By Cocer Peptides 
1 month ago
БУЛ ВЕБСАЙТТА БЕРИЛГЕН БАРДЫК МАКАЛАЛАР ЖАНА ПРОДУКЦИЯ ЖӨНҮНДӨ МААЛЫМАТТАР ЖАНА МААЛЫМАТТАРДЫ ТАРКАТУУ ЖАНА БИЛИМДҮҮ МАКСАТТАР ҮЧҮН.
Бул веб-сайтта берилген өнүмдөр in vitro изилдөө үчүн гана арналган. In vitro изилдөө (латынча: *айнекте*, айнек идиште дегенди билдирет) адамдын денесинен тышкары жүргүзүлөт. Бул өнүмдөр фармацевтикалык эмес, АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген эмес жана кандайдыр бир медициналык абалды, ооруну же ооруну алдын алуу, дарылоо же айыктыруу үчүн колдонулбашы керек. Бул азыктарды адамдын же жаныбардын организмине ар кандай формада киргизүүгө мыйзам тарабынан катуу тыюу салынган.
Картаюу, тирүү организмдердин сөзсүз табигый процесси катары, көптөн бери илимий изилдөөлөрдүн чордону болуп келген. Организмдер карыган сайын клеткалар акырындык менен карылык абалына өтөт жана бул карыган клеткалардын топтолушу ткандардын жана органдардын нормалдуу иштешине терс таасирин тийгизип, ар кандай курактык ооруларга алып келиши мүмкүн. FOX04 - DRI улгайган клеткаларды тазалоо үчүн пайдалуу.
FOX04 - DRIга сереп салуу
FOX04 - DRI синтетикалык пептид болуп саналат, анын толук аталышы айры баш кутусу O транскрипция фактору 4 - D - Retro - Inverso. Анын ачылышы улгайган клеткалардын жөнгө салуу механизмдерин терең изилдөөдөн келип чыккан. Клеткалык карылык учурунда бир нече молекулярдык механизмдер катышат жана бул процессте FOX04 транскрипция фактору негизги ролду ойнойт. FOX04 карыган клеткалардагы өзгөчө экспрессияларды жана функциялык өзгөрүүлөрдү көрсөтөт. Анын иш-аракет механизмин түшүндүрүп, илимпоздор FOX04-DRIди атайын карылык клеткаларды бутага алуу үчүн курактык маселелерди чечүүгө багытталган жана синтездешкен.
Figure 1 FOXO4 siRNA жүктөлгөн ДНК нанобөлүкчөлөрүнүн жардамы менен тамеки түтүнүнөн келип чыккан карыган өпкө фибробласттарын жок кылуунун схемалык иллюстрациясы.
Карыган клеткаларды тазалоодо FOX04-DRI механизми
FOX04-p53 өз ара кийлигишүүсү: карыган клеткаларда FOX04 p53 белок менен өз ара аракеттенет. p53 белок уюлдук стресс жооптор, клетка циклин жөнгө салуу жана апоптоз негизги ролду ойнойт. Кадимки шарттарда p53 апоптоз менен байланышкан бир катар гендердин экспрессиясын активдештирүү аркылуу бузулган же улгайган клеткаларда апоптозду шарттайт, ошону менен клетка калкынын ден соолугун сактап калат. Карыган клеткаларда FOX04 p53 менен байланышып, анын клетканын ядросуна ташылышына тоскоол болуп, p53 өзүнүн про-апоптотикалык функциясын аткарышына жол бербейт, натыйжада карыган клеткалардын жашашына жана топтолушуна алып келет. FOX04-DRI FOX04 жана p53 ортосундагы бул өз ара аракеттенүүгө өзгөчө кийлигишип, алардын байланышын бөгөттөп, p53 клетканын ядросуна кайра киришине, апоптоздун сигнал берүү жолун активдештирүүгө жана улгайган клеткаларда апоптозду индукциялоого мүмкүндүк берет, ошону менен карыган клеткалардын тазаланышына жетишет.
Клетка ичиндеги сигнал жолдорун жөнгө салуу: FOX04-p53 өз ара аракеттенүүсүнө тоскоолдук кылуудан тышкары, FOX04-DRI башка клетка ичиндеги сигнал жолдорун жөнгө салуу менен улгайган клеткалардын тагдырына таасир этиши мүмкүн. PI3K/AKT сигналдык жолу клетканын өсүшүнүн, көбөйүшүнүн, жашоонун жана зат алмашуунун ар кандай аспектилеринде негизги жөнгө салуучу ролду ойнойт. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, PI3K/AKT сигналдык жолунун активдүүлүгү көбүнчө улгайган клеткаларда өзгөрүп, алардын нормалдуу функцияларына таасир этет. FOX04-DRI PI3K/AKT сигнал жолунун активдүүлүгүн жөнгө салып, карыган клеткалардын ичиндеги сигналды өткөрүү балансын өзгөртүп, ошону менен алардын жашоосу үчүн жагымсыз клетка ичиндеги чөйрөнү түзүп, апоптозду жаратышы мүмкүн. Бул сигналдык жолдун жөнгө салынышы уюлдук метаболизмдин абалына да таасир этиши мүмкүн, андан ары улгайган клеткаларды апоптозго карай айдайт.
Карылык менен байланышкан секретордук фенотипке (SASP) тийгизген таасири: Карылык клеткалары бир катар цитокиндерди, химокиндерди жана протеазаларды бөлүп чыгарып, карылык менен байланышкан секретордук фенотипти (SASP) түзүшөт. SASP курчап турган кадимки клеткаларга терс таасирин тийгизип, алардын нормалдуу функцияларын бузуп гана койбостон, өнөкөт сезгенүү реакцияларын козгоп, ткандардын жана органдардын картаюу процессин андан ары тездетет. FOX04-DRI улгайган клеткаларда SASP-байланыштуу факторлордун экспрессиясын жана секрециясын бөгөт коюу менен курчап турган микрочөйрөгө карылык клеткалардын терс таасирин азайтышы мүмкүн. Изилдөөдө FOX04-DRI менен улгайган клеткаларды дарылоодон кийин, IL-1α, IL-1β, шишик некроз фактору α (TNFα) жана MMP2 сыяктуу SASP-байланыштуу факторлордун экспрессия деңгээли карылык клеткаларда кыйла азайганы аныкталган. Бул FOX04-DRI натыйжалуу улгайган клеткалардын SASP жөнгө салышы мүмкүн экенин көрсөтүп турат, уюлдук микрочөйрөнү жакшыртуу, жана кыйыр түрдө улгайган клеткалардын тазалоо жана кыртыш микрочөйрөнү калыбына көмөктөшөт.
Ар кандай кыртыштарда жана ооруларда FOX04-DRI ролу
Репродуктивдүү системадагы ролу: Эркектердин кеч башталган гипогонадизми – бул жаш куракка байланыштуу оору, анын негизги механизми карыган тестикулярдык клеткалардын дисфункциясы болуп саналат. FOX04 өзгөчө адамдын урук аралык клеткаларында көрсөтүлөт, ал эми улгайган адамдарда FOX04 ядролук транслокациясы тестостерон синтезинин төмөндөшү менен байланышкан. Суутек перекиси менен шартталган карыган TM3 тестикулярдык клеткаларды in vitro модели катары колдонуп, FOX04 карыган тестикулярдык клеткалардын жашоо жөндөмдүүлүгүн сактап, алардын апоптозун тоскоол кылаары байкалган. FOX04-DRI FOX04-p53 өз ара аракеттенүүсүн үзгүлтүккө учуратуу менен p53 өзөктүк экспортун жана улгайган тестикулярдык клеткалардын апоптозун тандалма индукциялайт. Табигый карыган чычкан моделинде FOX04-DRI башкаруу тестикулярдык микрочөйрөнү жакшыртып, куракка байланыштуу тестостерон секрециясынын жетишсиздигин азайткан. Ошондуктан, FOX04-DRI эркектердин кеч башталган гипогонадизмди дарылоо үчүн пайдалуу болушу мүмкүн.
Сүрөт 2 Иммунофлуоресценттик боёо аркылуу аныкталган адамдын урук бездеринде FOXO4 экспрессиясы.
Дем алуу системасындагы ролу
Өпкө фиброзу: Өпкө фиброзы (ӨФ) өпкөнүн прогрессивдүү интерстициалдык оорусу. Анын пайда болушу жана таралышы жаш курак менен көбөйөт жана клеткалык карылык анын патогенезиндеги негизги кыймылдаткыч факторлордун бири болуп эсептелет. Блеомицин (BLM) менен шартталган PF чычкан моделинде FOX04-DRI бекитилген дары пирфенидонуна окшош эффекттерди көрсөткөн. Ал карыган клеткалардын санын азайтат, карылык менен байланышкан секретордук фенотиптин (SASP) экспрессиясын төмөндөтөт жана өпкө тканында BLM-индукциялаган морфологиялык өзгөрүүлөрдү жана коллагендин топтолушун жеңилдетет. Кошумча, FOX04-DRI 2 типтеги альвеолярдык эпителий клеткаларынын (AEC2) жана фибробласттардын үлүшүн көбөйтөт, ал эми миофибробласттардын санын азайтат. In vitro эксперименттери чычкандын жана адамдын өпкөнүн фибробласт клеткаларынын линияларына салыштырмалуу FOX04-DRI трансформациялоочу өсүү фактору-β (TGF-β) менен шартталган миофибробласттарды өлтүрүүгө көбүрөөк ыктагандыгын жана миофибробласттарды бөгөт коюу менен клеткадан тышкары матрицанын төмөндөшүнө алып келгенин көрсөттү.
Өнөкөт обструктивдүү өпкө оорусу (COPD): COPD патогенези жана прогресси клеткалык карылык менен тыгыз байланышта. Тамеки түтүнүнөн пайда болгон карыган өпкө фибробласттарында FOX04 экспрессиясы жогорулайт. Картаюучу фибробласттарда FOX04ту талкалаш үчүн, бир саптуу FOX04 siRNA жүктөлгөн өзүн-өзү чогултуучу ДНК нанотүтүкчөлөрү (siFOXO4-NT) иштелип чыккан жана синтезделген. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, siFOXO4-NT адамдын өпкө фибробласттарына (HFL-1 клеткалары) концентрацияга жана убакытка көз каранды түрдө кире алат, ошону менен in vitro FOX04 деңгээлин азайтат. siFOXO4-NT тамеки түтүнүнүн экстракты (CSE) менен шартталган улгайган HFL-1 клеткаларындагы BCLXL экспрессиясын жана BCL2/BAX катышын азайтуу аркылуу карыган HFL-1 клеткаларын тандап жок кылат.
Кемирчек тканындагы ролу: Аутологдук хондроцит имплантациясы (ACI) муун кемирчектин бузулушун дарылоо жана травмадан кийинки остеоартриттин алдын алуу ыкмасы. ACIдин зарыл кадамы болгон хондроциттердин in vitro кеңейиши учурунда, жаңы пайда болгон кемирчектин сапатына жана санына терс таасирин тийгизген карыган клеткалар пайда болот. Окумуштуулар FOX04-DRI менен дарылоо кеңейтилген хондроциттерден улгайган клеткаларды жок кыла алат, ошону менен алардын жогорку сапаттагы кемирчекти пайда кылуу мүмкүнчүлүгүн жогорулатат деп божомолдошот. ACIдеги in vitro кеңейүү процессин имитациялоо үчүн, дени сак донорлордон бөлүнүп алынган хондроциттер имплантацияга даяр хондроциттерди чагылдырган популяциянын эки эселенген деңгээлине (PDL) 9 чейин кеңейтилди, ал эми PDL3 клеткалары минималдуу кеңейүүнү башкаруучу катары кызмат кылышты. Натыйжалар көрсөткөндөй, FOX04-DRI дарылоо PDL9 боюнча клеткалардын жарымынан көбүн алып салган, бирок PDL3 хондроциттеринин санына олуттуу таасир тийгизген эмес. FOX04-DRI менен дарыланган PDL9 хондроциттеринин карылык деңгээли бир топ кыскарган. Стандарттык микро-кластердик маданияттын натыйжаларынын негизинде, FOX04-DRI алдын ала дарылоо PDL9 хондроциттеринин хондрогендик потенциалын күчөткөн жок, бирок FOX04-DRI-алдын ала иштетилген PDL9 клеткаларынан алынган хондроиддик кыртыш карылык менен байланышкан секретордук факторлордун төмөнкү экспрессиясын көрсөттү. FOX04-DRI натыйжалуу PDL9 хондроциттеринен улгайган клеткаларды жок кылды.
Нурлануу менен шартталган өпкө фиброзундагы (RIPF) ролу: RIPF көкүрөк шишигинин радиотерапиясынан кийинки кеңири таралган жана оор татаалдык. C57BL / 6 чычкандары туш келди нурлануу жана нурлануу + FOX04-DRI топторуна бөлүнгөн, ар бир топтун оң гемиторакс 17 Gy рентген нурлануусун алган. FOX04-DRI тобу жана нурлануу + FOX04-DRI тобунун чычкандарына нурлануунун 16 жана 20-жумаларында интраперитонеалдык инъекция аркылуу FOX04-DRI башкарылды. Натыйжалар көрсөткөндөй, FOX04-DRI RIPF чычкандарынын өпкө кыртышында коллагендин топтолушун азайтып, col1α1 жана α-SMA экспрессиясын азайтып, өпкө кыртышында β-галактосидаза (β-гал) оң клеткалардын (картайган клеткалардын маркери) санын азайткан. FOX04-DRI RIPF чычкандарынын өпкө кыртышында P21 жана P16 ^ (Ink4a) гендеринин жана протеиндердин экспрессиясын, ошондой эле SASP гендердин IL-1α, IL-1β, шишик некроз фактору α (TNFα) жана MMP2 экспрессиясын токтото алган. FOX04-DRI ошондой эле RIPF чычкандардын өпкө кыртышында реактивдүү кычкылтек түрлөрүн (ROS) көлөмүн азайтат жана p-AKT жана p-PI3K белоктордун активдештирүүсүнө өбөлгө түзөт. Бул FOX04-DRI кычкылдануу стрессин азайтат жана PI3K/AKT сигналдык жолун активдештирүү аркылуу уюлдук карылыкка бөгөт коёт, ошону менен RIPFди жокко чыгарат.
Сүрөт 3 FOXO4-DRI BLM-индукцияланган PF чычкандарында миофибробласттын дифференциациясын жеңилдетет.
Корутунду
Кыскача айтканда, FOX04-DRI, өзгөчө карылык клеткаларды жок кылууга жөндөмдүү революциялык дары катары, курактык ооруларды дарылоодо жана карылык кийлигишүүсүндө маанилүү ролду ойнойт.
Булактар
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. FOXO4 багытталган ДНК нанобөлүкчөлөрү тамекинин түтүнүнөн келип чыккан карыган өпкө фибробласттарын тандап жок кылат [J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Хан X, Юан Т, Чжан Дж, ж.б. FOXO4 пептиди миофибробластты ECM-рецепторлордун өз ара аракеттенүү жолу [J] аркылуу чычкандарда блеомицин менен шартталган өпкө фиброзын жакшыртат. Уюлдук жана молекулярдык Medicine журналы, 2022,26 (11): 3269-3280.DOI: 10.1111/jcm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Сенолиттик пептид FOXO4-DRI in vitro Адамдын кеңейген хондроциттеринен жашы жеткен клеткаларды тандап алып таштайт[J]. Bioengineering and Biotechnology чек аралары, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI карыган чычкандардын [J] карыган Лейдиг клеткаларын бутага алуу менен куракка байланыштуу тестостерон секрециясынын жетишсиздигин жеңилдетет. Карылык (Olbany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. Картаюу учурунда ДНКга зыян келтирилген клеткалардын тагдыры, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Продукт изилдөө үчүн гана жеткиликтүү:
