Авторы: Cocer Peptides 
1 ай бұрын
ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.
Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) тарапынан мақұлданбаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.
Қартаю тірі ағзалардың болмай қоймайтын табиғи процесі ретінде ұзақ уақыт бойы ғылыми зерттеулердің басты нүктесі болып табылады. Организмдер қартаюына қарай жасушалар бірте-бірте қартаю күйіне өтеді және осы қартаю жасушаларының жиналуы тіндер мен мүшелердің қалыпты жұмысына теріс әсер етіп, әртүрлі жасқа байланысты ауруларға әкелуі мүмкін. FOX04 - DRI қартаю жасушаларын тазарту үшін пайдалы.
FOX04 - DRI шолуы
FOX04 - DRI синтетикалық пептид болып табылады, оның толық атауы шанышқы басы O транскрипция факторы 4 - D - Retro - Inverso. Оның ашылуы қартаю жасушаларының реттеу механизмдерін терең зерттеуден туындады. Жасушалық қартаю кезінде көптеген молекулалық механизмдер қатысады және бұл процесте FOX04 транскрипция факторы негізгі рөл атқарады. FOX04 арнайы экспрессиялық үлгілерді және қартаю жасушаларында функционалдық өзгерістерді көрсетеді. Оның әсер ету механизмін түсіндіре отырып, ғалымдар жасқа байланысты мәселелерді шешуге бағытталған қартаю жасушаларын арнайы нысанаға алу үшін FOX04-DRI әзірледі және синтездеді.
1-сурет FOXO4 siRNA жүктелген ДНҚ нанобөлшектерін пайдалану арқылы темекі түтінінен туындаған қартаюды өкпе фибробласттарын жоюдың схемалық суреті.
Қартаю жасушаларын тазартудағы FOX04-DRI механизмі
FOX04-p53 өзара әрекеттесуіне кедергі: Қартайған жасушаларда FOX04 p53 ақуызымен әрекеттеседі. p53 протеині жасушалық стресс реакцияларында, жасуша циклін реттеуде және апоптозда орталық рөл атқарады. Қалыпты жағдайда p53 апоптозбен байланысты гендердің қатарының экспрессиясын белсендіру арқылы зақымдалған немесе кәрі жасушаларда апоптозға ықпал етеді, осылайша жасуша популяциясының денсаулығын сақтайды. Қартаю жасушаларында FOX04 p53-пен байланысады, оның жасуша ядросына тасымалдануын тежейді, p53-тің өзінің про-апоптоздық функциясын орындауына кедергі келтіреді, нәтижесінде қартаю жасушаларының тіршілігі мен жинақталуына әкеледі. FOX04-DRI FOX04 және p53 арасындағы осы өзара әрекеттесуге арнайы кедергі жасай отырып, олардың байланысуын блоктайды, p53 жасуша ядросына қайта енуіне мүмкіндік береді, апоптоздың сигнал беру жолын белсендіреді және қартаю жасушаларында апоптозды индукциялайды, осылайша қартаю жасушаларының клиренсіне қол жеткізеді.
Жасуша ішілік сигнал беру жолдарын реттеу: FOX04-p53 өзара әрекеттесуіне кедергі жасаудан басқа, FOX04-DRI басқа жасушаішілік сигналдық жолдарды реттеу арқылы қартаю жасушаларының тағдырына әсер етуі мүмкін. PI3K/AKT сигналдық жолы жасуша өсуінің, көбеюінің, өмір сүруінің және метаболизмінің әртүрлі аспектілерінде шешуші реттеуші рөл атқарады. Зерттеулер көрсеткендей, PI3K/AKT сигналдық жолының белсенділігі қартаю жасушаларында жиі өзгеріп, олардың қалыпты функцияларына әсер етеді. FOX04-DRI PI3K/AKT сигнал беру жолының белсенділігін реттей алады, қартаю жасушаларының ішіндегі сигнал беру тепе-теңдігін өзгертеді, осылайша олардың өмір сүруі және апоптозды индукциялау үшін қолайсыз жасушаішілік орта жасайды. Бұл сигналдық жолдың реттелуі жасушалық метаболикалық күйлерге де әсер етуі мүмкін, бұл қартаю жасушаларын апоптозға қарай жылжытады.
Қартаюмен байланысты секреторлық фенотипке (SASP) әсері: Қартаю жасушалары қартаюмен байланысты секреторлық фенотипті (SASP) құрайтын цитокиндердің, хемокиндердің және протеазалардың сериясын шығарады. SASP қоршаған қалыпты жасушаларға теріс әсер етіп, олардың қалыпты функцияларын бұзып қана қоймайды, сонымен қатар созылмалы қабыну реакцияларын тудырады, тіндер мен органдардың қартаю процесін одан әрі жеделдетеді. FOX04-DRI қартаю жасушаларында SASP-байланысты факторлардың экспрессиясын және секрециясын тежеу арқылы қоршаған микроортаға қартаю жасушаларының жағымсыз әсерін жұмсартуы мүмкін. Зерттеу барысында қартаю жасушаларын FOX04-DRI-мен емдегеннен кейін қартаю жасушаларында IL-1α, IL-1β, ісік некрозының факторы α (TNFα) және MMP2 сияқты SASP-байланысты факторлардың экспрессиялық деңгейлері айтарлықтай төмендегені анықталды. Бұл FOX04-DRI қартаю жасушаларының SASP-ін тиімді реттей алатынын, жасушалық микроортаны жақсарта алатынын және жанама түрде қартаю жасушаларының тазартылуына және тіндердің микроортасының қалпына келуіне ықпал ете алатынын көрсетеді.
FOX04-DRI-ның әртүрлі тіндер мен аурулардағы рөлі
Репродуктивті жүйедегі рөлі: Ерлердің кеш басталатын гипогонадизмі жасқа байланысты ауру болып табылады, оның негізгі механизмі егде жастағы аталық интерстициальды жасушалардың дисфункциясы болып табылады. FOX04 адамның ұрық интерстициальды жасушаларында ерекше көрінеді, ал егде жастағы адамдарда FOX04 ядролық транслокациясы тестостерон синтезінің төмендеуімен байланысты. In vitro моделі ретінде сутегі асқын тотығымен индукцияланған қартайған TM3 тестикулярлық интерстициальды жасушаларды пайдалану арқылы FOX04 ескірген тестикулярлық интерстициалды жасушалардың өміршеңдігін сақтай алатыны және олардың апоптозын тежейтіні байқалды. FOX04-DRI FOX04-p53 өзара әрекеттесуін бұза отырып, p53 ядролық экспортын және егде жастағы тестикулярлық интерстициальды жасушалардың апоптозын селективті түрде индукциялайды. Табиғи қартаятын тінтуір үлгісінде FOX04-DRI енгізу тестикулярлық микроортаны жақсартты және жасқа байланысты тестостерон секрециясы тапшылығын азайтты. Сондықтан FOX04-DRI ерлердің кеш басталған гипогонадизмін емдеу үшін пайдалы болуы мүмкін.
2-сурет Иммунофлуоресцентті бояу арқылы анықталған адам ұрықтарындағы FOXO4 экспрессиясы.
Тыныс алу жүйесіндегі рөлі
Өкпе фиброзы: Өкпе фиброзы (ӨФ) — өкпенің үдемелі интерстициальды ауруы. Оның жиілігі мен таралуы жасына қарай артады, ал жасушалық қартаю оның патогенезіндегі негізгі қозғаушы факторлардың бірі болып саналады. Блеомицинмен (BLM) индукцияланған PF тінтуірінің үлгісінде FOX04-DRI бекітілген пирфенидон препаратының әсерлеріне ұқсас әсерлер көрсетті. Ол қартаю жасушаларының санын азайтады, қартаюмен байланысты секреторлық фенотиптің (SASP) экспрессиясын төмендетеді және BLM туындаған морфологиялық өзгерістерді және өкпе тінінде коллагеннің тұндырылуын жеңілдетеді. Сонымен қатар, FOX04-DRI 2 типті альвеолярлы эпителий жасушаларының (AEC2) және фибробласттардың үлесін арттырады, сонымен бірге миофибробласттардың санын азайтады. In vitro эксперименттер тінтуірдің және адамның өкпе фибробласт жасушаларының желілерімен салыстырғанда, FOX04-DRI трансформацияланатын өсу факторы-β (TGF-β)-индукцияланған миофибробласттарды өлтіруге көбірек бейім екенін және миофибробласттарды тежеу арқылы ол жасушадан тыс матрицаның (ECM-мен байланысы) регулярлық жолындағы PLM-нің төмендеуіне әкелетінін көрсетті.
Өкпенің созылмалы обструктивті ауруы (COPD): ӨСОА патогенезі мен дамуы жасушалық қартаюмен тығыз байланысты. Темекі түтінінен туындаған қартаюлы өкпе фибробласттарында FOX04 экспрессиясы жоғарылайды. Қартайған фибробласттардағы FOX04-ті жою үшін бір тізбекті FOX04 siRNA жүктелген өздігінен құрастырылатын ДНҚ нанотүтіктері (siFOXO4-NT) жобаланып, синтезделді. Зерттеулер көрсеткендей, siFOXO4-NT адамның өкпе фибробласттарына (HFL-1 жасушалары) концентрацияға және уақытқа тәуелді түрде еніп, осылайша in vitro FOX04 деңгейін төмендетеді. siFOXO4-NT жоғары BCLXL экспрессиясын және темекі түтінінің сығындысында (CSE) индукцияланған HFL-1 жасушаларында BCL2/BAX қатынасын азайту арқылы қартаған HFL-1 жасушаларын таңдамалы түрде жояды.
Шеміршек тініндегі рөл: Аутологиялық хондроцит имплантациясы (ACI) - буын шеміршектерінің зақымдануын емдеу және жарақаттан кейінгі остеоартриттің алдын алу әдісі. Хондроциттердің in vitro кеңеюі кезінде, ACI-де қажетті қадам, жаңадан пайда болған шеміршектің сапасы мен санына теріс әсер ететін қартаю жасушалары пайда болады. Зерттеушілер FOX04-DRI емдеу кеңейтілген хондроциттерден қартаю жасушаларын алып тастай алады, осылайша олардың жоғары сапалы шеміршек генерациялау мүмкіндігін арттырады деп болжаған. ACI ішіндегі in vitro кеңею процесін имитациялау үшін сау донорлардан бөлінген хондроциттер имплантацияға дайын хондроциттерді білдіретін популяцияның екі еселену деңгейіне (PDL) 9 дейін кеңейтілді, ал PDL3 жасушалары кеңеюді минималды бақылау ретінде қызмет етті. Нәтижелер FOX04-DRI өңдеуі PDL9 жасушаларының жартысынан көбін жойғанын, бірақ PDL3 хондроциттерінің санына айтарлықтай әсер етпегенін көрсетті. FOX04-DRI-мен өңделген PDL9 хондроциттерінің қартаю деңгейі айтарлықтай төмендеді. Стандартты микрокластер культурасының нәтижелеріне сүйене отырып, FOX04-DRI алдын ала өңдеу PDL9 хондроциттерінің хондрогендік әлеуетін арттырмады, бірақ FOX04-DRI алдын ала өңделген PDL9 жасушаларынан алынған хондроидты тін қартаюмен байланысты секреторлық факторлардың төмен көрінісін көрсетті. FOX04-DRI қартаю жасушаларын PDL9 хондроциттерінен тиімді түрде алып тастады.
Сәулеленуден туындаған өкпе фиброзындағы (RIPF) рөлі: RIPF - кеуде ісіктерінің сәулелік терапиясынан кейінгі жиі кездесетін және ауыр асқыну. C57BL/6 тышқандары кездейсоқ түрде сәулелену және сәулелену + FOX04-DRI топтарына бөлінді, әр топтың оң жақ гемитораксы 17 Гр рентген сәулесін алды. FOX04-DRI тобы мен сәулелендіру + FOX04-DRI тобының тышқандарына FOX04-DRI сәулеленуден кейінгі 16 және 20-апталарда интраперитонеальді инъекция арқылы енгізілді. Нәтижелер FOX04-DRI RIPF тышқандарының өкпе тінінде коллаген тұндыруын төмендететінін, col1α1 және α-SMA экспрессиясын төмендететінін және өкпе тініндегі β-галактозидаза (β-гал) оң жасушаларының (қартаю жасушаларының маркері) санын азайтатынын көрсетті. FOX04-DRI RIPF тышқандарының өкпе тінінде P21 және P16^(Ink4a) гендері мен ақуыздарының экспрессиясын, сондай-ақ SASP гендерінің IL-1α, IL-1β, ісік некрозының факторы α (TNFα) және MMP2 экспрессиясын тежей алды. FOX04-DRI сонымен қатар RIPF тышқандарының өкпе тіндеріндегі реактивті оттегі түрлерінің (ROS) деңгейін төмендетеді және p-AKT және p-PI3K ақуыздарының белсендірілуіне ықпал етеді. Бұл FOX04-DRI тотығу стрессін төмендетеді және PI3K/AKT сигнал беру жолын белсендіру арқылы жасушалық қартаюды тежейді, осылайша RIPF кері қайтарады.
3-сурет FOXO4-DRI BLM-индукцияланған PF тышқандарындағы миофибробласттардың дифференциациясын жеңілдетеді.
Қорытынды
Қорытындылай келе, FOX04-DRI қартаю жасушаларын арнайы жоюға қабілетті революциялық препарат ретінде жасқа байланысты ауруларды емдеуде және қартаюға араласуда маңызды рөл атқарады.
Дереккөздер
[1] Han Y, Wu Y, He B, т.б. FOXO4-ке бағытталған ДНҚ нанобөлшектері темекі түтінінен туындаған қартаюды өкпе фибробласттарын [J] таңдамалы түрде жояды. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Хан Х, Юань Т, Чжан Дж, т.б. FOXO4 пептиді миофибробластқа бағытталған, ECM-рецепторлардың әрекеттесу жолы[J] арқылы тышқандардағы блеомицин тудырған өкпе фиброзын жақсартады. Жасушалық және молекулалық медицина журналы, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ және т.б. Сенолитикалық пептид FOXO4-DRI in vitro кеңейтілген адамның хондроциттерінен қартаю жасушаларын таңдап алып тастайды[J]. Биоинженерия және биотехнологиядағы шекаралар, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Чжан Ц, Си Ю, Чен Н, т.б. FOXO4-DRI қарт тышқандардағы қартайған Лейдиг жасушаларын нысанаға алу арқылы жасқа байланысты тестостерон секрециясының жеткіліксіздігін жеңілдетеді[J]. Қартаю (Olbany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. Қартаю кезіндегі ДНҚ зақымдануынан туындаған жасуша тағдырлары, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Тек зерттеуге арналған өнім:
