev signifikant reduceret. Baseret på standard mikroklyngekulturresultater forbedrede FOX04-DRI-forbehandling ikke det chondrogene potentiale af PDL9-chondrocytter, men chondroidvæv afledt af FOX04-DRI-forbehandlede PDL9-celler udviste lavere ekspression af aldringsassocierede sekretoriske faktorer. FOX04-DRI fjernede effektivt senescerende celler fra PDL9 chondrocytter.
Rolle i strålingsinduceret lungefibrose (RIPF): RIPF er en almindelig og alvorlig komplikation efter strålebehandling af thoraxtumor. C57BL/6-mus blev tilfældigt opdelt i bestrålings- og bestrålings- + FOX04-DRI-grupper, hvor højre hemithorax af hver gruppe modtog 17 Gy røntgenbestråling. FOX04-DRI gruppe og bestråling + FOX04-DRI gruppe mus blev administreret FOX04-DRI via intraperitoneal injektion i uge 16 og 20 efter bestråling. Resultater viste, at FOX04-DRI reducerede kollagenaflejring i lungevæv fra RIPF-mus, nedsatte ekspression af col1α1 og α-SMA og reducerede antallet af β-galactosidase (β-gal) positive celler (en markør for senescent celler) i lungevæv. FOX04-DRI var i stand til at hæmme ekspressionen af P21- og P16^(Ink4a)-gener og proteiner i lungevæv fra RIPF-mus, såvel som ekspressionen af SASP-gener IL-1α, IL-1β, tumornekrosefaktor α (TNFα) og MMP2. FOX04-DRI reducerer også niveauer af reaktive oxygenarter (ROS) i lungevæv fra RIPF-mus og fremmer aktiveringen af p-AKT- og p-PI3K-proteiner. Dette tyder på, at FOX04-DRI reducerer oxidativt stress og hæmmer cellulær senescens ved at aktivere PI3K/AKT-signalvejen og derved vende RIPF.
Figur 3 FOXO4-DRI lindrer myofibroblastdifferentiering i BLM-inducerede PF-mus.
Konklusion
Sammenfattende spiller FOX04-DRI, som et revolutionerende lægemiddel, der er i stand til specifikt at eliminere ældningsceller, en vigtig rolle i behandlingen af aldersrelaterede sygdomme og aldringsintervention.
Kilder
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. DNA-nanopartikler rettet mod FOXO4 eliminerer selektivt cigaretrøg-inducerede senescent lungefibroblaster[J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. FOXO4-peptid retter sig mod myofibroblast og forbedrer bleomycin-induceret lungefibrose hos mus gennem ECM-receptor-interaktionsvej [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Senolytisk peptid FOXO4-DRI fjerner selektivt senescerende celler fra in vitro ekspanderede humane chondrocytter[J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI lindrer aldersrelateret testosteronsekretionsinsufficiens ved at målrette mod ældende Leydig-celler i gamle mus[J]. Aging (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar MP P. DNA-skade-inducerede celleskæbner under aldring, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Produkt kun tilgængeligt til forskningsbrug:
