מאת Cocer Peptides 
לפני חודש
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
ההזדקנות, כתהליך טבעי בלתי נמנע באורגניזמים חיים, היא זמן רב מוקד של מחקר מדעי. ככל שאורגניזמים מזדקנים, התאים נכנסים בהדרגה למצב מזדקן, והצטברות של תאים מזדקנים אלה יכולה להשפיע לרעה על התפקוד התקין של רקמות ואיברים, מה שמוביל למחלות שונות הקשורות לגיל. FOX04 - DRI מועיל לניקוי תאים מזדקנים.
סקירה כללית של FOX04 - DRI
FOX04 - DRI הוא פפטיד סינטטי, עם השם המלא fork head box O transcription factor 4 - D - Retro - Inverso. גילויו נובע ממחקר מעמיק על מנגנוני הרגולציה של תאים מזדקנים. במהלך ההזדקנות התאית מעורבים מנגנונים מולקולריים מרובים, וגורם השעתוק FOX04 ממלא תפקיד מפתח בתהליך זה. FOX04 מציג דפוסי ביטוי ספציפיים ושינויים תפקודיים בתאים מזדקנים. על ידי הבהרת מנגנון הפעולה שלו, מדענים תכננו וסינתזו את FOX04-DRI כדי למקד ספציפית לתאים מזדקנים, במטרה לטפל בבעיות הקשורות לגיל.
איור 1 איור 1 איור סכמטי של חיסול של עשן סיגריות פיברובלסטים ריאות מזדקנים באמצעות ננו-חלקיקי DNA טעונים FOXO4 siRNA.
מנגנון של FOX04-DRI בניקוי תאים מזדקנים
הפרעה לאינטראקציה של FOX04-p53: בתאים מזדקנים, FOX04 יוצר אינטראקציה עם חלבון p53. חלבון p53 ממלא תפקיד מרכזי בתגובות לחץ תאי, ויסות מחזור התא ואפופטוזיס. בתנאים נורמליים, p53 מקדם אפופטוזיס בתאים פגועים או מזדקנים על ידי הפעלת הביטוי של סדרה של גנים הקשורים לאפופטוזיס, ובכך שומר על בריאות אוכלוסיית התאים. בתאים מזדקנים, FOX04 נקשר ל-p53, מעכב את ההובלה שלו לגרעין התא, מונע מ-p53 לבצע את תפקידו הפרו-אפופטוטי, וכתוצאה מכך להישרדות והצטברות של תאים מזדקנים. FOX04-DRI יכול להפריע באופן ספציפי לאינטראקציה הזו בין FOX04 ל-p53, לחסום את הקישור שלהם, לאפשר ל-p53 להיכנס מחדש לגרעין התא, להפעיל את מסלול האיתות של אפופטוזיס, ולגרום לאפופטוזיס בתאים מזדקנים, ובכך להשיג פינוי של תאים מזדקנים.
ויסות מסלולי איתות תוך תאיים: בנוסף להפרעה לאינטראקציה של FOX04-p53, FOX04-DRI עשוי גם להשפיע על גורלם של תאים מזדקנים על ידי ויסות מסלולי איתות תוך תאיים אחרים. מסלול האיתות PI3K/AKT ממלא תפקיד רגולטורי מרכזי בהיבטים שונים של צמיחת תאים, שגשוג, הישרדות ומטבוליזם. מחקרים הראו כי הפעילות של מסלול האיתות PI3K/AKT משתנה לעתים קרובות בתאים מזדקנים, ומשפיעה על תפקודם הרגיל. FOX04-DRI עשוי לווסת את הפעילות של מסלול האיתות PI3K/AKT, לשנות את האיזון של העברת אותות בתוך תאים מזדקנים, ובכך ליצור סביבה תוך-תאית לא חיובית להישרדותם ולגרום לאפופטוזיס. ויסות של מסלול איתות זה עשוי גם להשפיע על מצבים מטבוליים בתא, ולהניע עוד יותר תאים מזדקנים לעבר אפופטוזיס.
השפעה על הפנוטיפ ההפרשה הקשור להזדקנות (SASP): תאים מזדקנים מפרישים סדרה של ציטוקינים, כימוקינים ופרוטאזות, ויוצרים את הפנוטיפ ההפרשה הקשור להזדקנות (SASP). SASP לא רק משפיע לרעה על תאים נורמליים שמסביב, משבש את תפקודם הרגיל, אלא גם מעורר תגובות דלקתיות כרוניות, ומאיץ עוד יותר את תהליך ההזדקנות של רקמות ואיברים. FOX04-DRI עשוי למתן את ההשפעות השליליות של תאים מזדקנים על המיקרו-סביבה שמסביב על ידי עיכוב הביטוי וההפרשה של גורמים הקשורים ל-SASP בתאים מזדקנים. במחקר נמצא כי לאחר טיפול בתאים מזדקנים ב-FOX04-DRI, רמות הביטוי של גורמים הקשורים ל-SASP כגון IL-1α, IL-1β, tumor necrosis factor α (TNFα) ו-MMP2 בתאים מזדקנים הופחתו משמעותית. זה מצביע על כך ש-FOX04-DRI יכול לווסת ביעילות את ה-SASP של תאים מזדקנים, לשפר את המיקרו-סביבה התאית, ולקדם בעקיפין את פינוי התאים המזדקנים ואת התאוששות המיקרו-סביבה של הרקמה.
התפקיד של FOX04-DRI ברקמות ומחלות שונות
תפקיד במערכת הרבייה: היפוגונדיזם מאוחר אצל גברים היא מחלה הקשורה לגיל, שמנגנון הליבה שלה הוא חוסר תפקוד של תאי ביניים אשכים מבוגרים. FOX04 מתבטא באופן ספציפי בתאי ביניים באשכים אנושיים, ואצל קשישים, הטרנסלוקציה הגרעינית של FOX04 קשורה לסינתזה מופחתת של טסטוסטרון. שימוש בתאי ביניים אשכים מיושנים TM3 המושרה על ידי מי חמצן כמודל חוץ-גופני, נצפה כי FOX04 יכול לשמור על הכדאיות של תאי ביניים אשכים מבוגרים ולעכב את האפופטוזיס שלהם. FOX04-DRI משרה באופן סלקטיבי ייצוא גרעיני p53 ואפופטוזיס של תאי ביניים אשכים מבוגרים על ידי שיבוש האינטראקציה FOX04-p53. במודל עכבר מזדקן טבעי, מתן FOX04-DRI שיפר את המיקרו-סביבה האשכים והקל על מחסור בהפרשת טסטוסטרון הקשור לגיל. לכן, FOX04-DRI עשוי להיות מועיל לטיפול בהיפוגונדיזם מאוחר אצל גברים.
איור 2 איור 2 ביטוי של FOXO4 באשכים אנושיים שזוהה על ידי צביעה אימונופלואורסצנטית.
תפקיד במערכת הנשימה
פיברוזיס ריאתי: פיברוזיס ריאתי (PF) היא מחלת ריאות אינטרסטיציאלית מתקדמת. שכיחותו ושכיחותו עולים עם הגיל, והזדקנות תאית נחשבת לאחד הגורמים המניעים העיקריים בפתוגנזה שלו. במודל עכבר PF המושרה על ידי bleomycin (BLM), FOX04-DRI הפגין השפעות דומות לאלו של התרופה המאושרת פירפנידון. זה מפחית את מספר התאים המזדקנים, מווסת את הביטוי של הפנוטיפ הפרשה הקשור להזדקנות (SASP), ומקל על שינויים מורפולוגיים שנגרמו על ידי BLM ועל שקיעת קולגן ברקמת הריאה. בנוסף, FOX04-DRI מגדיל את השיעור של תאי אפיתל מכתשית מסוג 2 (AEC2) ופיברובלסטים תוך הפחתת מספר המיופיברובלסטים. ניסויים במבחנה הראו שבהשוואה לשורות תאים פיברובלסטים של עכברים וריאות אנושיים, FOX04-DRI היה נוטה יותר להרוג מיופיברובלסטים המושרים על ידי גורם גדילה משתנה (TGF-β), ועל ידי עיכוב מיופיברובלסטים, זה הוביל להורדת הוויסות של הקולטן החוץ-תאי של המטריצה האינטר-תאית (ECM).
מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD): הפתוגנזה וההתקדמות של COPD קשורות קשר הדוק להזדקנות תאית. בפיברובלסט ריאתי מזדקן המושרה בעשן סיגריות, ביטוי FOX04 מוגבר. כדי להפיל את FOX04 בפיברובלסטים מזדקנים, תוכננו וסונתזו ננו-צינורות DNA בהרכבה עצמית (siFOXO4-NT) עמוסים ב-FOX04 siRNA חד-גדילי. מחקרים הראו כי siFOXO4-NT יכול להיכנס לפיברובלסטים בריאותיים אנושיים (תאי HFL-1) באופן תלוי ריכוז וזמן, ובכך להפחית את רמות FOX04 במבחנה. siFOXO4-NT מבטל באופן סלקטיבי תאי HFL-1 מיושנים על ידי הפחתת הביטוי המוגבר של BCLXL ויחס BCL2/BAX בתאי HFL-1 מיושנים המושרים בתמצית עשן סיגריות (CSE).
תפקיד ברקמת הסחוס: השתלת כונדרוציטים אוטולוגיים (ACI) היא שיטה לטיפול בנזקי סחוס מפרקים ומניעת דלקת מפרקים ניוונית פוסט-טראומטית. במהלך התרחבות חוץ גופית של כונדרוציטים, שלב הכרחי ב-ACI, נוצרים תאים מזדקנים, אשר משפיעים לרעה על האיכות והכמות של הסחוס החדש שנוצר. חוקרים שיערו שטיפול ב-FOX04-DRI יכול להסיר תאים מזדקנים מכונדרוציטים מורחבים, ובכך להגביר את הפוטנציאל שלהם ליצור סחוס באיכות גבוהה. כדי לדמות את תהליך ההתפשטות במבחנה ב-ACI, הורחבו כונדרוציטים מבודדים מתורמים בריאים לרמת הכפלת אוכלוסיה (PDL) 9, המייצגים כונדרוציטים מוכנים להשתלה, בעוד שתאים ב-PDL3 שימשו כבקרת התרחבות מינימלית. התוצאות הראו שטיפול ב-FOX04-DRI הסיר יותר ממחצית מהתאים ב-PDL9 אך לא השפיע בצורה משמעותית על מספר הכונדרוציטים של PDL3. רמת ההזדקנות של כונדרוציטים PDL9 שטופלו ב-FOX04-DRI הופחתה באופן משמעותי. בהתבסס על תוצאות סטנדרטיות של תרבית מיקרו-אשכולות, טיפול מקדים ב-FOX04-DRI לא הגביר את הפוטנציאל הכונדרוגני של כונדרוציטים של PDL9, אך רקמת כונדרואיד שמקורה בתאי PDL9 שטופלו מראש ב-FOX04-DRI הראתה ביטוי נמוך יותר של גורמי הפרשה הקשורים להזדקנות. FOX04-DRI הסיר ביעילות תאים מזדקנים מכונדרוציטים PDL9.
תפקיד בפיברוזיס ריאתי המושרה על ידי קרינה (RIPF): RIPF הוא סיבוך שכיח וחמור בעקבות הקרנות בגידול בית החזה. עכברי C57BL/6 חולקו באופן אקראי לקבוצות הקרנה והקרנה + FOX04-DRI, כאשר ההמיתורקס הימני של כל קבוצה קיבלה הקרנת רנטגן של 17 Gy. לעכברים בקבוצת FOX04-DRI והקרנה + FOX04-DRI ניתנו FOX04-DRI באמצעות הזרקה תוך צפקית בשבועות 16 ו-20 לאחר ההקרנה. התוצאות הראו ש-FOX04-DRI הפחית את שקיעת הקולגן ברקמת הריאה של עכברי RIPF, הפחית את הביטוי של col1α1 ו-α-SMA, והפחית את מספר התאים החיוביים ל-β-galactosidase (β-gal) (סמן של תאים מזדקנים) ברקמת הריאה. FOX04-DRI הצליח לעכב את הביטוי של גנים וחלבונים P21 ו-P16^(Ink4a) ברקמת הריאה של עכברי RIPF, כמו גם את הביטוי של גנים SASP IL-1α, IL-1β, tumor necrosis factor α (TNFα) ו-MMP2. FOX04-DRI גם מפחית את רמות מינים של חמצן תגובתי (ROS) ברקמת הריאה של עכברי RIPF ומקדם את ההפעלה של חלבוני p-AKT ו-p-PI3K. זה מצביע על כך ש-FOX04-DRI מפחית את הלחץ החמצוני ומעכב את ההזדקנות הסלולרית על ידי הפעלת מסלול האיתות PI3K/AKT, ובכך היפוך RIPF.
איור 3 FOXO4-DRI מקל על התמיינות מיופיברובלסט בעכברי PF המושרה על ידי BLM.
מַסְקָנָה
לסיכום, FOX04-DRI, כתרופה מהפכנית המסוגלת לחסל באופן ספציפי תאים מזדקנים, ממלאת תפקיד חשוב בטיפול במחלות הקשורות לגיל והתערבות הזדקנות.
מקורות
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. ננו-חלקיקי DNA המכוונים ל-FOXO4 מחסלים באופן סלקטיבי פיברובלסטים ריאות מזדקנים הנגרמים על ידי עשן סיגריות[J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. פפטיד FOXO4 מכוון ל-myofibroblast משפר פיברוזיס ריאתי המושרה על ידי בלומיצין בעכברים דרך מסלול אינטראקציה עם קולטן ECM[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. פפטיד סנוליטי FOXO4-DRI מסיר באופן סלקטיבי תאים מזדקנים מכונדרוציטים אנושיים מורחבים במבחנה [J]. Frontiers in Bioengineering וביוטכנולוגיה, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI מקל על חוסר הפרשת טסטוסטרון הקשור לגיל על ידי מיקוד לתאי Leydig מזדקנים בעכברים מבוגרים[J]. Aging (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. DNA Damage Induced Fates Cell during Aging, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
מוצר זמין לשימוש מחקר בלבד:
