Imeandikwa na Cocer Peptides 
mwezi 1 uliopita
MAKALA NA TAARIFA ZOTE ZA BIDHAA ZINAZOTOLEWA KWENYE TOVUTI HII NI KWA AJILI YA KUSAMBAZA HABARI NA MAKUSUDI YA ELIMU PEKEE.
Bidhaa zinazotolewa kwenye tovuti hii zimekusudiwa kwa ajili ya utafiti wa vitro pekee. Utafiti wa in vitro (Kilatini: *in glass*, maana yake katika vyombo vya kioo) unafanywa nje ya mwili wa binadamu. Bidhaa hizi si za dawa, hazijaidhinishwa na Mamlaka ya Chakula na Dawa ya Marekani (FDA), na hazipaswi kutumiwa kuzuia, kutibu au kuponya hali yoyote ya matibabu, ugonjwa au maradhi. Ni marufuku kabisa na sheria kuingiza bidhaa hizi katika mwili wa binadamu au wanyama kwa namna yoyote.
Kuzeeka, kama mchakato wa asili usioepukika katika viumbe hai, kwa muda mrefu imekuwa kitovu cha utafiti wa kisayansi. Viumbe vinapozeeka, seli huingia hatua kwa hatua katika hali ya urembo, na mkusanyiko wa seli hizi za senescent unaweza kuathiri vibaya utendaji wa kawaida wa tishu na viungo, na kusababisha magonjwa mbalimbali yanayohusiana na umri. FOX04 - DRI ni ya manufaa kwa kusafisha seli za senescent.
Maelezo ya jumla ya FOX04 - DRI
FOX04 - DRI ni peptidi sintetiki, yenye jina kamili la uma kichwa kisanduku O transcription factor 4 - D - Retro - Inverso. Ugunduzi wake unatokana na utafiti wa kina katika mifumo ya udhibiti wa seli za senescent. Wakati wa senescence ya seli, taratibu nyingi za molekuli zinahusika, na kipengele cha unukuzi cha FOX04 kina jukumu muhimu katika mchakato huu. FOX04 huonyesha mifumo mahususi ya kujieleza na mabadiliko ya utendaji kazi katika seli senescent. Kwa kufafanua utaratibu wake wa kufanya kazi, wanasayansi walitengeneza na kusanisi FOX04-DRI ili kulenga seli za senescent, wakilenga kushughulikia masuala yanayohusiana na umri.
Mchoro wa 1 Mchoro wa kimkakati wa uondoaji wa fibroblasts za mapafu zinazosababishwa na moshi wa sigara kwa kutumia nanoparticles za DNA zilizopakiwa na FOXO4 siRNA.
Utaratibu wa FOX04-DRI katika kusafisha seli za senescent
Kuingiliwa na mwingiliano wa FOX04-p53: Katika seli za senescent, FOX04 huingiliana na protini ya p53. Protini ya p53 ina jukumu kuu katika majibu ya dhiki ya seli, udhibiti wa mzunguko wa seli, na apoptosis. Katika hali ya kawaida, p53 inakuza apoptosis katika seli zilizoharibiwa au za senescent kwa kuamsha usemi wa mfululizo wa jeni zinazohusiana na apoptosis, na hivyo kudumisha afya ya idadi ya seli. Katika seli senescent, FOX04 hufunga kwa p53, kuzuia usafiri wake kwa kiini kiini, kuzuia p53 kutoka kufanya kazi yake pro-apoptotic, na kusababisha maisha na mkusanyiko wa seli senescent. FOX04-DRI inaweza hasa kuingilia mwingiliano huu kati ya FOX04 na p53, kuzuia kufunga kwao, kuruhusu p53 kuingia tena kwenye kiini cha seli, kuamsha njia ya kuashiria apoptosis, na kushawishi apoptosis katika seli za senescent, na hivyo kufikia kibali cha seli za senescent.
Udhibiti wa njia za kuashiria ndani ya seli: Mbali na kuingilia mwingiliano wa FOX04-p53, FOX04-DRI inaweza pia kuathiri hatima ya seli za senescent kwa kudhibiti njia zingine za kuashiria ndani ya seli. Njia ya kuashiria PI3K/AKT ina jukumu muhimu la udhibiti katika vipengele mbalimbali vya ukuaji wa seli, kuenea, kuishi na kimetaboliki. Uchunguzi umeonyesha kuwa shughuli ya njia ya kuashiria PI3K/AKT mara nyingi hubadilishwa katika seli za senescent, na kuathiri utendaji wao wa kawaida. FOX04-DRI inaweza kudhibiti shughuli ya njia ya kuashiria PI3K/AKT, kubadilisha usawa wa upitishaji wa mawimbi ndani ya seli za senescent, na hivyo kuunda mazingira yasiyofaa ya ndani ya seli kwa ajili ya kuishi kwao na kushawishi apoptosis. Udhibiti wa njia hii ya kuashiria pia unaweza kuathiri hali ya kimetaboliki ya seli, na hivyo kuendesha seli za senescent kuelekea apoptosis.
Ushawishi kwenye Phenotype ya Senescence-Associated Secretory (SASP): Seli za senescent hutoa mfululizo wa saitokini, chemokini, na protease, na kutengeneza phenotype ya siri inayohusishwa na senescence (SASP). SASP haiathiri vibaya tu seli za kawaida zinazozunguka, kuharibu kazi zao za kawaida, lakini pia husababisha majibu ya muda mrefu ya uchochezi, na kuongeza kasi ya mchakato wa kuzeeka wa tishu na viungo. FOX04-DRI inaweza kupunguza athari mbaya za seli senescent kwenye mazingira madogo yanayozunguka kwa kuzuia usemi na usiri wa mambo yanayohusiana na SASP katika seli za ujana. Katika utafiti huo, ilibainika kuwa baada ya kutibu seli za senescent na FOX04-DRI, viwango vya kujieleza vya mambo yanayohusiana na SASP kama vile IL-1α, IL-1β, tumor necrosis factor α (TNFα), na MMP2 katika seli za senescent zilipunguzwa kwa kiasi kikubwa. Hii inaonyesha kwamba FOX04-DRI inaweza kudhibiti kwa ufanisi SASP ya seli za senescent, kuboresha mazingira madogo ya seli, na kukuza kwa njia isiyo ya moja kwa moja uondoaji wa seli za senescent na urejesho wa mazingira madogo ya tishu.
Jukumu la FOX04-DRI katika Tishu na Magonjwa Tofauti
Wajibu katika Mfumo wa Uzazi: Hypogonadism ya kuchelewa kwa mwanamume ni ugonjwa unaohusiana na umri ambao utaratibu wake wa kimsingi ni kutofanya kazi kwa seli zilizozeeka za unganishi wa korodani. FOX04 imeonyeshwa mahsusi katika seli za uti wa korodani za binadamu, na kwa wazee, uhamishaji wa nyuklia wa FOX04 unahusishwa na usanisi wa testosterone uliopunguzwa. Kwa kutumia peroksidi hidrojeni-iliyotokana na chembechembe za korodani zenye umri wa TM3 kama modeli ya ndani, ilibainika kuwa FOX04 inaweza kudumisha uhai wa seli zilizozeeka za unganishi wa korodani na kuzuia apoptosis yao. FOX04-DRI kwa kuchagua hushawishi usafirishaji wa nyuklia wa p53 na apoptosis ya seli za kati za korodani kongwe kwa kutatiza mwingiliano wa FOX04-p53. Katika muundo wa asili wa panya wa kuzeeka, usimamizi wa FOX04-DRI uliboresha mazingira madogo ya korodani na kupunguza upungufu wa usiri wa testosterone unaohusiana na umri. Kwa hiyo, FOX04-DRI inaweza kuwa na manufaa kwa matibabu ya hypogonadism ya kuchelewa kwa wanaume.
Mchoro 2 Usemi wa FOXO4 katika korodani za binadamu unaogunduliwa na madoa ya immunofluorescent.
Jukumu katika mfumo wa kupumua
Pulmonary fibrosis: Pulmonary fibrosis (PF) ni ugonjwa unaoendelea kati ya mapafu. Matukio na uenezi wake huongezeka kadiri umri unavyoongezeka, na urejeshaji wa seli huchukuliwa kuwa moja ya sababu kuu za kuendesha katika pathogenesis yake. Katika modeli ya PF ya panya inayotokana na bleomycin (BLM), FOX04-DRI ilionyesha athari sawa na za dawa iliyoidhinishwa ya pirfenidone. Inapunguza idadi ya seli za urembo, inadhibiti usemi wa phenotype ya siri inayohusishwa na ucheshi (SASP), na kupunguza mabadiliko ya kimofolojia yanayosababishwa na BLM na utuaji wa kolajeni katika tishu za mapafu. Zaidi ya hayo, FOX04-DRI huongeza uwiano wa seli za epithelial za alveolar za aina ya 2 (AEC2) na fibroblasts huku ikipunguza idadi ya myofibroblasts. Majaribio ya in vitro yalionyesha kuwa ikilinganishwa na panya na mistari ya seli ya fibroblast ya mapafu ya binadamu, FOX04-DRI ilikuwa na mwelekeo zaidi wa kuua myofibroblasts ya ukuaji-β (TGF-β) -induced myofibroblasts, na kwa kuzuia myofibroblasts, ilisababisha kupunguzwa kwa matrix ya nje ya seli (ECM) katika njia za mwingiliano wa BLM wa BLM.
Ugonjwa wa muda mrefu wa kuzuia mapafu (COPD): Pathogenesis na maendeleo ya COPD yanahusishwa kwa karibu na senescence ya seli. Katika fibroblasts ya mapafu inayosababishwa na moshi wa sigara, usemi wa FOX04 umeinuliwa. Ili kuangusha FOX04 katika nyuzinyuzi senescent, nanotube za DNA zinazojikusanya (siFOXO4-NT) zilizopakiwa na FOX04 siRNA yenye nyuzi moja ziliundwa na kuunganishwa. Uchunguzi umeonyesha kuwa siFOXO4-NT inaweza kuingia kwenye fibroblasts ya mapafu ya binadamu (seli za HFL-1) kwa njia ya mkusanyiko na wakati, na hivyo kupunguza viwango vya FOX04 katika vitro. siFOXO4-NT kwa kuchagua huondoa seli zilizozeeka za HFL-1 kwa kupunguza mwonekano wa juu wa BCLXL na uwiano wa BCL2/BAX katika dondoo la moshi wa sigara (CSE) -enye umri wa seli za HFL-1.
Jukumu katika tishu za cartilage: Upandikizaji wa chondrocyte Autologous (ACI) ni njia ya kutibu uharibifu wa cartilage ya pamoja na kuzuia osteoarthritis ya baada ya kiwewe. Wakati wa upanuzi wa in vitro wa chondrocytes, hatua ya lazima katika ACI, seli za senescent zinazalishwa, ambazo huathiri vibaya ubora na wingi wa cartilage mpya. Watafiti walidhani kwamba matibabu ya FOX04-DRI yanaweza kuondoa seli za senescent kutoka kwa chondrocyte zilizopanuliwa, na hivyo kuongeza uwezo wao wa kuzalisha cartilage ya juu. Ili kuiga mchakato wa upanuzi wa in vitro katika ACI, kondrositi zilizotengwa na wafadhili wenye afya njema zilipanuliwa hadi kiwango cha ongezeko la watu (PDL) 9, kikiwakilisha chondrocyte zilizo tayari kupandikizwa, wakati seli katika PDL3 zilifanya kazi kama udhibiti mdogo wa upanuzi. Matokeo yalionyesha kuwa matibabu ya FOX04-DRI yaliondoa zaidi ya nusu ya seli kwenye PDL9 lakini hayakuwa na athari kubwa kwa idadi ya chondrocyte za PDL3. Kiwango cha senescence cha chondrocyte za PDL9 zilizotibiwa na FOX04-DRI kilipunguzwa kwa kiasi kikubwa. Kulingana na matokeo ya kawaida ya kitamaduni cha nguzo ndogo ndogo, matibabu ya awali ya FOX04-DRI hayakuongeza uwezo wa chondrocyte wa PDL9 chondrocytes, lakini tishu za kondori zinazotokana na seli za PDL9 za FOX04-DRI-pretreated zilionyesha mwonekano mdogo wa mambo ya siri yanayohusiana na kuzeeka. FOX04-DRI iliondoa chembe chembe chembe chembe chembe za chembe chembe chembe chembe chembe za chembe chembe chembe chembe chembe za chembe chembe chembe chembe za chembe chembe chembe chembe za chembe chembe chembe chembe chembe za chembe chembe chembe chembe za chembe chembe chembe chembe za chembe chembe chembe chembe za chembe chembe chembe chembe za chembe chembe chembe chembe za chembe chembe za chembe chembe chembe za chembe chembe za chembe chembe za chembe chembe za chembe chembe za ngozi, kutoka kwa chondrocyte za PDL9.
Jukumu katika adilifu ya mapafu inayotokana na mionzi (RIPF): RIPF ni tatizo la kawaida na kali linalofuata matibabu ya radiografia ya uvimbe wa kifua. Panya za C57BL/6 ziligawanywa kwa nasibu katika vikundi vya mnururisho na mnururisho + FOX04-DRI, na hemithorax ya kulia ya kila kundi ikipokea miale 17 ya Gy X-ray. Kikundi cha FOX04-DRI na mionzi + panya wa kikundi cha FOX04-DRI walisimamiwa FOX04-DRI kupitia sindano ya intraperitoneal katika wiki 16 na 20 baada ya mionzi. Matokeo yalionyesha kuwa FOX04-DRI ilipunguza utuaji wa kolajeni katika tishu za mapafu za panya wa RIPF, ilipungua usemi wa col1α1 na α-SMA, na kupunguza idadi ya seli chanya za β-galactosidase (β-gal) (alama ya seli za senescent) katika tishu za mapafu. FOX04-DRI iliweza kuzuia usemi wa P21 na P16 ^(Ink4a) jeni na protini katika tishu za mapafu za panya za RIPF, pamoja na usemi wa jeni za SASP IL-1α, IL-1β, tumor necrosis factor α (TNFα), na MMP2. FOX04-DRI pia hupunguza viwango tendaji vya spishi za oksijeni (ROS) katika tishu za mapafu za panya wa RIPF na kukuza kuwezesha protini za p-AKT na p-PI3K. Hii inapendekeza kwamba FOX04-DRI inapunguza mkazo wa kioksidishaji na kuzuia usikivu wa seli kwa kuwezesha njia ya kuashiria PI3K/AKT, na hivyo kugeuza RIPF.
Mchoro wa 3 FOXO4-DRI hupunguza utofautishaji wa myofibroblast katika panya za PF zinazosababishwa na BLM.
Hitimisho
Kwa muhtasari, FOX04-DRI, kama dawa ya mapinduzi yenye uwezo wa kuondoa seli za senescent, ina jukumu muhimu katika matibabu ya magonjwa yanayohusiana na uzee na kuingilia kati.
Vyanzo
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. Nanoparticles za DNA zinazolenga FOXO4 kwa kuchagua huondoa uvimbe wa mapafu unaosababishwa na moshi wa sigara[J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. FOXO4 peptidi inalenga myofibroblast huboresha adilifu ya mapafu inayotokana na bleomycin katika panya kupitia njia ya mwingiliano wa kipokezi cha ECM[J]. Jarida la Tiba ya Seli na Masi, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Senolytic Peptide FOXO4-DRI Kwa Kuchagua Huondoa Seli Senescent Kutoka kwa Vitro Chondrocyte za Binadamu Zilizopanuliwa[J]. Frontiers katika Bioengineering na Bioteknolojia, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI hupunguza upungufu wa usiri wa testosterone unaohusiana na umri kwa kulenga seli za Leydig katika panya waliozeeka[J]. Kuzeeka (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. Uharibifu wa DNA Uliosababisha Hatima za Seli Wakati wa Kuzeeka, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Bidhaa inayopatikana kwa matumizi ya utafiti pekee:
