От Cocer Peptides       1 месяц назад

ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ, ПРЕДОСТАВЛЕННАЯ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.  

Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.

Старение, как неизбежный естественный процесс в живых организмах, уже давно находится в центре внимания научных исследований. По мере старения организмов клетки постепенно переходят в стареющее состояние, и накопление этих стареющих клеток может негативно влиять на нормальное функционирование тканей и органов, приводя к различным возрастным заболеваниям. FOX04 – DRI полезен для очистки стареющих клеток.

Обзор FOX04-DRI

FOX04 - DRI представляет собой синтетический пептид с полным названием фактор транскрипции O 4 - D - Retro - Inverso. Его открытие стало результатом углубленного исследования механизмов регуляции стареющих клеток. В процессе клеточного старения задействовано множество молекулярных механизмов, и фактор транскрипции FOX04 играет ключевую роль в этом процессе. FOX04 демонстрирует специфические закономерности экспрессии и функциональные изменения в стареющих клетках. Выяснив механизм его действия, ученые разработали и синтезировали FOX04-DRI, специально воздействующий на стареющие клетки и направленный на решение проблем, связанных с возрастом.

Рисунок 1. Схематическая иллюстрация элиминации стареющих фибробластов легких, вызванных сигаретным дымом, с использованием наночастиц ДНК, нагруженных миРНК FOXO4.

Механизм FOX04-DRI в очистке стареющих клеток

Вмешательство во взаимодействие FOX04-p53. В стареющих клетках FOX04 взаимодействует с белком p53. Белок p53 играет центральную роль в клеточных реакциях на стресс, регуляции клеточного цикла и апоптозе. В нормальных условиях р53 способствует апоптозу в поврежденных или стареющих клетках, активируя экспрессию ряда генов, связанных с апоптозом, тем самым поддерживая здоровье клеточной популяции. В стареющих клетках FOX04 связывается с p53, ингибируя его транспорт к ядру клетки, предотвращая выполнение p53 своей проапоптотической функции, что приводит к выживанию и накоплению стареющих клеток. FOX04-DRI может специфически вмешиваться в это взаимодействие между FOX04 и p53, блокируя их связывание, позволяя p53 повторно проникать в ядро ​​клетки, активировать сигнальный путь апоптоза и индуцировать апоптоз в стареющих клетках, тем самым достигая удаления стареющих клеток.

Регуляция внутриклеточных сигнальных путей. Помимо вмешательства во взаимодействие FOX04-p53, FOX04-DRI может также влиять на судьбу стареющих клеток, регулируя другие внутриклеточные сигнальные пути. Сигнальный путь PI3K/AKT играет ключевую регуляторную роль в различных аспектах клеточного роста, пролиферации, выживания и метаболизма. Исследования показали, что активность сигнального пути PI3K/AKT часто изменяется в стареющих клетках, влияя на их нормальные функции. FOX04-DRI может регулировать активность сигнального пути PI3K/AKT, изменяя баланс передачи сигнала внутри стареющих клеток, создавая тем самым неблагоприятную внутриклеточную среду для их выживания и индуцируя апоптоз. Регуляция этого сигнального пути может также влиять на метаболические состояния клеток, дополнительно подталкивая стареющие клетки к апоптозу.

Влияние на секреторный фенотип, связанный со старением (SASP). Стареющие клетки секретируют ряд цитокинов, хемокинов и протеаз, образуя секреторный фенотип, связанный со старением (SASP). SASP не только негативно влияет на окружающие нормальные клетки, нарушая их нормальные функции, но и запускает хронические воспалительные реакции, еще больше ускоряя процесс старения тканей и органов. FOX04-DRI может смягчить неблагоприятное воздействие стареющих клеток на окружающее микроокружение путем ингибирования экспрессии и секреции факторов, связанных с SASP, в стареющих клетках. В ходе исследования было обнаружено, что после обработки стареющих клеток FOX04-DRI уровни экспрессии связанных с SASP факторов, таких как IL-1α, IL-1β, фактор некроза опухоли α (TNFα) и MMP2, в стареющих клетках были значительно снижены. Это указывает на то, что FOX04-DRI может эффективно регулировать SASP стареющих клеток, улучшать клеточное микроокружение и косвенно способствовать удалению стареющих клеток и восстановлению тканевого микроокружения.

Роль FOX04-DRI в различных тканях и заболеваниях

Роль в репродуктивной системе. Мужской гипогонадизм с поздним началом представляет собой возрастное заболевание, основным механизмом которого является дисфункция старых интерстициальных клеток яичек. FOX04 специфически экспрессируется в интерстициальных клетках яичек человека, а у пожилых людей ядерная транслокация FOX04 связана со снижением синтеза тестостерона. Используя индуцированные перекисью водорода старые интерстициальные клетки TM3 в качестве модели in vitro, было обнаружено, что FOX04 может поддерживать жизнеспособность старых интерстициальных клеток яичек и ингибировать их апоптоз. FOX04-DRI избирательно индуцирует экспорт ядра p53 и апоптоз старых интерстициальных клеток яичек, нарушая взаимодействие FOX04-p53. В модели естественного старения мышей введение FOX04-DRI улучшило микроокружение яичек и облегчило возрастной дефицит секреции тестостерона. Таким образом, FOX04-DRI может быть полезен для лечения мужского гипогонадизма с поздним началом.

Рисунок 2. Экспрессия FOXO4 в семенниках человека, обнаруженная с помощью иммунофлуоресцентного окрашивания.

Роль в дыхательной системе

Легочный фиброз: Легочный фиброз (ПФ) представляет собой прогрессирующее интерстициальное заболевание легких. Заболеваемость и распространенность заболевания увеличиваются с возрастом, а клеточное старение считается одним из ключевых факторов его патогенеза. На мышиной модели PF, вызванной блеомицином (BLM), FOX04-DRI продемонстрировал эффекты, аналогичные эффектам одобренного препарата пирфенидона. Он уменьшает количество стареющих клеток, подавляет экспрессию секреторного фенотипа, связанного со старением (SASP), а также облегчает морфологические изменения, вызванные BLM, и отложение коллагена в легочной ткани. Кроме того, FOX04-DRI увеличивает долю альвеолярных эпителиальных клеток 2-го типа (AEC2) и фибробластов, одновременно уменьшая количество миофибробластов. Эксперименты in vitro показали, что по сравнению с клеточными линиями фибробластов легких мыши и человека FOX04-DRI был более склонен убивать миофибробласты, индуцированные трансформирующим фактором роста-β (TGF-β), и, ингибируя миофибробласты, это приводило к подавлению путей взаимодействия рецепторов внеклеточного матрикса (ECM) при BLM-индуцированном ПФ.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Патогенез и прогрессирование ХОБЛ тесно связаны с клеточным старением. В стареющих легочных фибробластах, индуцированных сигаретным дымом, экспрессия FOX04 повышена. Для нокдауна FOX04 в стареющих фибробластах были разработаны и синтезированы самособирающиеся нанотрубки ДНК (siFOXO4-NT), загруженные одноцепочечной миРНК FOX04. Исследования показали, что siFOXO4-NT может проникать в фибробласты легких человека (клетки HFL-1) в зависимости от концентрации и времени, тем самым снижая уровни FOX04 in vitro. siFOXO4-NT избирательно уничтожает старые клетки HFL-1 за счет снижения повышенной экспрессии BCLXL и соотношения BCL2/BAX в старых клетках HFL-1, индуцированных экстрактом сигаретного дыма (CSE).

Роль в хрящевой ткани. Имплантация аутологичных хондроцитов (ACI) — это метод лечения повреждений суставного хряща и предотвращения посттравматического остеоартрита. Во время размножения хондроцитов in vitro, необходимого этапа ACI, образуются стареющие клетки, которые отрицательно влияют на качество и количество новообразованного хряща. Исследователи предположили, что лечение FOX04-DRI может удалить стареющие клетки из разросшихся хондроцитов, тем самым повышая их способность генерировать высококачественный хрящ. Чтобы моделировать процесс расширения in vitro при ACI, хондроциты, выделенные от здоровых доноров, были расширены до уровня удвоения популяции (PDL) 9, что представляет собой хондроциты, готовые к имплантации, в то время как клетки на уровне PDL3 служили минимальным контролем расширения. Результаты показали, что обработка FOX04-DRI удалила более половины клеток PDL9, но не оказала существенного влияния на количество хондроцитов PDL3. Уровень старения хондроцитов PDL9, обработанных FOX04-DRI, был значительно снижен. Согласно результатам стандартной микрокластерной культуры, предварительная обработка FOX04-DRI не повышала хондрогенный потенциал хондроцитов PDL9, но хондроидная ткань, полученная из клеток PDL9, предварительно обработанных FOX04-DRI, демонстрировала более низкую экспрессию секреторных факторов, связанных со старением. FOX04-DRI эффективно удалил стареющие клетки из хондроцитов PDL9.

Роль в радиационно-индуцированном фиброзе легких (RIPF): RIPF является частым и тяжелым осложнением после лучевой терапии опухолей грудной клетки. Мыши C57BL/6 были случайным образом разделены на группы облучения и облучения + FOX04-DRI, при этом правое полуторакс каждой группы получало рентгеновское облучение в дозе 17 Гр. Мышам группы FOX04-DRI и группы облучения + FOX04-DRI вводили FOX04-DRI посредством внутрибрюшинной инъекции через 16 и 20 недель после облучения. Результаты показали, что FOX04-DRI уменьшал отложение коллагена в легочной ткани мышей RIPF, снижал экспрессию col1α1 и α-SMA, а также уменьшал количество положительных по β-галактозидазе (β-гал) клеток (маркер стареющих клеток) в легочной ткани. FOX04-DRI способен ингибировать экспрессию генов и белков P21 и P16^(Ink4a) в легочной ткани мышей RIPF, а также экспрессию генов SASP IL-1α, IL-1β, фактора некроза опухоли α (TNFα) и MMP2. FOX04-DRI также снижает уровни активных форм кислорода (АФК) в легочной ткани мышей RIPF и способствует активации белков p-AKT и p-PI3K. Это предполагает, что FOX04-DRI снижает окислительный стресс и ингибирует клеточное старение, активируя сигнальный путь PI3K/AKT, тем самым обращая вспять RIPF. 

Рисунок 3. FOXO4-DRI облегчает дифференцировку миофибробластов у мышей с PF, вызванным BLM. 

Заключение

Таким образом, FOX04-DRI, как революционный препарат, способный специфически устранять стареющие клетки, играет важную роль в лечении возрастных заболеваний и вмешательстве в процесс старения.

Источники

[1] Хань Ю, Ву Ю, Хэ Б и др. Наночастицы ДНК, нацеленные на FOXO4, избирательно уничтожают стареющие фибробласты легких, вызванные сигаретным дымом [J]. Nanoscale Advances, 2023, 5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.

[2] Хань X, Юань Т, Чжан Дж и др. Пептид FOXO4, нацеленный на миофибробласты, облегчает индуцированный блеомицином легочный фиброз у мышей посредством пути взаимодействия ECM-рецептора [J]. Журнал клеточной и молекулярной медицины, 2022, 26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.

[3] Хуан Ю, Хэ Ю, Макарцизк М.Дж. и др. Сенолитический пептид FOXO4-DRI избирательно удаляет стареющие клетки из разросшихся in vitro хондроцитов человека[J]. Границы биоинженерии и биотехнологии, 2021, 9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.

[4] Чжан С., Се Ю, Чен Х и др. FOXO4-DRI облегчает возрастную недостаточность секреции тестостерона, воздействуя на стареющие клетки Лейдига у старых мышей [J]. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк), 2020, 12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.

[5] Баар М. П. Судьба клеток, вызванная повреждением ДНК во время старения, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180

Продукт доступен только для исследовательского использования: