توسط Cocer Peptides 
1 ماه پیش
تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.
محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) در خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.
پیری، به عنوان یک فرآیند طبیعی اجتناب ناپذیر در موجودات زنده، از دیرباز نقطه کانونی تحقیقات علمی بوده است. با افزایش سن، سلول ها به تدریج وارد حالت پیری می شوند و تجمع این سلول های پیر می تواند بر عملکرد طبیعی بافت ها و اندام ها تأثیر منفی بگذارد و منجر به بیماری های مختلف مرتبط با افزایش سن شود. FOX04 – DRI برای پاکسازی سلول های پیر مفید است.
نمای کلی FOX04 - DRI
FOX04 - DRI یک پپتید مصنوعی است، با نام کامل جعبه سر چنگال O ضریب رونویسی 4 - D - Retro - Inverso. کشف آن ناشی از تحقیقات عمیق در مورد مکانیسم های تنظیمی سلول های پیر است. در طول پیری سلولی، مکانیسمهای مولکولی متعددی درگیر هستند و فاکتور رونویسی FOX04 نقش کلیدی در این فرآیند ایفا میکند. FOX04 الگوهای بیان خاصی و تغییرات عملکردی را در سلولهای پیر نشان میدهد. دانشمندان با روشن کردن مکانیسم اثر آن، FOX04-DRI را برای هدف قرار دادن سلولهای پیر طراحی و سنتز کردند تا به مسائل مربوط به سن رسیدگی کنند.
شکل 1 تصویر شماتیک از حذف فیبروبلاست های پیر ریه ناشی از دود سیگار با استفاده از نانوذرات DNA بارگذاری شده با siRNA FOXO4.
مکانیسم FOX04-DRI در پاکسازی سلول های پیر
تداخل با تعامل FOX04-p53: در سلول های پیر، FOX04 با پروتئین p53 تعامل دارد. پروتئین p53 نقش اصلی را در پاسخ های استرس سلولی، تنظیم چرخه سلولی و آپوپتوز ایفا می کند. در شرایط عادی، p53 با فعال کردن بیان یک سری از ژنهای مرتبط با آپوپتوز، آپوپتوز را در سلولهای آسیبدیده یا پیر میکند و در نتیجه سلامت جمعیت سلولی را حفظ میکند. در سلولهای پیر، FOX04 به p53 متصل میشود و از انتقال آن به هسته سلول جلوگیری میکند و از انجام عملکرد پرواپوپتوز p53 جلوگیری میکند و در نتیجه بقا و تجمع سلولهای پیر میشود. FOX04-DRI می تواند به طور خاص با این تعامل بین FOX04 و p53 تداخل کند، اتصال آنها را مسدود کند، به p53 اجازه دهد تا دوباره وارد هسته سلول شود، مسیر سیگنال دهی آپوپتوز را فعال کند، و در سلول های پیر القاء آپوپتوز کند، در نتیجه به پاکسازی سلول های پیر می رسد.
تنظیم مسیرهای سیگنال دهی داخل سلولی: علاوه بر تداخل با تعامل FOX04-p53، FOX04-DRI ممکن است با تنظیم سایر مسیرهای سیگنال دهی درون سلولی، بر سرنوشت سلول های پیر نیز تأثیر بگذارد. مسیر سیگنالینگ PI3K/AKT نقش تنظیمی کلیدی در جنبه های مختلف رشد سلولی، تکثیر، بقا و متابولیسم دارد. مطالعات نشان داده اند که فعالیت مسیر سیگنالینگ PI3K/AKT اغلب در سلول های پیر تغییر می کند و بر عملکرد طبیعی آنها تأثیر می گذارد. FOX04-DRI ممکن است فعالیت مسیر سیگنالینگ PI3K/AKT را تنظیم کند، تعادل انتقال سیگنال در سلولهای پیر را تغییر دهد، در نتیجه یک محیط درون سلولی نامطلوب برای بقای آنها و القای آپوپتوز ایجاد میکند. تنظیم این مسیر سیگنالینگ همچنین ممکن است بر حالات متابولیک سلولی تأثیر بگذارد و سلولهای پیر را بیشتر به سمت آپوپتوز سوق دهد.
تأثیر بر فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (SASP): سلول های پیر مجموعه ای از سیتوکین ها، کموکاین ها و پروتئازها ترشح می کنند و فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (SASP) را تشکیل می دهند. SASP نه تنها بر سلولهای طبیعی اطراف تأثیر منفی میگذارد و عملکرد طبیعی آنها را مختل میکند، بلکه باعث ایجاد پاسخهای التهابی مزمن میشود و روند پیری بافتها و اندامها را تسریع میبخشد. FOX04-DRI ممکن است با مهار بیان و ترشح فاکتورهای مرتبط با SASP در سلولهای پیر، اثرات نامطلوب سلولهای پیر را بر ریزمحیط اطراف کاهش دهد. در این مطالعه مشخص شد که پس از درمان سلولهای پیر با FOX04-DRI، سطح بیان عوامل مرتبط با SASP مانند IL-1α، IL-1β، فاکتور نکروز تومور α (TNFα) و MMP2 در سلولهای پیر به طور قابلتوجهی کاهش یافت. این نشان می دهد که FOX04-DRI می تواند به طور موثر SASP سلول های پیر را تنظیم کند، ریزمحیط سلولی را بهبود بخشد و به طور غیرمستقیم پاکسازی سلول های پیر و بازیابی ریزمحیط بافت را ترویج کند.
نقش FOX04-DRI در بافت ها و بیماری های مختلف
نقش در سیستم تناسلی: هیپوگنادیسم دیررس در مردان یک بیماری مرتبط با سن است که مکانیسم اصلی آن اختلال در عملکرد سلول های بینابینی بیضه مسن است. FOX04 به طور خاص در سلول های بینابینی بیضه انسان بیان می شود و در افراد مسن، انتقال هسته ای FOX04 با کاهش سنتز تستوسترون همراه است. با استفاده از سلول های بینابینی بیضه TM3 مسن القا شده با پراکسید هیدروژن به عنوان یک مدل آزمایشگاهی، مشاهده شد که FOX04 می تواند زنده ماندن سلول های بینابینی بیضه پیر را حفظ کرده و آپوپتوز آنها را مهار کند. FOX04-DRI به طور انتخابی صادرات هستهای p53 و آپوپتوز سلولهای بینابینی بیضه مسن را با ایجاد اختلال در تعامل FOX04-p53 القا میکند. در یک مدل موش پیری طبیعی، تجویز FOX04-DRI ریزمحیط بیضه را بهبود بخشید و کمبود ترشح تستوسترون مرتبط با سن را کاهش داد. بنابراین، FOX04-DRI ممکن است برای درمان هیپوگنادیسم با شروع دیررس مردان مفید باشد.
شکل 2 بیان FOXO4 در بیضه های انسانی که با رنگ آمیزی ایمونوفلورسانس تشخیص داده شده است.
نقش در سیستم تنفسی
فیبروز ریوی: فیبروز ریوی (PF) یک بیماری بینابینی پیشرونده ریه است. بروز و شیوع آن با افزایش سن افزایش می یابد و پیری سلولی یکی از عوامل کلیدی در پاتوژنز آن در نظر گرفته می شود. در مدل موش PF القا شده با بلئومایسین (BLM)، FOX04-DRI اثراتی مشابه با داروهای تایید شده پیرفنیدون نشان داد. تعداد سلول های پیر را کاهش می دهد، بیان فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (SASP) را کاهش می دهد و تغییرات مورفولوژیکی ناشی از BLM و رسوب کلاژن در بافت ریه را کاهش می دهد. علاوه بر این، FOX04-DRI نسبت سلول های اپیتلیال آلوئولی نوع 2 (AEC2) و فیبروبلاست ها را افزایش می دهد در حالی که تعداد میوفیبروبلاست ها را کاهش می دهد. آزمایشهای آزمایشگاهی نشان داد که در مقایسه با ردههای سلولی فیبروبلاست ریه موش و انسان، FOX04-DRI تمایل بیشتری به کشتن میوفیبروبلاستهای ایجاد شده توسط فاکتور رشد تبدیلکننده β (TGF-β) داشت و با مهار میوفیبروبلاستها، منجر به کاهش مسیر بینالسلولی در ماتریکس بین سلولی بازدارنده EC (EC) شد. PF.
بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD): پاتوژنز و پیشرفت COPD ارتباط نزدیکی با پیری سلولی دارد. در فیبروبلاست های پیری ریوی ناشی از دود سیگار، بیان FOX04 افزایش می یابد. برای از بین بردن FOX04 در فیبروبلاست های پیر، نانولوله های DNA خودآرایی (siFOXO4-NT) بارگذاری شده با siRNA تک رشته ای FOX04 طراحی و سنتز شدند. مطالعات نشان داده اند که siFOXO4-NT می تواند به صورت وابسته به غلظت و زمان وارد فیبروبلاست های ریه انسان (سلول های HFL-1) شود و در نتیجه سطوح FOX04 را در شرایط آزمایشگاهی کاهش دهد. siFOXO4-NT به طور انتخابی سلولهای پیر HFL-1 را با کاهش بیان BCLXL بالا و نسبت BCL2/BAX در سلولهای پیر HFL-1 ناشی از عصاره دود سیگار (CSE) از بین میبرد.
نقش در بافت غضروف: کاشت سلول غضروفی اتولوگ (ACI) روشی برای درمان آسیب غضروف مفصلی و پیشگیری از استئوآرتریت پس از ضربه است. در طی گسترش in vitro سلولهای غضروفی، مرحله ضروری در ACI، سلولهای پیر تولید می شوند که بر کیفیت و کمیت غضروف تازه تشکیل شده تأثیر منفی می گذارد. محققان فرض کردند که درمان FOX04-DRI میتواند سلولهای پیر را از سلولهای غضروفی منبسط شده حذف کند و در نتیجه پتانسیل آنها را برای تولید غضروف با کیفیت بالا افزایش دهد. برای شبیهسازی فرآیند انبساط آزمایشگاهی در ACI، سلولهای غضروفی جدا شده از اهداکنندگان سالم به سطح دوبرابر شدن جمعیت (PDL) 9 گسترش یافتند، که نشاندهنده سلولهای غضروفی آماده برای کاشت هستند، در حالی که سلولهای PDL3 به عنوان حداقل کنترل گسترش عمل میکردند. نتایج نشان داد که تیمار FOX04-DRI بیش از نیمی از سلولها را در PDL9 حذف کرد اما تأثیر معنیداری بر تعداد سلولهای غضروفی PDL3 نداشت. سطح پیری سلولهای غضروفی PDL9 تحت درمان با FOX04-DRI به طور قابل توجهی کاهش یافت. بر اساس نتایج استاندارد کشت میکرو خوشه ای، پیش تیمار FOX04-DRI پتانسیل غضروفی سلول های غضروفی PDL9 را افزایش نداد، اما بافت غضروفی مشتق شده از سلول های PDL9 پیش تیمار شده با FOX04-DRI بیان کمتری از عوامل ترشحی مرتبط با پیری را نشان داد. FOX04-DRI به طور موثر سلول های پیر را از سلول های غضروفی PDL9 حذف کرد.
نقش در فیبروز ریوی ناشی از تشعشع (RIPF): RIPF یک عارضه شایع و شدید به دنبال پرتودرمانی تومور قفسه سینه است. موشهای C57BL/6 بهطور تصادفی به دو گروه تابش و تابش + FOX04-DRI تقسیم شدند که همیتوراکس سمت راست هر گروه 17 گری پرتودهی اشعه ایکس را دریافت کرد. گروه FOX04-DRI و تابش + FOX04-DRI موش های گروه FOX04-DRI از طریق تزریق داخل صفاقی در هفته های 16 و 20 پس از تابش استفاده شدند. نتایج نشان داد که FOX04-DRI رسوب کلاژن را در بافت ریه موشهای RIPF کاهش داد، بیان col1α1 و α-SMA را کاهش داد و تعداد سلولهای مثبت β-گالاکتوزیداز (β-gal) (مارکر سلولهای پیر) را در بافت ریه کاهش داد. FOX04-DRI قادر به مهار بیان ژنها و پروتئینهای P21 و P16^(Ink4a) در بافت ریه موشهای RIPF، و همچنین بیان ژنهای SASP IL-1α، IL-1β، فاکتور نکروز تومور α (TNFα) و MMP2 بود. FOX04-DRI همچنین سطوح گونههای اکسیژن فعال (ROS) را در بافت ریه موشهای RIPF کاهش میدهد و باعث فعالسازی پروتئینهای p-AKT و p-PI3K میشود. این نشان می دهد که FOX04-DRI با فعال کردن مسیر سیگنالینگ PI3K/AKT، استرس اکسیداتیو را کاهش می دهد و از پیری سلولی جلوگیری می کند و در نتیجه RIPF را معکوس می کند.
شکل 3 FOXO4-DRI تمایز میوفیبروبلاست را در موش های PF القا شده با BLM کاهش می دهد.
نتیجه گیری
به طور خلاصه، FOX04-DRI، به عنوان یک داروی انقلابی که قادر است به طور خاص سلول های پیر را از بین ببرد، نقش مهمی در درمان بیماری های مرتبط با افزایش سن و مداخله در پیری ایفا می کند.
منابع
[1] Han Y، Wu Y، He B، و همکاران. نانوذرات DNA که FOXO4 را هدف قرار میدهند به طور انتخابی فیبروبلاستهای پیری ریه ناشی از دود سیگار [J] را حذف میکنند. پیشرفت های مقیاس نانو، 2023، 5(21): 5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] هان ایکس، یوان تی، ژانگ جی، و همکاران. پپتید FOXO4 میوفیبروبلاست را هدف قرار می دهد، فیبروز ریوی ناشی از بلئومایسین را در موش از طریق مسیر تعامل گیرنده ECM [J] بهبود می بخشد. مجله پزشکی سلولی و مولکولی، 2022،26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y، He Y، Makarcyzk MJ، و همکاران. پپتید سنولیتیک FOXO4-DRI به طور انتخابی سلول های پیر را از سلول های غضروفی منبسط شده انسانی در شرایط آزمایشگاهی حذف می کند. مرزها در مهندسی زیستی و بیوتکنولوژی، 2021، 9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C، Xie Y، Chen H، و همکاران. FOXO4-DRI با هدف قرار دادن سلولهای پیر لیدیگ در موشهای مسن [J]، نارسایی ترشح تستوسترون مرتبط با افزایش سن را کاهش میدهد. Aging (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] سرنوشت سلولی ناشی از آسیب DNA Baar M P. در طول پیری، 2019 [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
محصول فقط برای استفاده تحقیقاتی موجود است:
