Oleh Cocer Peptida 
1 bulan yang lalu
SEMUA ARTIKEL DAN INFORMASI PRODUK YANG DISEDIAKAN DALAM WEBSITE INI SEPENUHNYA UNTUK PENYEBARAN INFORMASI DAN TUJUAN PENDIDIKAN.
Produk yang disediakan di situs ini ditujukan khusus untuk penelitian in vitro. Penelitian in vitro (bahasa Latin: *in glass*, artinya barang pecah belah) dilakukan di luar tubuh manusia. Produk-produk ini bukan obat-obatan, belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA), dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, mengobati, atau menyembuhkan kondisi medis, penyakit, atau penyakit apa pun. Dilarang keras oleh hukum untuk memasukkan produk ini ke dalam tubuh manusia atau hewan dalam bentuk apapun.
Penuaan, sebagai proses alami yang tidak dapat dihindari pada organisme hidup, telah lama menjadi fokus penelitian ilmiah. Seiring bertambahnya usia organisme, sel-sel secara bertahap memasuki keadaan tua, dan akumulasi sel-sel tua ini dapat berdampak negatif terhadap fungsi normal jaringan dan organ, yang menyebabkan berbagai penyakit yang berkaitan dengan usia. FOX04 – DRI bermanfaat untuk membersihkan sel-sel tua.
Ikhtisar FOX04 - DRI
FOX04 - DRI adalah peptida sintetik, dengan nama lengkap fork head box O faktor transkripsi 4 - D - Retro - Inverso. Penemuannya berasal dari penelitian mendalam terhadap mekanisme pengaturan sel-sel tua. Selama penuaan seluler, berbagai mekanisme molekuler terlibat, dan faktor transkripsi FOX04 memainkan peran penting dalam proses ini. FOX04 menunjukkan pola ekspresi spesifik dan perubahan fungsional pada sel tua. Dengan menjelaskan mekanisme kerjanya, para ilmuwan merancang dan mensintesis FOX04-DRI untuk secara khusus menargetkan sel-sel tua, yang bertujuan untuk mengatasi masalah terkait usia.
Gambar 1 Ilustrasi skema eliminasi fibroblas paru-paru tua yang disebabkan oleh asap rokok menggunakan nanopartikel DNA yang mengandung siRNA FOXO4.
Mekanisme FOX04-DRI dalam membersihkan sel-sel tua
Gangguan dengan interaksi FOX04-p53: Dalam sel tua, FOX04 berinteraksi dengan protein p53. Protein p53 memainkan peran sentral dalam respons stres seluler, regulasi siklus sel, dan apoptosis. Dalam kondisi normal, p53 mendorong apoptosis pada sel yang rusak atau tua dengan mengaktifkan ekspresi serangkaian gen terkait apoptosis, sehingga menjaga kesehatan populasi sel. Dalam sel-sel tua, FOX04 berikatan dengan p53, menghambat pengangkutannya ke inti sel, mencegah p53 melakukan fungsi pro-apoptosis, sehingga menghasilkan kelangsungan hidup dan akumulasi sel-sel tua. FOX04-DRI secara spesifik dapat mengganggu interaksi antara FOX04 dan p53, menghalangi pengikatannya, memungkinkan p53 masuk kembali ke inti sel, mengaktifkan jalur pensinyalan apoptosis, dan menginduksi apoptosis pada sel-sel tua, sehingga mencapai pembersihan sel-sel tua.
Regulasi jalur pensinyalan intraseluler: Selain mengganggu interaksi FOX04-p53, FOX04-DRI juga dapat mempengaruhi nasib sel-sel tua dengan mengatur jalur pensinyalan intraseluler lainnya. Jalur pensinyalan PI3K/AKT memainkan peran pengaturan penting dalam berbagai aspek pertumbuhan sel, proliferasi, kelangsungan hidup, dan metabolisme. Penelitian telah menunjukkan bahwa aktivitas jalur pensinyalan PI3K/AKT sering diubah pada sel-sel tua, sehingga mempengaruhi fungsi normalnya. FOX04-DRI dapat mengatur aktivitas jalur pensinyalan PI3K/AKT, mengubah keseimbangan transduksi sinyal dalam sel-sel tua, sehingga menciptakan lingkungan intraseluler yang tidak menguntungkan untuk kelangsungan hidup mereka dan menginduksi apoptosis. Regulasi jalur pensinyalan ini juga dapat mempengaruhi keadaan metabolisme seluler, yang selanjutnya mendorong sel-sel tua menuju apoptosis.
Pengaruh pada Fenotipe Sekretori Terkait Senescence (SASP): Sel-sel tua mengeluarkan serangkaian sitokin, kemokin, dan protease, membentuk fenotip sekretori terkait penuaan (SASP). SASP tidak hanya berdampak negatif pada sel-sel normal di sekitarnya, mengganggu fungsi normalnya, tetapi juga memicu respons peradangan kronis, yang selanjutnya mempercepat proses penuaan jaringan dan organ. FOX04-DRI dapat mengurangi dampak buruk sel-sel tua pada lingkungan mikro sekitarnya dengan menghambat ekspresi dan sekresi faktor-faktor terkait SASP dalam sel-sel tua. Dalam penelitian tersebut, ditemukan bahwa setelah merawat sel-sel tua dengan FOX04-DRI, tingkat ekspresi faktor-faktor terkait SASP seperti IL-1α, IL-1β, faktor nekrosis tumor α (TNFα), dan MMP2 dalam sel-sel tua berkurang secara signifikan. Hal ini menunjukkan bahwa FOX04-DRI dapat secara efektif mengatur SASP sel-sel tua, meningkatkan lingkungan mikro seluler, dan secara tidak langsung mendorong pembersihan sel-sel tua dan pemulihan lingkungan mikro jaringan.
Peran FOX04-DRI dalam Berbagai Jaringan dan Penyakit
Peran dalam Sistem Reproduksi: Hipogonadisme awitan lambat pada pria adalah penyakit terkait usia yang mekanisme intinya adalah disfungsi sel interstisial testis yang menua. FOX04 secara khusus diekspresikan dalam sel interstisial testis manusia, dan pada orang tua, translokasi nuklir FOX04 dikaitkan dengan penurunan sintesis testosteron. Dengan menggunakan sel interstisial testis TM3 tua yang diinduksi hidrogen peroksida sebagai model in vitro, diamati bahwa FOX04 dapat mempertahankan kelangsungan hidup sel interstisial testis tua dan menghambat apoptosisnya. FOX04-DRI secara selektif menginduksi ekspor nuklir p53 dan apoptosis sel interstisial testis yang sudah tua dengan mengganggu interaksi FOX04-p53. Dalam model tikus yang menua secara alami, pemberian FOX04-DRI meningkatkan lingkungan mikro testis dan mengurangi defisiensi sekresi testosteron terkait usia. Oleh karena itu, FOX04-DRI mungkin bermanfaat untuk pengobatan hipogonadisme awitan lambat pada pria.
Gambar 2 Ekspresi FOXO4 pada testis manusia dideteksi dengan pewarnaan imunofluoresen.
Berperan dalam sistem pernapasan
Fibrosis paru: Fibrosis paru (PF) adalah penyakit paru interstisial progresif. Insiden dan prevalensinya meningkat seiring bertambahnya usia, dan penuaan sel dianggap sebagai salah satu faktor pendorong utama patogenesisnya. Dalam model tikus PF yang diinduksi bleomycin (BLM), FOX04-DRI menunjukkan efek yang mirip dengan obat pirfenidone yang disetujui. Ini mengurangi jumlah sel-sel tua, menurunkan regulasi ekspresi fenotip sekretorik terkait penuaan (SASP), dan mengurangi perubahan morfologi yang disebabkan oleh BLM dan deposisi kolagen di jaringan paru-paru. Selain itu, FOX04-DRI meningkatkan proporsi sel epitel alveolar tipe 2 (AEC2) dan fibroblas sekaligus mengurangi jumlah myofibroblast. Eksperimen in vitro menunjukkan bahwa dibandingkan dengan garis sel fibroblast paru-paru tikus dan manusia, FOX04-DRI lebih cenderung membunuh myofibroblast yang diinduksi faktor pertumbuhan-β (TGF-β), dan dengan menghambat myofibroblast, hal ini menyebabkan downregulasi jalur interaksi reseptor matriks ekstraseluler (ECM) pada PF yang diinduksi BLM.
Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK): Patogenesis dan perkembangan PPOK berhubungan erat dengan penuaan sel. Pada fibroblas paru tua yang disebabkan oleh asap rokok, ekspresi FOX04 meningkat. Untuk merobohkan FOX04 dalam fibroblas tua, nanotube DNA rakitan sendiri (siFOXO4-NT) yang diisi dengan siRNA FOX04 beruntai tunggal dirancang dan disintesis. Penelitian telah menunjukkan bahwa siFOXO4-NT dapat memasuki fibroblas paru-paru manusia (sel HFL-1) dengan cara yang bergantung pada konsentrasi dan waktu, sehingga mengurangi kadar FOX04 secara in vitro. siFOXO4-NT secara selektif menghilangkan sel-sel HFL-1 yang menua dengan mengurangi peningkatan ekspresi BCLXL dan rasio BCL2/BAX dalam sel-sel HFL-1 tua yang diinduksi ekstrak asap rokok (CSE).
Peran dalam jaringan tulang rawan: Implantasi kondrosit autologus (ACI) adalah metode untuk mengobati kerusakan tulang rawan sendi dan mencegah osteoartritis pasca trauma. Selama ekspansi kondrosit in vitro, yang merupakan langkah penting dalam ACI, sel-sel tua dihasilkan, yang berdampak negatif terhadap kualitas dan kuantitas tulang rawan yang baru terbentuk. Para peneliti berhipotesis bahwa pengobatan FOX04-DRI dapat menghilangkan sel-sel tua dari kondrosit yang membesar, sehingga meningkatkan potensinya untuk menghasilkan tulang rawan berkualitas tinggi. Untuk mensimulasikan proses ekspansi in vitro di ACI, kondrosit yang diisolasi dari donor sehat diperluas ke tingkat penggandaan populasi (PDL) 9, mewakili kondrosit yang siap untuk implantasi, sementara sel di PDL3 berfungsi sebagai kontrol ekspansi minimal. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pengobatan FOX04-DRI menghilangkan lebih dari separuh sel di PDL9 tetapi tidak berpengaruh signifikan terhadap jumlah kondrosit PDL3. Tingkat penuaan kondrosit PDL9 yang diobati dengan FOX04-DRI berkurang secara signifikan. Berdasarkan hasil kultur mikro-kluster standar, pra-perlakuan FOX04-DRI tidak meningkatkan potensi khondrogenik kondrosit PDL9, tetapi jaringan kondroid yang berasal dari sel PDL9 yang diberi perlakuan awal FOX04-DRI menunjukkan ekspresi yang lebih rendah dari faktor sekretorik terkait penuaan. FOX04-DRI secara efektif menghilangkan sel-sel tua dari kondrosit PDL9.
Peran dalam fibrosis paru akibat radiasi (RIPF): RIPF adalah komplikasi umum dan parah setelah radioterapi tumor toraks. Tikus C57BL/6 dibagi secara acak menjadi kelompok iradiasi dan iradiasi + FOX04-DRI, dengan hemithorax kanan masing-masing kelompok menerima iradiasi sinar-X 17 Gy. Kelompok FOX04-DRI dan tikus kelompok iradiasi + FOX04-DRI diberikan FOX04-DRI melalui injeksi intraperitoneal pada minggu ke 16 dan 20 pasca iradiasi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa FOX04-DRI mengurangi deposisi kolagen di jaringan paru-paru tikus RIPF, menurunkan ekspresi col1α1 dan α-SMA, dan mengurangi jumlah sel positif β-galaktosidase (β-gal) (penanda sel tua) di jaringan paru-paru. FOX04-DRI mampu menghambat ekspresi gen dan protein P21 dan P16^(Ink4a) pada jaringan paru tikus RIPF, serta ekspresi gen SASP IL-1α, IL-1β, tumor necrosis factor α (TNFα), dan MMP2. FOX04-DRI juga mengurangi tingkat spesies oksigen reaktif (ROS) di jaringan paru-paru tikus RIPF dan mendorong aktivasi protein p-AKT dan p-PI3K. Hal ini menunjukkan bahwa FOX04-DRI mengurangi stres oksidatif dan menghambat penuaan sel dengan mengaktifkan jalur pensinyalan PI3K/AKT, sehingga membalikkan RIPF.
Gambar 3 FOXO4-DRI mengurangi diferensiasi myofibroblast pada tikus PF yang diinduksi BLM.
Kesimpulan
Singkatnya, FOX04-DRI, sebagai obat revolusioner yang mampu menghilangkan sel-sel tua secara spesifik, memainkan peran penting dalam pengobatan penyakit terkait usia dan intervensi penuaan.
Sumber
[1] Han Y, Wu Y, He B, dkk. Nanopartikel DNA yang menargetkan FOXO4 secara selektif menghilangkan fibroblas paru-paru tua yang disebabkan oleh asap rokok [J]. Kemajuan Skala Nano, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, dkk. Peptida FOXO4 menargetkan myofibroblast memperbaiki fibrosis paru yang diinduksi bleomycin pada tikus melalui jalur interaksi reseptor ECM[J]. Jurnal Kedokteran Seluler dan Molekuler, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, dkk. Peptida Senolitik FOXO4-DRI Secara Selektif Menghilangkan Sel-sel Tua Dari Kondrosit Manusia yang Diperluas secara in vitro[J]. Frontiers dalam Bioteknologi dan Bioteknologi, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, dkk. FOXO4-DRI mengurangi ketidakcukupan sekresi testosteron yang berkaitan dengan usia dengan menargetkan sel Leydig tua pada tikus tua [J]. Penuaan (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar MP. Kerusakan DNA Menginduksi Nasib Sel selama Penuaan, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Produk hanya tersedia untuk penggunaan penelitian:
