Cocer Peptides-ի կողմից 
1 ամիս առաջ
ԱՅՍ ԿԱՅՔՈՒՄ ՏՐԱՄԱԴՐՎԱԾ ԲՈԼՈՐ ՀՈԴՎԱԾՆԵՐ ԵՎ ԱՊՐԱՆՔՆԵՐԻ ՏԵՂԵԿՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԸ ՄԻԱՅՆ ՏԵՂԵԿԱՏՎՈՒԹՅԱՆ ՏԱՐԱԾՄԱՆ ԵՎ ՈՒՍՈՒՄՆԱԿԱՆ ՆՊԱՏԱԿՆԵՐԻ ՀԱՄԱՐ են:
Այս կայքում ներկայացված ապրանքները նախատեսված են բացառապես in vitro հետազոտության համար: In vitro հետազոտությունը (լատիներեն՝ *in glass*, նշանակում է ապակե ամանեղենի մեջ) իրականացվում է մարդու մարմնից դուրս։ Այս ապրանքները դեղագործական արտադրանք չեն, հաստատված չեն ԱՄՆ Սննդի և Դեղերի Ադմինիստրացիայի կողմից (FDA) և չպետք է օգտագործվեն որևէ բժշկական վիճակ, հիվանդություն կամ հիվանդություն կանխելու, բուժելու կամ բուժելու համար: Օրենքով խստիվ արգելվում է այդ արտադրանքը մարդու կամ կենդանիների օրգանիզմ ներմուծել ցանկացած ձևով:
Ծերացումը, որպես կենդանի օրգանիզմների բնական անխուսափելի գործընթաց, վաղուց եղել է գիտական հետազոտությունների առանցքային կետը: Քանի որ օրգանիզմները ծերանում են, բջիջներն աստիճանաբար մտնում են ծերացող վիճակ, և այդ ծերացող բջիջների կուտակումը կարող է բացասաբար ազդել հյուսվածքների և օրգանների բնականոն գործունեության վրա՝ հանգեցնելով տարիքային տարբեր հիվանդությունների: FOX04 – DRI-ն օգտակար է ծերացող բջիջները մաքրելու համար:
FOX04 - DRI-ի ակնարկ
FOX04 - DRI-ն սինթետիկ պեպտիդ է, լրիվ անվանումով պատառաքաղ գլխի տուփ O տառադարձման գործոն 4 - D - Retro - Inverso: Դրա բացահայտումը բխում է ծերացող բջիջների կարգավորող մեխանիզմների խորը հետազոտությունից: Բջջային ծերացման ժամանակ մի քանի մոլեկուլային մեխանիզմներ են ներգրավված, և FOX04 տրանսկրիպցիոն գործոնը առանցքային դեր է խաղում այս գործընթացում: FOX04-ը ցուցադրում է հատուկ արտահայտչական օրինաչափություններ և ֆունկցիոնալ փոփոխություններ ծերացած բջիջներում: Բացահայտելով դրա գործողության մեխանիզմը՝ գիտնականները նախագծեցին և սինթեզեցին FOX04-DRI-ն՝ հատուկ թիրախավորելու ծերացող բջիջները՝ նպատակ ունենալով լուծել տարիքի հետ կապված խնդիրները:
Նկար 1 Ծխախոտի ծխից առաջացած ծերացող թոքերի ֆիբրոբլաստների վերացման սխեմատիկ նկարազարդում` օգտագործելով FOXO4 siRNA բեռնված ԴՆԹ նանոմասնիկներ:
FOX04-DRI-ի մեխանիզմը ծերացող բջիջների մաքրման գործում
Միջամտություն FOX04-p53 փոխազդեցության հետ. ծերացած բջիջներում FOX04-ը փոխազդում է p53 սպիտակուցի հետ: P53 սպիտակուցը կենտրոնական դեր է խաղում բջջային սթրեսի պատասխանների, բջջային ցիկլի կարգավորման և ապոպտոզի մեջ: Նորմալ պայմաններում p53-ը նպաստում է ապոպտոզին վնասված կամ ծերացած բջիջներում՝ ակտիվացնելով ապոպտոզի հետ կապված մի շարք գեների արտահայտությունը՝ դրանով իսկ պահպանելով բջիջների պոպուլյացիայի առողջությունը: Ծերացող բջիջներում FOX04-ը կապվում է p53-ին՝ արգելակելով դրա փոխադրումը դեպի բջջի կորիզ, կանխելով p53-ը կատարել իր պրո-ապոպտոտիկ ֆունկցիան, ինչը հանգեցնում է ծերացող բջիջների գոյատևմանը և կուտակմանը: FOX04-DRI-ն կարող է հատուկ միջամտել FOX04-ի և p53-ի այս փոխազդեցությանը, արգելափակելով դրանց կապը, թույլ տալով p53-ին նորից մտնել բջջային կորիզ, ակտիվացնել ապոպտոզի ազդանշանային ուղին և առաջացնել ապոպտոզ ծերացած բջիջներում՝ դրանով իսկ հասնելով ծերացած բջիջների մաքրմանը:
Ներբջջային ազդանշանային ուղիների կարգավորում. Բացի FOX04-p53 փոխազդեցությանը խանգարելուց, FOX04-DRI-ն կարող է նաև ազդել ծերացած բջիջների ճակատագրի վրա՝ կարգավորելով ներբջջային ազդանշանային այլ ուղիները: PI3K/AKT ազդանշանային ուղին առանցքային կարգավորիչ դեր է խաղում բջիջների աճի, տարածման, գոյատևման և նյութափոխանակության տարբեր ասպեկտներում: Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ PI3K/AKT ազդանշանային ուղու ակտիվությունը հաճախ փոփոխվում է ծերացող բջիջներում՝ ազդելով նրանց բնականոն ֆունկցիաների վրա: FOX04-DRI-ն կարող է կարգավորել PI3K/AKT ազդանշանային ուղու ակտիվությունը՝ փոխելով ծերացած բջիջներում ազդանշանի փոխանցման հավասարակշռությունը՝ դրանով իսկ ստեղծելով անբարենպաստ ներբջջային միջավայր նրանց գոյատևման համար և առաջացնելով ապոպտոզ: Այս ազդանշանային ուղու կարգավորումը կարող է նաև ազդել բջջային նյութափոխանակության վիճակների վրա՝ հետագայում ծերացող բջիջներին մղելով դեպի ապոպտոզի:
Ազդեցություն ծերացման հետ կապված սեկրեցիայի ֆենոտիպի (SASP) վրա. ծերացող բջիջները արտազատում են մի շարք ցիտոկիններ, քիմոկիններ և պրոթեզերոններ՝ ձևավորելով ծերացման հետ կապված գաղտնի ֆենոտիպը (SASP): SASP-ը ոչ միայն բացասաբար է անդրադառնում շրջակա նորմալ բջիջների վրա՝ խաթարելով նրանց բնականոն ֆունկցիաները, այլ նաև առաջացնում է քրոնիկ բորբոքային պատասխաններ՝ հետագայում արագացնելով հյուսվածքների և օրգանների ծերացման գործընթացը: FOX04-DRI-ն կարող է մեղմել ծերացող բջիջների անբարենպաստ ազդեցությունները շրջակա միկրոմիջավայրի վրա՝ արգելակելով ծերացող բջիջներում SASP-ի հետ կապված գործոնների արտահայտումն ու սեկրեցումը: Հետազոտության ընթացքում պարզվել է, որ ծերացող բջիջները FOX04-DRI-ով բուժելուց հետո SASP-ի հետ կապված գործոնների արտահայտման մակարդակները, ինչպիսիք են IL-1α, IL-1β, ուռուցքային նեկրոզային գործոն α (TNFα) և MMP2, զգալիորեն նվազել են ծերացած բջիջներում: Սա ցույց է տալիս, որ FOX04-DRI-ն կարող է արդյունավետորեն կարգավորել ծերացած բջիջների SASP-ը, բարելավել բջջային միկրոմիջավայրը և անուղղակիորեն նպաստել ծերացող բջիջների մաքրմանը և հյուսվածքների միկրոմիջավայրի վերականգնմանը:
FOX04-DRI-ի դերը տարբեր հյուսվածքների և հիվանդությունների մեջ
Դերը վերարտադրողական համակարգում. Արական ուշ սկսվող հիպոգոնադիզմը տարիքային հիվանդություն է, որի հիմնական մեխանիզմը ամորձիների ծերացած ինտերստիցիալ բջիջների դիսֆունկցիան է: FOX04-ը հատուկ արտահայտված է մարդու ամորձիների ինտերստիցիալ բջիջներում, իսկ տարեցների մոտ FOX04-ի միջուկային տեղափոխումը կապված է տեստոստերոնի սինթեզի կրճատման հետ: Օգտագործելով ջրածնի պերօքսիդով առաջացած տարեց TM3 ամորձիների ինտերստիցիալ բջիջները որպես in vitro մոդել, նկատվեց, որ FOX04-ը կարող է պահպանել ամորձու ծերացած միջքաղաքային բջիջների կենսունակությունը և արգելակել դրանց ապոպտոզը: FOX04-DRI-ն ընտրողաբար հրահրում է p53 միջուկային արտահանումը և ամորձիների ծերացած ինտերստիցիալ բջիջների ապոպտոզը՝ խաթարելով FOX04-p53 փոխազդեցությունը: Բնական ծերացող մկան մոդելում FOX04-DRI-ի կիրառումը բարելավեց ամորձիների միկրոմիջավայրը և թեթևացրեց տեստոստերոնի սեկրեցիայի տարիքային անբավարարությունը: Հետևաբար, FOX04-DRI-ն կարող է օգտակար լինել տղամարդկանց ուշ սկսվող հիպոգոնադիզմի բուժման համար:
Գծապատկեր 2 FOXO4-ի արտահայտումը մարդու ամորձիներում, որը հայտնաբերվել է իմունֆլյուորեսցենտ ներկման միջոցով:
Դերը շնչառական համակարգում
Թոքային ֆիբրոզ. Թոքային ֆիբրոզը (PF) առաջադեմ ինտերստիցիալ թոքերի հիվանդություն է: Նրա հաճախականությունը և տարածվածությունը մեծանում են տարիքի հետ, և բջջային ծերացումը համարվում է դրա պաթոգենեզի հիմնական շարժիչ գործոններից մեկը: Բլեոմիցինով (BLM) առաջացած PF մկնիկի մոդելում FOX04-DRI-ն ցույց է տվել էֆեկտներ, որոնք նման են հաստատված պիրֆենիդոն դեղամիջոցի ազդեցություններին: Այն նվազեցնում է ծերացող բջիջների քանակը, նվազեցնում է ծերացման հետ կապված սեկրետորային ֆենոտիպի (SASP) արտահայտությունը և թեթևացնում է BLM-ով առաջացած մորֆոլոգիական փոփոխությունները և կոլագենի կուտակումը թոքերի հյուսվածքում: Բացի այդ, FOX04-DRI-ն մեծացնում է 2-րդ տիպի ալվեոլային էպիթելի բջիջների (AEC2) և ֆիբրոբլաստների համամասնությունը՝ միաժամանակ նվազեցնելով միոֆիբրոբլաստների քանակը: In vitro փորձերը ցույց տվեցին, որ համեմատած մկների և մարդու թոքերի ֆիբրոբլաստների բջջային գծերի հետ, FOX04-DRI-ն ավելի հակված էր սպանելու փոխակերպող աճի գործոն-β (TGF-β) միոֆիբրոբլաստները, և միոֆիբրոբլաստներին արգելակելով՝ այն հանգեցրեց արտաբջջային մատրիցայի վերարտադրման ուղու նվազմանը: ՊՖ.
Թոքերի քրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդություն (COPD). COPD-ի պաթոգենեզը և առաջընթացը սերտորեն կապված են բջջային ծերացման հետ: Ծխախոտի ծխից առաջացած ծերացող թոքային ֆիբրոբլաստներում FOX04 արտահայտվածությունը բարձրանում է: Ծերացող ֆիբրոբլաստներում FOX04-ը տապալելու համար նախագծվել և սինթեզվել են ինքնահավաքվող ԴՆԹ նանոխողովակներ (siFOXO4-NT), որոնք բեռնված են միաշղթա FOX04 siRNA-ով: Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ siFOXO4-NT-ը կարող է ներթափանցել մարդու թոքերի ֆիբրոբլաստներ (HFL-1 բջիջներ) կոնցենտրացիայից և ժամանակից կախված՝ դրանով իսկ նվազեցնելով FOX04 մակարդակը in vitro: siFOXO4-NT-ն ընտրողաբար վերացնում է ծերացած HFL-1 բջիջները՝ նվազեցնելով բարձրացված BCLXL արտահայտությունը և BCL2/BAX հարաբերակցությունը ծխախոտի ծխի էքստրակտում (CSE) առաջացած ծերացած HFL-1 բջիջներում:
Դերը աճառային հյուսվածքում. ավտոլոգային խոնդրոցիտների իմպլանտացիան (ACI) հոդերի աճառի վնասը բուժելու և հետվնասվածքային օստեոարթրիտի կանխարգելման մեթոդ է: Քոնդրոցիտների in vitro ընդլայնման ընթացքում, որը անհրաժեշտ քայլ է ACI-ում, առաջանում են ծերացող բջիջներ, որոնք բացասաբար են ազդում նոր ձևավորված աճառի որակի և քանակի վրա: Հետազոտողները ենթադրեցին, որ FOX04-DRI բուժումը կարող է հեռացնել ծերացող բջիջները ընդլայնված քոնդրոցիտներից՝ դրանով իսկ մեծացնելով բարձրորակ աճառ ստեղծելու նրանց ներուժը: ACI-ում in vitro ընդլայնման գործընթացը մոդելավորելու համար առողջ դոնորներից մեկուսացված քոնդրոցիտները ընդլայնվեցին մինչև բնակչության կրկնապատկման մակարդակը (PDL) 9, որը ներկայացնում էր իմպլանտացիայի պատրաստ քոնդրոցիտներ, մինչդեռ PDL3-ի բջիջները ծառայում էին որպես նվազագույն ընդլայնման վերահսկում: Արդյունքները ցույց են տվել, որ FOX04-DRI բուժումը հեռացրել է բջիջների կեսից ավելին PDL9-ում, սակայն էական ազդեցություն չի ունեցել PDL3 քոնդրոցիտների քանակի վրա: FOX04-DRI-ով բուժվող PDL9 քոնդրոցիտների ծերացման մակարդակը զգալիորեն նվազել է: Ստանդարտ միկրոկլաստերի կուլտուրայի արդյունքների հիման վրա FOX04-DRI-ի նախնական բուժումը չի մեծացրել PDL9 քոնդրոցիտների քոնդրոգեն ներուժը, սակայն FOX04-DRI-ով նախապես մշակված PDL9 բջիջներից ստացված քոնդրոիդ հյուսվածքը ցույց է տվել ծերացման հետ կապված արտազատիչ գործոնների ավելի ցածր արտահայտություն: FOX04-DRI-ն արդյունավետորեն հեռացրել է ծերացող բջիջները PDL9 քոնդրոցիտներից:
Դերը ճառագայթային առաջացած թոքային ֆիբրոզում (RIPF). RIPF-ը սովորական և ծանր բարդություն է կրծքավանդակի ուռուցքի ճառագայթային թերապիայից հետո: C57BL/6 մկները պատահականորեն բաժանվել են ճառագայթման և ճառագայթման + FOX04-DRI խմբերի, որոնցից յուրաքանչյուրի աջ կիսաթորաքսը ստանում է 17 Gy ռենտգեն ճառագայթում: FOX04-DRI խմբին և ճառագայթումը + FOX04-DRI խմբի մկներին FOX04-DRI ներարկվել է ներերակային ներարկման միջոցով 16-րդ և 20-րդ շաբաթվա ընթացքում ճառագայթումից հետո: Արդյունքները ցույց են տվել, որ FOX04-DRI-ն նվազեցրել է կոլագենի կուտակումը RIPF մկների թոքերի հյուսվածքում, նվազեցրել է col1α1-ի և α-SMA-ի արտահայտումը և նվազեցնել β-գալակտոզիդազի (β-gal) դրական բջիջների քանակը (ծերացող բջիջների մարկեր) թոքերի հյուսվածքում: FOX04-DRI-ն կարողացավ արգելակել P21 և P16^(Ink4a) գեների և սպիտակուցների արտահայտությունը RIPF մկների թոքային հյուսվածքում, ինչպես նաև SASP գեների՝ IL-1α, IL-1β, ուռուցքային նեկրոզ գործոնի α (TNFα) և MMP2 արտահայտումը: FOX04-DRI-ն նաև նվազեցնում է թթվածնի ռեակտիվ տեսակների (ROS) մակարդակները RIPF մկների թոքերի հյուսվածքում և նպաստում p-AKT և p-PI3K սպիտակուցների ակտիվացմանը: Սա ենթադրում է, որ FOX04-DRI-ն նվազեցնում է օքսիդատիվ սթրեսը և արգելակում բջջային ծերացումը՝ ակտիվացնելով PI3K/AKT ազդանշանային ուղին, դրանով իսկ հակադարձելով RIPF-ը:
Նկար 3 FOXO4-DRI-ն մեղմացնում է միոֆիբրոբլաստների տարբերակումը BLM-ով առաջացած PF մկների մոտ:
Եզրակացություն
Ամփոփելով, FOX04-DRI-ն, որպես հեղափոխական դեղամիջոց, որն ունակ է հատուկ վերացնել ծերացող բջիջները, կարևոր դեր է խաղում տարիքային հիվանդությունների բուժման և ծերացման միջամտության գործում:
Աղբյուրներ
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. ԴՆԹ-ի նանոմասնիկները, որոնք ուղղված են FOXO4-ին, ընտրողաբար վերացնում են ծխախոտի ծխից առաջացած ծերացող թոքերի ֆիբրոբլաստները [J]: Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. FOXO4 պեպտիդը թիրախավորում է միոֆիբրոբլաստը, բարելավում է մկների մոտ բլեոմիցինով առաջացած թոքային ֆիբրոզը ECM-ընկալիչի փոխազդեցության ճանապարհով [J]: Բջջային և մոլեկուլային բժշկության ամսագիր, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333:
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Սենոլիտիկ պեպտիդ FOXO4-DRI-ն ընտրողաբար հեռացնում է ծերացած բջիջները in vitro ընդլայնված մարդու քոնդրոցիտներից[J]: Սահմանները բիոինժեներության և կենսատեխնոլոգիայի մեջ, 2021, 9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI-ն թեթևացնում է տեստոստերոնի սեկրեցիայի տարիքային անբավարարությունը՝ թիրախավորելով ծերացող Լեյդիգի բջիջները տարեց մկների մեջ [J]: Ծերացում (Albany Ny), 2020,12 (2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. ԴՆԹ-ի վնասված բջիջների ճակատագրերը ծերացման ժամանակ, 2019[C]: https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Ապրանքը հասանելի է միայն հետազոտական օգտագործման համար.
